杜密克-肝性脑病诊治
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• 肝硬化门脉高压患者肠壁充血、水肿。 • 微绒毛变短变厚,毛细血管壁增厚,固有层水肿。 黏膜肌层增厚等。
化学屏障 Luminal factors
• Luminal factors, such as levels of bile acids, secretory immunoglobulin A, mucins, defensins, lysozyme and phopholipase A2, have been little studied in cirrhotic patients.
肝硬化Child Pugh A级、轻微、或无HE症状 神经系检查正常
PSE症状 心理ຫໍສະໝຸດ Baidu能检测
如无心理智能检测方法，而临床高度 怀疑轻微HE，治疗试验
2个或2个以上PSE检测方法记分±2个 正常的标准差 PSE试验记分在正常范围 轻微HE诊断成立
起用乳果糖治疗（或LOLA） 患者出现神经系统症状或 6个月后再检测
内毒素血症 endotoxaemia , ETM
• 慢性肝病 ,尤其是肝硬化患者有较高的内毒素 血症发生率 ,且多不伴感染。 • 与肝脏清除内毒素能力下降；肠道细菌过度生 长(通常为革兰阴性肠杆菌科细菌)；肠壁屏障 功能下降、 肠壁通透性增加致过量的肠道内 毒素移位。
细菌感染 Bacterial infection
环境
杜密克卓越的安全性和耐受性
肝硬化与肠道内环境
肝硬化
• 肝硬化是慢性肝病的终末阶段 ,患者常易出 现自发性腹膜炎、感染、 上消化道大出血、 肝性脑病等并发症。 • 肠道内微生物在肝硬化并发症如内毒素血症、 自发性腹膜炎、 上消化道出血及肝昏迷等的 发生、 发展过程中起重要作用。
肝硬化的黏膜屏障
肠道细菌移位 bacterial translocation , BT
• Bacterial translocation is defined as the migration of bacteria from the intestinal lumen to mesenteric lymph nodes or other extraintestinal sites • Gram-negative members of the Enterobactereaceae family (such as Escherichia coli and Klebsiella spp), enterococci and other streptococci species are the most effective at bacterial translocation to mesenteric lymph nodes
肠道菌群与肝脏生理功能
• 通过门静脉及淋巴系统,肠道菌群与肝脏生理功能之间 建立了密切的关系。 • 一方面 ,肠道菌群可辅助消化吸收 ,提供维生素 K等促 进肝脏凝血因子的合成 ,在促进肠道免疫功能成熟的同 时 ,提高肝脏枯否细胞数量及功能; • 另一方面肝脏通过分泌型免疫球蛋白A (sIgA) 、 胆汁 酸等维持肠道菌群的生态平衡。
细菌感染的并发症
Consequences of Infection in Cirrhosis
• 细 菌 感 染 可 诱 发 一 些 并 发 症 。 The associated proinflammatory response exacerbates hepatic dysfunction, encephalopathy and the haemodynamic disturbances that underlie the development of portal hypertension and hepatorenal syndrome. • 诱发食道静脉曲张破裂出血， a trigger for variceal haemorrhage in patients with cirrhosis .
