慢性乙型肝炎病毒感染的自然史
慢性乙型肝炎防治指引2019年版管见全文
慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）管见（全文）中华医学会感染病学分会和肝病学分会于2019年12月发布了《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》（以下简称《指南》）［1］，对规范CHB 的预防、诊断和治疗，帮助临床医师提高专业水平，缩小不同医疗机构和不同医师间医疗实践的差距具有积极作用。
但作为临床合理决策重要依据的《指南》，还有一些内容值得商榷。
本着学术争鸣原则，现结合有关研究结果和国内外相关指南，提出以下管见。
一■关于术语.自然史、临床诊断部分术语、自然史、临床诊断这3部分内容之间交织较多，其名词、定义或诊断依据应注意统一，并符合中文习惯。
1.自然史的分期应符合自然史定义:疾病的自然史是疾病从发生、发展到结局的整个过程［2］。
《指南》根据自然病程与现行习惯将自然史分为4期，即免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期。
未将HBsAg阴转或转换后的乙型肝炎康复或功能性治愈状态包含在内，故不符合自然史”发展到结局的整个过程”。
近年来，鉴于功能性治愈作为乙型肝炎的理想结局已被广泛接受，故可参照2017 年的欧洲肝脏研究学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）指南，将HBsAg阴转或转换后的乙型肝炎康复或功能性治愈状态列为自然史的一个阶段［3］，可能这样更全面，也有利于进一步做到自然病程分期与临床诊断之间的对接。
2.术语或临床诊断应前后呼应并符合中文习惯："HBeAg阴性CHB"又称"再活动期"。
既然有"再活动期"，按照中文习惯前面就应有“活动期"，而在此"再活动期”之前的却是"免疫清除期"，加上此"免疫清除期"虽有清除病毒的作用，但无病毒清除的结果，故若"HBeAg阴性CHB"为"再活动期"，则按中文习惯"HBeAg阳性CHB"改为"免疫活动期"较好。
2020医学继续教育慢性乙型肝炎治疗的热点问题答案 100分
2020医学继续教育慢性乙型肝炎治疗的热点问题答案 100分（上）
•单选题:1. 慢性HBV感染自然史中,免疫清除期病人在临床上表现为:
A. 慢性HBV携带者
B. HBeAg阳性的慢乙肝
C. 非活动性携带状态
D. HBeAg阴性的慢乙肝
•单选题:2. 根据美国指南建议，干扰素给药的最佳途径是:
A. 皮内
B. 皮下
C. 肌肉
D. 静脉
•单选题:3. 中国慢乙肝抗病毒治疗的适应症包括:
A. HBeAg阳性的慢乙肝
B. HBeAg阴性的慢乙肝
C. HBeAg阳性的肝硬化患者
D. 以上皆是
•单选题:4. 慢性乙型肝炎的治疗目标在中国指南里准确表述为:
A. 最大限度地长期抑制或消除HBV
B. 持续抑制HBV复制并且缓解肝病
C. 根除或是显著抑制HBV复制
D. 以上皆不是
•单选题:5. HBV感染自然史中，乙肝病毒DNA水平最低的阶段是：
A. 免疫耐受期
B. 免疫清除期
C. 免疫控制期
D. 再活动期。
慢性乙型肝炎的诊断和治疗
慢性乙型肝炎的诊断和治疗一、概述(一)定义慢性乙型肝炎病毒( hepatitis B virus, HBV)感染:指乙型肝炎表面抗原( HBsAg)和或HBV脱氧核糖核酸( HBV DNA)阳性6个月以上。
慢性乙型肝炎( chronic hepatitis B,CHB):指由HBⅤ持续感染6个月以上引起的慢性肝脏炎症性疾病。
(二)流行病学HBⅤ感染是导致肝硬化和肝癌等慢性肝病的主要原因。
据估计,目前我国全人群HBsAg流行率为5%-6%,慢性HBV感染者约7000万例,其中CHB患者2000万~3000万例。
尽管HBV相关疾病所致的医疗负担很重,CHB的治疗方法也不断发展,但大多数HBV感染者对自身感染状况知晓率仍较低,导致部分患者就医时已经进展到疾病晚期。
因此CHB的早期筛查、诊断及后续的关怀管理是防治的关键环节。
(三)传播HBⅤ主要经母婴、血液和性接触传播。
在我国实施新生儿乙型肝炎疫苗免疫规划后,母婴传播已大幅度减少。
以下人群有较高的HBV 感染风险:注射毒品史者、应用免疫抑制剂治疗者、既往有输血史、接受血液透析者、丙型肝炎病毒(HCV)感染者、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者、HBsAg阳性者的家庭成员、有接触血液或体液职业危险的卫生保健人员和公共安全工作人员、多个性伴侣、男男性行为者、囚犯以及未接种乙型肝炎疫苗的糖尿病患者。