氨中毒学说
肝功能受损
鸟氨酸 循环
NH3
干扰能量代谢神经传导
意识障碍
尿合 素并 进肾 入功 肠能 腔障 增碍 多
氨基酸 尿素
NH3 NH3
尿素
显性HE诊治流程
肝硬化Child Pugh A.B或C级 临床有HE症状或体征 查明诱因 了解生命体征及容量状况 有否出血与感染 有否低O2、低血糖、贫血、低钾 代谢性碱中毒及其它代谢异常 大脑MR或CT神经系统可能的异常 纠正诱因 去除镇静或安眠药 Iv补液，纠正电解质失衡 控制出血 治疗感染
乳果糖治疗失败或不耐受，改用利福昔明
轻微型肝性脑病治疗策略
用智能测试量化受损程度:
建议素食 开始用乳果糖 (目的: 2-3次 软便/天)
如果2个月后智能测试仍异常:
加用鸟氨酸－门冬氨酸
肝性脑病实践指南
《美国胃肠病学》肝性脑病实践指南指出： 乳果糖（杜密克）是治疗肝性脑病的 一线用药！
肝硬化时肠道菌群紊乱 dysbiosis
• 肝硬化患者免疫功能下降 ,胆汁及 sIgA 分泌量明显 减少、 肠蠕动减弱 ,加之低蛋白血症及门静脉高压等 因素 ,致使肠壁充血水肿 ,维持肠道菌群生态平衡的 宿主因素受到损伤 ,引起肠道菌群生态失衡 (dysbiosis) ,出现肠道有益菌如双歧杆菌等显著减少 、 定植抗力下降、 肠道细菌过度生长 ( intestinal bacterial overgrowth , IBO)
I-Ⅱ级HE 开始乳果糖治疗→2-3次大便/日 如乳果糖不耐受或无效→利福昔明或LOLA 如证实蛋白不耐受→植物饮食补ZN, BCAA 如持续或反复发作HE→肝移植
Ⅱ-Ⅳ级HE 收入院（ICU） 支持治疗，注意气道，iv，抗菌素，TPN 必要时人工呼吸 乳果糖（灌肠或肠内用药） 如乳果糖不耐受或无效→利福昔明（LOLA） 昏迷病人考虑用氟马西尼 肝移植
Practice Guidelines Hepatic Encephalopathy.The American Journal of Gastroenterology Volume 96, Number 7, 2001
杜密克-防治肝性脑病的金标准
杜密克治疗肝性脑病效果显著 杜密克治疗轻微型肝性脑病效果显著 杜密克的益生元作用有效改善肝病患者肠道内
自发性腹膜炎的预防 Prophylaxis of SBP
• Antibiotic prophylaxis against SBP. • pro-motility agent. • Probiotics, prebiotics, synbiotics
肠道细菌过度生长
intestinal bacterial overgrowth , IBO • 伴有腹水及BT 的肝硬化大鼠 IBO 发生率显著增高 , 若无IBO ,则BT发生率只为 0～11 % ,与正常大鼠的发 生率相似。然而有50 %的 IBO大鼠并不发生BT ,这表 明 IBO是BT必需因素 ,但 IBO仍不足以促发BT ,免疫 功能下降仍是主要因素。 • 在肝硬化患者 , IBO 相当常见 ,尤其在有严重肝病及 发生过 SBP的患者 , IBO 的发生率在 47 %～61 %。 肝硬化患者的 IBO与肠动力异常有关。
杜密克防治肝性脑病的一线用药
肝性脑病的发病机制及其诊治
肝性脑病(HE)的定义
肝性脑病是发生于下列病人的一种综合征
–肝硬化的病人 –做了门体静脉吻合术的病人 –暴发性肝功能衰竭的病人
肝性脑病是代谢紊乱性中枢神经系统综合征， 其特征性的表现为：
–性格行为改变 –智力损害 –意识障碍
肝性脑病的发病机制
轻微型肝性脑病的诊断
影像学检查： 计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI) 磁共振波谱分析(MRS) 脑部单光子发射断层扫描(SPECT)和正电子发 射断层扫描(PET)
轻微型肝性脑病的诊断
其他检测方法： 描述疾病影响问询表 简明精神状态量表
钙结合星形胶质关键蛋白S100β
呼气试验
轻微肝性脑病诊治流程
SBP
• Over 70% of cases with SBP occur in those classified as Child-Pugh C. • Gastrointestinal haemorrhage is another important precipitant of SBP . • Bacteraemia and/or SBP, typically with Gramnegative enteric-type flora, develop within 48 hours of gastrointestinal haemorrhage in nearly 50% of Child-Pugh C patients with ascites.
• 肝脏功能下降，胆汁酸分泌减少，抑制细菌作用下降。
免疫屏障 Intestinal immunity
• 肝硬化局部及全身免疫功能受损是BT导致 SBP 及菌血症的 重要原因。上皮细胞间淋巴细胞 ( intestinal intraepithelial lymphocytes , IE LS)增殖反应低下 , IFN-γ产生显著下降，肠道 sIgA分泌显著降低。 • 肝硬化门静脉高压引起的内脏充血可损害肠黏膜静脉内吞 噬细胞的滚动黏附与移行 ,其结果可损伤免疫反应。 • 由于合成功能低下 ,肝硬化患者血清补体水平也显著下降 。由于门-体分流及枯否细胞吞噬活性受损 ,肝硬化患者网 状内皮系统活性常受损伤 ,其结果是不能有效清除门静脉 和体循环中的细菌及其代谢产物如内毒素、 细菌因子等。
自发性腹膜炎
SPONTANEOUS BACTERIAL PERITONITIS(SBP)
• SBP, an infection of ascitic fluid typically with a single bacterial species in the absence of any other primary intraabdominal source. • 肝硬化患者最具特征的严重感染。 • 23% of all cirrhotic patients with ascites admitted to hospital.
肠道细菌移位
• 动物研究表明 ,80 %的急性门静脉高压症的大鼠可发 生 BT ,但门静脉高压不是导致BT的一个重要因素 ,而 肝功能损伤则是一个关键性因素。BT与肝功能分级有 密切的关系。 • 30.8% in patients with Child-Pugh class C cirrhosis, five times higher than in Child-Pugh class A or B patients. • 免疫功能下降、 肠道细菌过度生长、肠道通透性增加 是BT的主要原因。
肝性脑病治疗特殊策略
肝功能衰竭导致的急性肝性脑病
限制蛋白质 肠道清洁 适当给予葡萄糖 消除前述诱发因素
肝硬化导致的慢性肝性脑病
素食并给予适当的热量和蛋白质 必要时补充酪蛋白水解化合物 乳果糖 补充锌 鸟氨酸－门冬氨酸
轻微型肝性脑病(MHE)的发病机制及其诊治
轻微型肝性脑病(MHE)定义
有肝病及门体分流基础
无肝性脑病症状
心理智能测验或大脑诱发电位检查表现异常
轻微型肝性脑病的诊断
MHE诊断方法主要包括： 心理智能检测 神经电生理 脑影像学检查
轻微型肝性脑病的诊断
神经电生理和神经电心理检测包括： 脑电图（EEG)和脑电活动地形图(BEAM) 诱发电位(EP)
–视觉诱发电位(VEP) –脑干听觉诱发电位(BAEP) –体表感觉诱发电位(SSEP)
• 肝硬化患者易发生细菌感染 ,其发生率在15 %～47 % 。主 要为Spontaneous bacterial peritonitis ( SBP)、 尿路 感染及肺炎 ,其中70 %～80 %的病原菌为革兰阴性杆菌 , 且以大肠埃希菌为主 ,这提示肠道细菌是感染的主要来源 。 • 肠道细菌移位(bacterial translocation , BT)在 SBP发 生中起关键性作用。 • between 15% and 35% of cirrhotic patients admitted to hospital develop nosocomial (医源性)bacterial infection.
化学屏障 Luminal factors
• Luminal factors, such as levels of bile acids, secretory immunoglobulin A, mucins, defensins, lysozyme and phopholipase A2, have been little studied in cirrhotic patients.
肝硬化Child Pugh A级、轻微、或无HE症状 神经系检查正常
PSE症状 心理ຫໍສະໝຸດ Baidu能检测
如无心理智能检测方法，而临床高度 怀疑轻微HE，治疗试验
2个或2个以上PSE检测方法记分±2个 正常的标准差 PSE试验记分在正常范围 轻微HE诊断成立
起用乳果糖治疗（或LOLA） 患者出现神经系统症状或 6个月后再检测
内毒素血症 endotoxaemia , ETM
• 慢性肝病 ,尤其是肝硬化患者有较高的内毒素 血症发生率 ,且多不伴感染。 • 与肝脏清除内毒素能力下降；肠道细菌过度生 长(通常为革兰阴性肠杆菌科细菌)；肠壁屏障 功能下降、 肠壁通透性增加致过量的肠道内 毒素移位。
细菌感染 Bacterial infection
环境
杜密克卓越的安全性和耐受性
肝硬化与肠道内环境
肝硬化
• 肝硬化是慢性肝病的终末阶段 ,患者常易出 现自发性腹膜炎、感染、 上消化道大出血、 肝性脑病等并发症。 • 肠道内微生物在肝硬化并发症如内毒素血症、 自发性腹膜炎、 上消化道出血及肝昏迷等的 发生、 发展过程中起重要作用。
肝硬化的黏膜屏障
肠道细菌移位 bacterial translocation , BT
• Bacterial translocation is defined as the migration of bacteria from the intestinal lumen to mesenteric lymph nodes or other extraintestinal sites • Gram-negative members of the Enterobactereaceae family (such as Escherichia coli and Klebsiella spp), enterococci and other streptococci species are the most effective at bacterial translocation to mesenteric lymph nodes
肠道菌群与肝脏生理功能
• 通过门静脉及淋巴系统,肠道菌群与肝脏生理功能之间 建立了密切的关系。 • 一方面 ,肠道菌群可辅助消化吸收 ,提供维生素 K等促 进肝脏凝血因子的合成 ,在促进肠道免疫功能成熟的同 时 ,提高肝脏枯否细胞数量及功能; • 另一方面肝脏通过分泌型免疫球蛋白A (sIgA) 、 胆汁 酸等维持肠道菌群的生态平衡。
细菌感染的并发症
Consequences of Infection in Cirrhosis
• 细 菌 感 染 可 诱 发 一 些 并 发 症 。 The associated proinflammatory response exacerbates hepatic dysfunction, encephalopathy and the haemodynamic disturbances that underlie the development of portal hypertension and hepatorenal syndrome. • 诱发食道静脉曲张破裂出血， a trigger for variceal haemorrhage in patients with cirrhosis .