HBⅤ不经过呼吸道和消化道传播,因此日常学习、工作或生活接触,如在同一办公室工作(包括共用计算机等)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐等无血液暴露的接触,不会传染HBV。
(四)自然史和发病机制1.HBV感染的自然史:慢性HBⅤ感染的自然史一般划分为4个时期,即免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期。
并非所有的HBV感染者都经过以上4期,也不一定是连续的,而且此分期并不直接等同于抗病毒治疗的标准和适应证。
例如,青少年或成年时期感染HBV,多无免疫耐受期而直接进入免疫清除期。
《慢性乙型肝炎防治指南》2015年完整版
二、流行病学和预防
（一）流行病学
据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为 慢性HBV感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化 和肝细胞癌 (HCC)。全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例 分别为30%和45%。
2014年全国1~29岁人群 乙型肝炎血清流行病学 调查结果显示，1~4岁、 5~14岁和15~29岁人群 HBsAg流行率分别为 0.32%、0.94%和4.38% 。
二、流行病学和预防
（一）流行病学
HBV主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播。 由于对献血员实施严格的HBsAg和HBV DNA筛查，经输血或血液制品 引起的HBV感染已较少发生；经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用 未经严格消毒的医疗器械和侵入性诊疗操作不安全注射特别是注射毒 品等；其他如修足、文身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、 共用剃须刀和牙刷等也可传播。 母婴传播主要发生在围产期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血 液和体液传播，随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG) 的 应用，母婴传播已大为减少。与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别 是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。
乙肝疫苗接种效果及处置
无应答者:无抗体产生 (5%) ---- 加强剂量复种 低应答者:<10 IU/L (10%) ---- 加强剂量复种 中应答者:10-100 IU/L (65%) ---- 无须复种 高应答者:>100 IU/L (20%) ---- 无须复种
(一)慢性乙型肝炎的疾病自然史：开始及终止治疗标准的严格评价
（ ）慢性乙型肝炎的疾病 自然史：开始及终止治疗标准的严格评价 一
Ｃｈ ｎ —Ｌ ｎ ｉ Ｍ Ｄ ， Ｍ ａ — ｎ ｅ ｉ ｇ ｕ ｇ Ｌａ ， ｎ Ｆｕ ｇ Ｙｕ ｎ， Ｍ Ｄ ， Ｐ ｈＤ
（ 原载：Ａ ｎ ｉｔ ｎ Ｍｅ ０ ７ ４ ：１７ ８ ６ ） ｎ ｎｅ ｄ ２０ ；１７ ４ ：５－ １ ｒ
入组时 Ｈ Ｖ Ｄ Ａ 水平高于 ｌ Ｂ Ｎ ０ 拷贝／ｒ ｒ ｄ在随访过程 中降至 ｌ ０ 拷贝／ｒ ｒ ｄ以下的患者 ，其发 生肝癌的风险比为 ３ （ Ｉ ． ８ ）。 ． Ｃ， ７ ． ８ １— ４ 以上结果表明相当一部分亚洲慢性乙肝患者 ， 尽管 Ｈ ＶＤ Ａ水平低于 ｌ Ｂ Ｎ ０ 拷贝／ 或 ｍｌ ｌ ０ 拷贝／ｒ，疾病仍有可能活动并进展为肝硬化或肝癌。 ｒ ｄ
水平低于 ｌ ０ 拷贝／ｒ ， ４５ ｒ ２． ｄ ％的患者 Ｈ Ｖ Ｄ Ａ水平低于 ｌ Ｂ Ｎ ０ 拷贝／ｒ。 ｒ ｄ 台湾一项对 ３５ 例 Ｈ Ｖ感染者的研究结果为 ，Ｈ Ｖ Ｄ Ａ水平高于 ｌ ６３ Ｂ Ｂ Ｎ ０ 拷贝／ｒ ｒ ｄ是肝 癌发生的强风险预测因素 ，按入组时 Ｈ Ｖ Ｄ Ａ水平分析 ，与低于 ｌ Ｂ Ｎ ０拷贝／ｒ ｒ ｄ的患者相比 较 ，ＨＢ Ｎ Ｖ Ｄ Ａ水平高于 ｌ ０ 拷贝／ｒ ｒ ｄ的患者发生肝癌的风险比为 １． ９％ Ｉ ． １． ，而 ０１ ５ Ｃ ， ３ ６ ） （ ６－ ２
全球有 ３ 亿慢性 Ｈ Ｖ感染者 ， ．４ ５ Ｂ 超过 ７ ％的患者居于亚洲 ， ０ 美国和英国仅有 １５ ２ 万和 １ ８万的患者 ，美国和英国的 白种人乙肝患者多为青春期和成人感染，而亚洲的慢性乙肝患者 多是出生时的母婴传播或 ２岁以内与感染的亲属密切接触所致 。不同时期感染的乙肝人群疾
维普资讯
乙肝-医学背景资料
乙型病毒性肝炎病原学：乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA 病毒科，为部分双链环状DNA 流行病学：我国属HBV感染高流行区，一般人群的HBsAg阳性率为9.09% 。
HBV 主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和粘膜及性接触传播。
围生(产) 期传播是母婴传播的主要方式，多为在分娩时接触HBV 阳性母亲的血液和体液传播(Ⅰ)。
经皮肤粘膜传播主要发生于使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术(Ⅱ-2)，以及静脉内滥用毒品等(Ⅰ) 自然史：人感染HBV 后，病毒持续6 个月仍未被清除者称为慢性HBV 感染。
感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。
在围生(产) 期和婴幼儿时期感染HBV 者中，分别有90% 和25%~30% 将发展成慢性感染(Ⅰ)。
HBV 感染的自然史一般可分为 3 个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期。
免疫耐受期的特点是HBV 复制活跃，血清HBsAg 和HBeAg 阳性，HBV DNA 滴度较高 (>105拷贝/ml) ，血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常，肝组织学无明显异常。
免疫清除期表现为血清HBV DNA 滴度 >105拷贝/ml ，但一般低于免疫耐受期，ALT/ 天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现。
非活动或低(非) 复制期表现为HBeAg 阴性，抗-HBe 阳性，HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限，ALT／AST 水平正常，肝组织学无明显炎症。
在青少年和成人期感染HBV 者中，仅5%~10% 发展成慢性，一般无免疫耐受期。
早期即为免疫清除期，表现为活动性慢性乙型肝炎；后期可为非活动或低(非) 复制期，肝脏疾病缓解。
在非活动或低(非) 复制期的HBV 感染者中，部分患者又可再活动，出现HBeAg 阳转；或发生前C 或C 区启动子变异，HBV 再度活动，但HBeAg 阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。
慢性乙型肝炎防治指南流行病学预防自然史和诊断
05
慢性乙型肝炎治疗
药物治疗
抗病毒药物
如干扰素、核苷类似物等，可有效抑制病毒复制 ，缓解病情进展。
免疫调节剂
如胸腺肽、免疫球蛋白等，可增强患者免疫力， 降低复发风险。
抗炎保肝药物
如甘草酸、水飞蓟素等，可减轻肝脏炎症，保护 肝细胞。
非药物治疗
健康生活方式
保持规律作息，避免熬夜劳累，戒烟戒酒，合理饮食，减轻精神 压力等。
传播途径阻断
避免血液接触
避免与他人共用注射器、 剃须刀、牙刷等易造成血 液接触的物品。
安全性行为
使用避孕套可以有效地防 止性传播的乙肝病毒感染 。
健康生活
避免与感染乙肝病毒的人 进行密切接触，保持良好 的生活习惯和卫生习惯。
医疗环境改善
提高医疗水平
提高医疗水平，加强对医生的 培训，使其能够更好地诊断和
慢性乙型肝炎防治指南
2023-11-04
目录
• 慢性乙型肝炎流行病学 • 慢性乙型肝炎预防 • 慢性乙型肝炎自然史 • 慢性乙型肝炎诊断 • 慢性乙型肝炎治疗 • 慢性乙型肝炎预后
01
慢性乙型肝炎流行病学
全球流行情况
慢性乙型肝炎在全球范围内流行，每年约有100万人死于与慢性乙型肝炎相关的疾 病。
更容易感染慢性乙型肝炎。
02
慢性乙型肝炎预防
疫苗预防
01
02
03
接种乙肝疫苗
乙肝疫苗是预防乙肝病毒 感染的最有效方法，可以 显著降低乙肝的发病率。
接种时间和剂量
乙肝疫苗需要在出生后 24小时内接种，并在出 生后1个月和6个月分别 接种第2和第3针。
接种效果
接种乙肝疫苗后，可以产 生保护性抗体，有效预防 乙肝病毒感染。
慢性乙肝自然史