氨中毒学说
肝功能受损
鸟氨酸 循环
NH3
干扰能量代谢神经传导
意识障碍
尿合 素并 进肾 入功 肠能 腔障 增碍 多
氨基酸 尿素
NH3 NH3
尿素
显性HE诊治流程
肝硬化Child Pugh A.B或C级 临床有HE症状或体征 查明诱因 了解生命体征及容量状况 有否出血与感染 有否低O2、低血糖、贫血、低钾 代谢性碱中毒及其它代谢异常 大脑MR或CT神经系统可能的异常 纠正诱因 去除镇静或安眠药 Iv补液，纠正电解质失衡 控制出血 治疗感染
乳果糖治疗失败或不耐受，改用利福昔明
轻微型肝性脑病治疗策略
用智能测试量化受损程度:
建议素食 开始用乳果糖 (目的: 2-3次 软便/天)
如果2个月后智能测试仍异常:
加用鸟氨酸－门冬氨酸
肝性脑病实践指南
《美国胃肠病学》肝性脑病实践指南指出： 乳果糖（杜密克）是治疗肝性脑病的 一线用药！
肝硬化时肠道菌群紊乱 dysbiosis
• 肝硬化患者免疫功能下降 ,胆汁及 sIgA 分泌量明显 减少、 肠蠕动减弱 ,加之低蛋白血症及门静脉高压等 因素 ,致使肠壁充血水肿 ,维持肠道菌群生态平衡的 宿主因素受到损伤 ,引起肠道菌群生态失衡 (dysbiosis) ,出现肠道有益菌如双歧杆菌等显著减少 、 定植抗力下降、 肠道细菌过度生长 ( intestinal bacterial overgrowth , IBO)
I-Ⅱ级HE 开始乳果糖治疗→2-3次大便/日 如乳果糖不耐受或无效→利福昔明或LOLA 如证实蛋白不耐受→植物饮食补ZN, BCAA 如持续或反复发作HE→肝移植
Ⅱ-Ⅳ级HE 收入院（ICU） 支持治疗，注意气道，iv，抗菌素，TPN 必要时人工呼吸 乳果糖（灌肠或肠内用药） 如乳果糖不耐受或无效→利福昔明（LOLA） 昏迷病人考虑用氟马西尼 肝移植
Practice Guidelines Hepatic Encephalopathy.The American Journal of Gastroenterology Volume 96, Number 7, 2001
杜密克-防治肝性脑病的金标准
杜密克治疗肝性脑病效果显著 杜密克治疗轻微型肝性脑病效果显著 杜密克的益生元作用有效改善肝病患者肠道内
自发性腹膜炎的预防 Prophylaxis of SBP
• Antibiotic prophylaxis against SBP. • pro-motility agent. • Probiotics, prebiotics, synbiotics
肠道细菌过度生长
intestinal bacterial overgrowth , IBO • 伴有腹水及BT 的肝硬化大鼠 IBO 发生率显著增高 , 若无IBO ,则BT发生率只为 0～11 % ,与正常大鼠的发 生率相似。然而有50 %的 IBO大鼠并不发生BT ,这表 明 IBO是BT必需因素 ,但 IBO仍不足以促发BT ,免疫 功能下降仍是主要因素。 • 在肝硬化患者 , IBO 相当常见 ,尤其在有严重肝病及 发生过 SBP的患者 , IBO 的发生率在 47 %～61 %。 肝硬化患者的 IBO与肠动力异常有关。
杜密克防治肝性脑病的一线用药
肝性脑病的发病机制及其诊治
肝性脑病(HE)的定义
肝性脑病是发生于下列病人的一种综合征
–肝硬化的病人 –做了门体静脉吻合术的病人 –暴发性肝功能衰竭的病人
肝性脑病是代谢紊乱性中枢神经系统综合征， 其特征性的表现为：
–性格行为改变 –智力损害 –意识障碍
肝性脑病的发病机制
轻微型肝性脑病的诊断
影像学检查： 计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI) 磁共振波谱分析(MRS) 脑部单光子发射断层扫描(SPECT)和正电子发 射断层扫描(PET)
轻微型肝性脑病的诊断
其他检测方法： 描述疾病影响问询表 简明精神状态量表
钙结合星形胶质关键蛋白S100β
呼气试验
轻微肝性脑病诊治流程
SBP
• Over 70% of cases with SBP occur in those classified as Child-Pugh C. • Gastrointestinal haemorrhage is another important precipitant of SBP . • Bacteraemia and/or SBP, typically with Gramnegative enteric-type flora, develop within 48 hours of gastrointestinal haemorrhage in nearly 50% of Child-Pugh C patients with ascites.