慢性乙型肝炎感染的阶段在慢性感染HBV的早期，e抗原是阳性的，同时伴有高滴度的HBVDNA，并且这种情况持续数年至数十年，大多数患者慢慢的失去e抗原并出现e抗体，观察到的e抗原清除的比例在AL T升高或正常成人每年约有8％－12％，但在免疫耐受期这种比率非常低，e抗原血清转换的比率和年龄因为HBV基因型的不同而不同，因为C基因型比其它（A, B,D和F）维持更长时间的e抗原阳性。
免疫耐受期HBV感染的患者在免疫耐受期为e抗原阳性，AL T正常，HBV DNA升高大于20,000 IU/mL，常常大于1，000，000IU/mL，免疫耐受最常见于通过e抗原阳性的母亲的垂直传播（Livin gston SE, Sim onetti J P, Bulkow LR, Homan CE, Snow ball MM,Cag le HH, et al. Clearance of h ep atitis B e antig en in pat ients wit h chronic hep atitis B and genotypes A, B, C, D, and F. Gast roenterology 2007;133: 1452-1457.），e抗原可能是一种免疫耐受蛋白来帮助病毒避免被免疫系统察觉，在免疫正常患者，HBV没有细胞致病性，肝细胞的损伤由于机体免疫清除HBV所导致，免疫耐受期可以持续数年至超过30年，在这个阶段，没有或只有很轻的肝脏炎症和纤维化，然而，因为HBV多聚酶有逆转录功能，在免疫耐受期HBV随机嵌入机体肝脏细胞的DNA，多年持续高HBVDNA 水平意味着HBV嵌入点的累积，增加没有肝脏炎症和纤维化过程HCC的危险（基本只有间接证据）。
免疫活动期这个阶段，也被称为慢性乙型肝炎期或者免疫清除期，特点是AL T水平升高，HBV DNA升高至少为 2000 IU/mL，有活动的肝脏炎症常常伴有或不伴有肝脏纤维化，患者可以是e抗原阳性也可以是e抗原阴性或e抗体阳性，出生后的人在HBV感染后很快进入免疫活动期，而那些在垂直传播的患者需要数年才能进入此期，此阶段，宿主的免疫系统认为HBV是一种外来抗原，并开始免疫应答，导致肝脏细胞的损伤（为什么先前认为是自身的抗原变成了外来抗原，因为这个“自身抗原”发生了改变，这种改变可能是本身的改变，也可能是环境的改变）e抗原清除可以是自发性也可以是抗病毒诱发的，这样会减少肝脏失代偿并改善生存率。
2017年EASL乙型肝炎指南解读
我国对新指南作出的贡献
2017年新发布的指南引用了我国大陆学者 近20篇文章。这从一个侧面反映了近年来 我国肝病临床科研水平的快速提高
新指南的八个特点
一、慢性HBV感染自然史新命名 二、抗病毒治疗更积极 三、对NAs的推荐意见更清晰 四、对NAs停药标准描述更清楚 五、NA应答不佳及耐药后的挽救治疗 六、Peg-IFNα疗程及提前停药标准推荐意见更
一是近期有生育计划的育龄期女性：如无进 展性肝纤维化，可考虑至妊娠结束后开始治 疗。对于有进展性肝纤维化或肝硬化的妊娠 女性，推荐使用TDF。
八、特殊人群的治疗推荐意见更明确
二是妊娠前已开始TDF治疗者：在妊娠期可 以继续治疗;原来接受ETV或其他NA治疗者， 应换用TDF。
八、特殊人群的治疗推荐意见更明确
七、仍不推荐初始联合或序贯联合用药
在引用和讨论了各种NA联合或序贯Peg-IFNα的 研究结果后，本指南仍不推荐NA和Peg-IFNα起 始联合治疗、HBeAg阳性初治者短期使用NA后 换用Peg-IFNα或长期使用NA再加用或换用 Peg-IFNα。其理由是，这些方案的总体获益人 群比例过低，且增加了花费和副作用，因此应个 体化权衡利弊
三、对NAs的推荐意见更清晰
新指南是首个包括替诺福韦艾拉酚胺富马酸 (TAF)的指南。新指南在对初治患者中使用核 苷(酸)类药物(NAs)治疗时，推荐首选恩替卡 韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)或TAF单药治疗， 且明确不建议使用拉米夫定(LAM)、阿德福 韦酯(ADV)和替比夫定(TBV)。
三、对NAs的推荐意见更清晰
二、抗病毒治疗更积极
2017年EASL指南相比2012年EASL指南， 对抗病毒治疗适应证的描述变化不大。但 相比AASLD、APASL及我国的指南，其治 疗适应证更为宽松，或者说治疗更为积极。
乙肝的流行病学与
HBV感染的自然史
免疫耐受期 免疫清除期 非活动或低（非）复制期 再活动期
免疫耐受期特点
HBsAg、HBeAg阳性 HBV DNA载量较高 ALT水平正常 肝组织学无明显异常 临床诊断为慢性HBV携带者 肝硬化发生很少 应进行监测
生活方式改变：静脉注射毒品、性活动等， 水平传播增多
多种药物治疗：HBV变异
近年来，乙肝流行病学发生了如下主要变化
母婴传播减少，水平传播增加 乙肝流行率、发病率及肝癌死亡率下降 HBeAg阴性慢性乙肝比率增加 HBV变异株增多 发现HBV基因亚型 存在HBV隐匿性感染
母婴传播减少，水平传播增加
据WHO估计，乙型肝炎疫苗接种组的HBV感染率 较未接种组下降77%。
我国两次全国乙型肝炎血清流行病学调查表明， 一般人群HBsAg携带率已由1992年的9.75%降至 7.18%，即由高地方性流行地区降至中地方性流行 地区水平。15岁以下儿童的HBsAg携带率下降更 为明显，1~4岁儿童为0.96%，5~14岁为2.42%， 15~19岁为7.21%。
1岁以下婴儿HBsAg阳性率由1992年9.02%， 降至0.69%；5岁儿童的HBsAg阳性率11.7% 降至1.2%。但医源性传播、性传播和肠道 外传播（如静脉内注射毒品等）明显上升。 WHO报告，全球每年新发生的乙型肝炎患 者中，约有32%是由不安全注射引起的。
乙肝流行率、发病率及肝癌死亡率 下降
HBV变异株增多
①S区和前S区变异 ② C区和前C区变异 ③P区变异
发现HBV基因亚型
HBV基因型的分布（表1）具有明显的种族 和地域性差异
慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)解读
（2022年版）解读
汇报人：
汇报时间:2023
新版指南倡导更积极地筛查，更积极地抗病毒治疗， 主要更新包括：
（1）流行病学：更新数据，将WHO 2030目标写入； （2）预防：扩大筛查，母婴阻断； （3）自然史：优化分期，加入“不确定期”； （4）实验室检测：高灵敏HBV DNA，新型标志物； （5）适应证：扩大抗病毒治疗，包括家族史、年龄、疾病 进展风险； （6）治疗：优势人群临床治愈，新药的新进展；（7）特 殊人群：新增低病毒血症，加入靶向治疗人群，强调对儿 童特别是儿童免疫耐受期的患者进行治疗。
推荐意见7：意外暴露于HBV者可按照以下方法处理： （1）在伤口周围轻轻挤压，排出伤口中的血液，再对伤口用等渗盐水冲洗，然后用消毒液处理（A1）。 （2）应立即检测 HBsAg、HBV DNA，3～6 个月后复查（A1）。 （3）如接种过乙型肝炎疫苗并有应答者，且已知抗-HBs阳性（抗-HBs≥10 mIU/ml）者，可不再注射HBIG或乙型 肝炎疫苗。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10 mIU/ml或抗-HBs水平不详者，应 立即注射HBIG 200～400 IU，同时在不同部位接种1剂乙型肝炎疫苗（20 μg），于1个月和6个月后分别接种第2 剂和第3剂乙型肝炎疫苗（20 μg） （A1）。
一、流行病学
推荐意见5：对于未接种或未完成全程乙型肝炎疫苗接种的儿童，应及时进行补种。第1剂与第2剂间隔时间应≥28 d，第2剂与第3剂间隔应≥60 d （A1）。
推荐意见6：对3剂免疫程序无应答者，可再接种1剂60 μg或3剂20 μg乙型肝炎疫苗，并于完成第2次接种程序后 1～2个月时检测血清抗-HBs，如仍无应答，可再接种1剂60 μg重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）。
慢性乙型肝炎防治指南2022年精选全文
更新要点
新增说明将 HBsAg 情况不详母 亲的新生儿视作 HBsAg 阳性来 处理，尽早的在出生12小时内尽 早接种1剂次的100 IU HBIG 。
推荐意见3
HBsAg阳性或不详母亲 的早产儿 、低体质量儿（<2 500 g）也应在出生后12 h内尽早接种HBIG和第1剂乙 型肝炎疫苗。早产儿或低体质量儿满1月龄后，再按0、 1、6个月程序完成3剂次乙型肝炎疫苗免疫（A1）。
2022年版
消化内科
2023-03-22
背景
WHO提出的“2030年消除病毒性肝 炎作为公共卫生危害”的目标
新发感染率
减少90%
死亡率
减少65%
诊断率
达到90%
治疗率
达到80%
2022年重新制定 《慢性乙型肝炎防治指南》
中国现状:
诊断率
22%
治疗率
15%
为更好地规范CHB的预防、诊断和治疗，并大幅度 提高CHB的诊断率和治疗率，从而减少相关的死亡 率，再次更新本指南。
服务行业所用 器具严格消毒
服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿 刺和文身等器具应严格消毒。
推荐意见1