• 肝脏功能下降，胆汁酸分泌减少，抑制细菌作用下降。
免疫屏障 Intestinal immunity
• 肝硬化局部及全身免疫功能受损是BT导致 SBP 及菌血症的 重要原因。上皮细胞间淋巴细胞 ( intestinal intraepithelial lymphocytes , IE LS)增殖反应低下 , IFN-γ产生显著下降，肠道 sIgA分泌显著降低。 • 肝硬化门静脉高压引起的内脏充血可损害肠黏膜静脉内吞 噬细胞的滚动黏附与移行 ,其结果可损伤免疫反应。 • 由于合成功能低下 ,肝硬化患者血清补体水平也显著下降 。由于门-体分流及枯否细胞吞噬活性受损 ,肝硬化患者网 状内皮系统活性常受损伤 ,其结果是不能有效清除门静脉 和体循环中的细菌及其代谢产物如内毒素、 细菌因子等。
自发性腹膜炎
SPONTANEOUS BACTERIAL PERITONITIS(SBP)
• SBP, an infection of ascitic fluid typically with a single bacterial species in the absence of any other primary intraabdominal source. • 肝硬化患者最具特征的严重感染。 • 23% of all cirrhotic patients with ascites admitted to hospital.
肠道细菌移位
• 动物研究表明 ,80 %的急性门静脉高压症的大鼠可发 生 BT ,但门静脉高压不是导致BT的一个重要因素 ,而 肝功能损伤则是一个关键性因素。BT与肝功能分级有 密切的关系。 • 30.8% in patients with Child-Pugh class C cirrhosis, five times higher than in Child-Pugh class A or B patients. • 免疫功能下降、 肠道细菌过度生长、肠道通透性增加 是BT的主要原因。
肝性脑病治疗特殊策略
肝功能衰竭导致的急性肝性脑病
限制蛋白质 肠道清洁 适当给予葡萄糖 消除前述诱发因素
肝硬化导致的慢性肝性脑病
素食并给予适当的热量和蛋白质 必要时补充酪蛋白水解化合物 乳果糖 补充锌 鸟氨酸－门冬氨酸
轻微型肝性脑病(MHE)的发病机制及其诊治
轻微型肝性脑病(MHE)定义
有肝病及门体分流基础
无肝性脑病症状
心理智能测验或大脑诱发电位检查表现异常
轻微型肝性脑病的诊断
MHE诊断方法主要包括： 心理智能检测 神经电生理 脑影像学检查
轻微型肝性脑病的诊断
神经电生理和神经电心理检测包括： 脑电图（EEG)和脑电活动地形图(BEAM) 诱发电位(EP)
–视觉诱发电位(VEP) –脑干听觉诱发电位(BAEP) –体表感觉诱发电位(SSEP)
• 肝硬化患者易发生细菌感染 ,其发生率在15 %～47 % 。主 要为Spontaneous bacterial peritonitis ( SBP)、 尿路 感染及肺炎 ,其中70 %～80 %的病原菌为革兰阴性杆菌 , 且以大肠埃希菌为主 ,这提示肠道细菌是感染的主要来源 。 • 肠道细菌移位(bacterial translocation , BT)在 SBP发 生中起关键性作用。 • between 15% and 35% of cirrhotic patients admitted to hospital develop nosocomial (医源性)bacterial infection.