对HBsAg阴性母亲的新生儿，应在出生后12 h内尽早接种10 μg重 组酵母乙型肝炎疫苗，在1、6个月时分别接种第2和第3剂乙型肝 炎疫苗 （A1）。危重症新生儿，如超低体质量儿（<1 000 g）、 严重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫综合征等，应在生命体征平稳 后，尽早接种第1剂乙型肝炎疫苗（A1）。
积 极 检 测 HBV 感 染 标志物，以达到早期 诊断、早期治疗、降 低疾病危害的目的。
（2） 管理传染源
对家庭成员进行血清 HBsAg、抗-HBs和抗-HBc 检测，对易感者接种乙型肝
中国《慢性乙型肝炎防治指南》之欧阳育创编
中国《慢性乙型肝炎防治指南》最终稿完整版中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会联合制订2005年12月10日慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一，严重危害人民健康。
为进一步规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家，在参考国内外最新研究成果的基础上，按照循证医学的原则，制订了《慢性乙型肝炎防治指南》（以下简称《指南》）。
其中推荐意见所依据的证据共分为3个级别5个等次【1】，文中以括号内罗马数字表示。
本《指南》只是帮助医生对乙型肝炎诊疗和预防作出正确决策，不是强制性标准；也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。
因此，临床医生在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。
由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速，本《指南》将根据需要不断更新和完善。
一、病原学乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝DNA病毒科（hepadna viridae），基因组长约 3.2kb，为部分双链环状DNA。
HBV侵入人体后，与肝细胞膜上的受体结合，脱去包膜，穿入肝细胞质内，然后脱去衣壳，部分双链环状HBV DNA进入肝细胞核内，在宿主酶的作用下，以负链DNA为模板延长正链，修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA （cccDNA），然后以cccDNA为模板，在宿主RNA聚合酶Ⅱ的作用下，转录成几种不同长短的mRNA，其中 3.5kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遗传信息，称为前基因组RNA。
后者进入肝细胞质作为模板，在HBV逆转录酶作用下，合成负链DNA；再以负链DNA为模板，在HBV DNA聚合酶作用下，合成正链DNA，形成子代的部分双链环状DNA，最后装配成完整的HBV，释放至肝细胞外。
胞质中的子代部分双链环状DNA也可进入肝细胞核内，再形成cccDNA并继续复制。
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慢性乙型肝炎病毒感染的自然史首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心吴鹏尤红编译自Brian J. McMahon, The Natural History of Chronic Hepatitis B Virus Infection, HEPATOLOGY, S45-S55. Vol. 49, No. 5, Suppl., 2009摘要：慢性乙型肝炎病毒感染是个复杂的过程。
它包括三个阶段：（1）免疫耐受期，这一期HBV DNA高表达，谷丙转氨酶（ALT）水平正常，肝脏损伤程度最小；（2）免疫活动期，HBV DNA高表达，ALT水平升高，肝脏炎症活跃；（3）非活动期，HBV DNA<2000IU/ml，ALT水平正常，肝组织活检炎症和纤维化轻微。
感染者可以很快从一个阶段进展到另一个阶段但也可逆转。
HBV感染最主要的不良后果是肝细胞癌（HCC）和肝纤维化。
本文根据相关试验的证据强度对已发表的自然史研究进行评价和分级，通过最高证据等级的以人群为基础的前瞻性队列研究得出的HCC和肝硬化的危险因素包括男性、HCC的家族史、HBV DNA水平超过2000IU/ml、年龄大于40岁、HBV基因型为C型和F型，以及核心区启动子变异。
次最高证据等级的研究提示危险因素还包括暴露于黄曲霉素、大量饮酒和吸烟。
目前还需要改进研究方法以发现向HCC或肝硬化发展的高危病人，并在适当的人群中进行更早期的抗病毒治疗的干预。
未来的研究应包括对已经建立的、以人群为基础的、前瞻性队列研究进行随访，还应包括建立新的队列，即来自多中心而且根据不同HBV基因型/亚型和临床分期分层的队列，以判定HBV各期、HCC及肝硬化的发生率。
同时，在这些队列中应用巢式病例对照研究评价活动期或非活动期、HCC和肝硬化病人中免疫学的和宿主遗传学因素。
引言全世界有3.5至4亿人感染慢性乙肝病毒。
其两个主要不良后果是肝细胞癌（HCC）和肝硬化，均能导致肝病相关性死亡。
慢性乙型肝炎病毒感染的自然史很复杂，被感染者要经过几个阶段。
患者可以从高病毒载量和无肝脏疾病状态到活动期肝病，接着到非活动期，几年后又可以回复到活动期。
疾病发展到进展期纤维化既可以很快，也可能很慢或偶发。
在非活动期，肝脏炎症、纤维化甚至早期肝硬化也可以随时间而逆转，只有当疾病重新活动时才会复发。
所以慢性乙肝是一个动态的过程，很难预测一个慢性感染者随时间进展会发生什么。
因此理解慢性乙肝的自然史很重要，它可以指导临床医生是否和何时开始抗病毒治疗。
这篇文章的目的是评论已发表的慢性乙肝病毒感染自然史的文献，提炼出管理病人的最可用的证据。
另外，因为在理解慢性乙肝病毒感染的自然史上还有些不足，所以本文结尾处撰写了对未来研究的建议来帮助解决这些问题。
表1.慢性乙肝病毒感染自然史循证医学研究的建议分级系统水平1：最强证据1a：有HBsAg阴性对照组的以人群为基础的纵向队列研究1b：无对照组的以人群为基础的纵向队列研究水平2：中级证据2a：以临床为依据的纵向队列研究2b：以人群为基础或以临床为基础的队列巢式病例对照研究2c：代表性的临床为基础的病例对照研究水平3：最弱证据病例系列研究或观察研究慢性乙型病毒感染的各个阶段在2000和2006年NIH主办两次关于慢性乙肝感染管理的研究讨论会。
与会者定义了现在已被广泛接受的三个阶段：免疫耐受期，免疫活动期和非活动期。
另外，也提出了第四期，即恢复期。
表2 慢性乙肝感染的各阶段免疫耐受期主要在围产期来自HBsAg/HBeAg阳性母亲的感染ALT水平正常HBV DNA>200,000IU/ml(>106copies)，常高于107-8IU/ml肝活检正常或伴或不伴纤维化的轻微炎症大多发生在HBV基因C型免疫活动（清除）期HBeAg阳性的慢性乙肝ALT水平升高HBV DNA>20,000IU/ml抗-HBe阳性的慢性乙肝ALT水平升高HBV DNA>2000IU/mlHBeAg阳性或阴性的慢性乙肝肝活检中都可能发现肝脏炎症伴或不伴纤维化非活动期抗-HBeHBV DNA<2000IU/ml肝脏炎症轻微或无炎症肝纤维化可能随时间而改善HBsAg可能最终被清除慢性乙肝的感染者开始会出现HBeAg阳性，伴随高水平的HBV DNA，可能会保持几年或几十年。
大部分患者最终HBeAg消失而出现抗-HBe。
伴或不伴高ALT的HBeAg清除率平均为每年8%和12%(1b,1a)，但在免疫耐受期患者这个比例要低很多。
HBV基因型不同，HBeAg到抗-HBe的血清学转换率和平均年龄也不同，感染基因C型的患者HBeAg阳性的持续时间比基因型A、B、D或F要长很多年。
免疫耐受期。
处于免疫耐受期的HBV感染者HBeAg阳性，ALT水平正常，HBV DNA>20,000IU/ml，常常高于106IU/ml。
免疫耐受期常发生在HBeAg阳性母亲的围产期。
HBeAg可能作为一种免疫耐受蛋白帮助病毒逃避免疫系统。
对于免疫功能正常的人，HBV 不会引起细胞病变，肝细胞损伤是由宿主免疫系统清除HBV引起的。
免疫耐受期可持续数年甚至30多年（2b）。
在这一时期，肝脏无或只有轻微炎症或纤维化。
然而，因为HBV聚合酶有逆转录酶活性，HBV可随机整合进宿主的DNA。
在免疫耐受期，持续多年的高水平HBV DNA可能意味着整合位点的集中，即使没有肝脏的活动性炎症和纤维化，也会增加肝细胞癌的危险。
免疫活动期。
免疫活动期也被认为是“慢性乙肝期”或“免疫清除期”，其特点是高水平的ALT，高水平HBV DNA（至少2000IU/ml）。
肝脏炎症活跃，伴或不伴纤维化。
患者可能HBeAg阳性或HBeAg阴性/抗HBe阳性。
出生后感染发展为慢性乙肝的患者在感染后很快出现免疫活动期，而围产期感染者可能经历HBV免疫耐受期多年后再转化到这一阶段。
在这一时期，宿主免疫系统识别HBV，将其作为免疫应答的外来物，引起免疫应答造成肝细胞损伤。
在HBeAg阳性患者，HBV DNA水平可能进行性下降，最终引起HBeAg到抗-HBe 的血清学转换。
血清学转换可能早于肝炎暴发。
自发的或抗病毒治疗的HBeAg清除降低了肝脏失代偿比例，提高生存率。
抗-HBe阳性慢性乙肝。
抗-HBe阳性的患者以两种形式存在。
一小部分占10%-20%，将在HBeAg到抗-HBe血清学转换后仍持续免疫活动期。
其他的将过渡到非活动肝炎期，经历一次或几次到免疫活动期的再激活过程。
这些患者的HBV DNA水平（2000IU/ml-2X106IU/ml）比HBeAg阳性的免疫活动期的患者低。
有研究报道前核心区（PC）变异即密码子1896的G→A的变异，导致病毒不能编码HBeAg，与HBeAg阴性的活动性乙肝相关；然而，由于PC变异也见于抗-HBe活动性携带期，所以不能确定是这些变异引起肝脏炎症还是仅是炎症的替代性标记物。
在大多数的研究中发现HBV基本核心启动子(BCP)的双变异存在于抗-HBe阳性的患者中。
非活动性慢性乙肝。
非活动性慢性乙肝期的特点是HBeAg消失、抗-HBe出现、ALT 水平正常、HBV DNA<2000IU/ml，肝纤维化和炎症随时间而改善。
对非活动性慢性乙肝期的患者进行为期10年的前瞻性研究显示，他们中的大多数持续HBeAg阴性，ALT持续正常，HBV DNA水平仍<2000IU/ml，甚至阴性（2a）。
更重要的是，肝脏炎症消失或最轻微。
对持续在非活动期的患者，没有证据显示会随时间而进展。
然而，少量横断面临床研究证明少部分非活动性慢性乙肝期患者肝活检会有中等或偶尔严重的纤维化出现（2c）。
在这些研究中，非活动性HBV期定义为正常ALT水平，HBV DNA<2000IU/ml仅3-12个月。
对于在这些研究中的部分患者出现大于轻度纤维化有两种可能的解释。
其一，一些患者进入非活动期前就已经有了中度到严重的纤维化，而且肝纤维化可能在缓慢进展中。
其二，一些患者可能在持续时间很长的ALT正常时期出现抗-HBe阳性肝炎的复发，并且被误认为处于非活动期。
所以，必须对这部分患者进行随访以确定他们还处于非活动期。
HBeAg到抗-HBe的血清学换转后的可能事件慢性乙肝感染出现HBeAg血清学转换后可能发展为四种情况。
首先，将近20%患者经历一次或多次恢复到HBeAg阳性的逆转。
这些逆转或血清学转换事件通常与乙肝的发作有关。
最近有人发现经历血清学转换的患者比例因HBV基因型的不同而有差异，感染基因型C和F患者可能性最高（40%）（1b）。
其二，大部分患者（70%-80%）将进入慢性乙肝非活动期，并持续终生(1b，2a)。
其三，HBeAg/抗-HBe血清学转换后，10%-30%患者将维持在免疫活动期，持续升高的ALT值和超过2000IU/ml的高水平HBVDNA可证明这一点（2a）。
最后，10%-30%最初进入非活动期的患者将经历一次或多次的抗-HBe阳性肝炎再活动，其特点是HBV DNA>2000IU/ml同时或随之升高的ALT。
HBeAg逆转或抗-HBe阳性慢性乙肝复发的患者发展为肝癌或肝硬化的危险增加。
HBsAg的自发清除研究发现每年0.5%到0.8%慢性乙肝患者会发生HBsAg清除(2a)。
HBsAg清除的预测因素包括年龄较大和持续存在的非活动性肝炎期。
发生HBsAg清除患者的临床预后好于持续HBsAg阳性者。
肝脏炎症和纤维化随时间改善。
在一项包括189名无纤维化的处于HBsAg 清除期患者研究中，血清清除后平均62周没有人发展为纤维化，并且所有人ALT都在正常水平。
HBsAg清除的患者被归为乙肝的“恢复期”。
然而，这可能是个用词不当的术语，因为多项研究已经清楚的表明有些人在HBsAg清除后数年又发展为肝癌。
另外，21%的患者在HBsAg清除后5年仍在血清中发现HBV DNA，肝脏中可以检测出HBV DNA的比例仍较高。
所以，虽然肝脏疾病和肝纤维化的进展可能会减弱，但发展为肝癌的危险仍然存在。
肝癌的危险可能因为两个因素。
首先，HBV复制时存在于肝细胞内的整合HBV DNA在肝细胞分裂时会引起染色体配对错误。
第二，HBV可能仍低水平地存在于清除HBsAg的慢性乙肝患者体内。
所以，既往HBsAg阳性而后处于所谓“恢复期”的患者，根据现行指南，仍然应该随访，以防进展为肝癌。
发展为肝癌和肝纤维化的危险因素表3 慢性乙肝感染者肝脏疾病进展及肝癌和肝硬化的危险因素人口统计学男性：HCC危险的高危因素(1a)年龄：年龄增加的HCC高危因素(1a,1b)社会和环境因素酒精：HCC和肝硬化的高危因素（2c）非酒精性脂肪型肝病：无充足数据暴露于黄曲霉素：HCC的高危因素病毒HBV 基因型/亚基因型(1a,2a,2b)高于40岁者HBV DNA水平病毒合并感染HBV+HIV增高HBV DNA水平（2c)增加肝硬化/肝癌危险（3）HBV+HCV：增加HCC危险(2a)HBV+HDV：增加肝硬化危险(2c)HCC和肝硬化的病毒因素HBV 基因型。