2018年药物性肝损伤及天晴甘美的临床应用课件-最新医学文档资料
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药物性肝损伤及天晴甘美的临床应用课件
• 联合化疗
• 支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热
药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加
• CYP450 3A4与多种化疗代谢相关
• 多数抗真菌药、抗病毒药物为CYP450 3A4抑制剂
• 二者合用导致化疗药物毒性增加
协同、抑制
化疗药物代谢涉及的P450亚型
• 顺铂2E1 ， 3A4
• 依立替康3A4，3A5
出血性膀胱炎 神经毒性
药物性肝病发病率逐年上升
中华医学会消化协会肝胆学组《急性药物性肝损伤临床监测的共识意见（06年）》
WHO:较上世 纪90年代，
DILI呈上升趋
势 醋氨酚, 抗 HIV, 曲格列酮, 抗惊厥药 (如
丙戊酸盐), 镇
痛药, 抗生素, 抗肿瘤药物
Dig Liver Dis 2006;38: 33-38
• 替尼泊苷3A4
• 长春碱3A4
• 长春新碱3A4
• 长春瑞宾3A4
药物代谢相关因素之----基础肝病(1)
原发性肝病对化疗药物的影响
• 药物吸收、分布、代谢、排泄均异常 • 中晚期肝病患者功能肝细胞减少 • 重型肝炎患者肝细胞所剩无几 • 致肝病因子影响药酶活性， 酒精、自身免疫、病毒
药物代谢相关因素之----基础肝病(2)
重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏
损害，均称药肝。
药物性肝病
药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）定义 ：是指应用治疗剂量的药物时，肝脏受药物毒性损伤或发 生过敏反应所引起的疾病，通常在药物应用后5-90d内发生
的一种常见肝脏疾病。
临床表现概述：有暂时性肝酶轻度升高，也有导致死亡的
药物性肝损伤PPT课件
发病机制与病理生理
发病机制
药物性肝损伤的发病机制较为复杂， 涉及药物的代谢、免疫反应、氧化应 激等多个方面。
病理生理
药物性肝损伤的病理生理过程包括肝 细胞的坏死、炎症、纤维化等，最终 可能导致肝硬化或肝功能衰竭。
发病机制与病理生理
发病机制
药物性肝损伤的发病机制较为复杂， 涉及药物的代谢、免疫反应、氧化应 激等多个方面。
肝区疼痛
右上腹或中上腹疼痛，可放射至 肩背部。
黄疸
皮肤、巩膜发黄，尿液颜色变深 。
实验室检查
肝功能异常
谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨 酶（AST）等指标升高。
总胆红素升高
直接胆红素和间接胆红素均升 高。
白蛋白降低
合成功能受损。
凝血功能异常
凝血酶原时间延长，凝血酶原 活动度降低。
实验室检查
肝功能异常
慎重使用药物
在使用任何药物前，应仔细阅读说明 书，了解药物的副作用和禁忌症。
定期监测肝功能
长期用药的患者应定期进行肝功能检 查，以便及时发现肝损伤。
预防措施与注意事项
• 注意药物间的相互作用：避免同时使用多种药物 ，特别是已知有肝毒性的药物。
预防措施与注意事项
• 注意药物间的相互作用：避免同时使用多种药物 ，特别是已知有肝毒性的药物。
长期用药导致的肝损伤
患者因长期服用多种药物，导致药物性肝损伤，出现乏力 、食欲不振等症状，停药后肝功能仍持续异常。
案例二：长期用药导致的肝损伤
要点一
总结词
要点二
详细描述
长期用药导致的肝损伤
患者因长期服用多种药物，导致药物性肝损伤，出现乏力 、食欲不振等症状，停药后肝功能仍持续异常。
案例三：联合用药的肝毒性风险
药物性肝损伤 最全PPT课件
1.药物自身性质（毒性） 2.个体的易感性-- 根据药物的初始损害分类,一般分为 固有肝毒性和异质肝毒，后者再分为过
敏性肝毒性和非过敏肝毒性。
可编辑课件PPT
18
三步损伤模型
2009年,Russmann等提出
1.初始损伤包括直接细胞应激。直接抑制线
粒体和(或)特定的免疫反应；
2. 初始损伤可导致线粒体通透性转换 (mitochandrial perability transition,MPT)的发 生;
的科学应用提供更深入更全面的科学依据。
可编辑课件PPT
15
中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤
有可预见性 呈剂量依赖 动物实验可以复制 发生率高 病程长
不可预见性 无明显剂量相关性 动物实验不可以复制 发生率低 病程短
可编辑课件PPT
16
药物性肝损伤的机制
可编辑课件PPT
17
DILI发生的一般机制
进一步基于蛋白质组学技术对采集的
尿液进行分析后发现，PAPA 引起了超 氧化物歧化酶( SOD1) 、碳酸酐酶 ( CA3) 和钙调蛋白( CaM) 3 种
新型蛋白表达的显著升高，表明尿
SOD1，CA3，CaM 可作为 PAPA 致 DILI 的新型生物标志物。
可编辑课件PPT
10
实例2
差异表达蛋白，结果显示，isoline 110 mg/kg引起了小鼠血清 ALT，天冬氨酸 转氨酶( AST) 显著升高和肝组织病理性 损伤，表明 isoline引起了 DILI;
利用蛋白质组学技术对小鼠肝组织样品 分析后发现并鉴定了 13 个差异表达蛋 白点，并证实其中有 9 个蛋白参与了 isoline 致小鼠DILI 的氧化应激性损伤 过程或肝细胞内能量代谢过程。
敏性肝毒性和非过敏肝毒性。
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18
三步损伤模型
2009年,Russmann等提出
1.初始损伤包括直接细胞应激。直接抑制线
粒体和(或)特定的免疫反应；
2. 初始损伤可导致线粒体通透性转换 (mitochandrial perability transition,MPT)的发 生;
的科学应用提供更深入更全面的科学依据。
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15
中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤
有可预见性 呈剂量依赖 动物实验可以复制 发生率高 病程长
不可预见性 无明显剂量相关性 动物实验不可以复制 发生率低 病程短
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16
药物性肝损伤的机制
可编辑课件PPT
17
DILI发生的一般机制
进一步基于蛋白质组学技术对采集的
尿液进行分析后发现，PAPA 引起了超 氧化物歧化酶( SOD1) 、碳酸酐酶 ( CA3) 和钙调蛋白( CaM) 3 种
新型蛋白表达的显著升高，表明尿
SOD1，CA3，CaM 可作为 PAPA 致 DILI 的新型生物标志物。
可编辑课件PPT
10
实例2
差异表达蛋白，结果显示，isoline 110 mg/kg引起了小鼠血清 ALT，天冬氨酸 转氨酶( AST) 显著升高和肝组织病理性 损伤，表明 isoline引起了 DILI;
利用蛋白质组学技术对小鼠肝组织样品 分析后发现并鉴定了 13 个差异表达蛋 白点，并证实其中有 9 个蛋白参与了 isoline 致小鼠DILI 的氧化应激性损伤 过程或肝细胞内能量代谢过程。
药物性肝损伤指南ppt课件
心血管/肾脏：AKI 呼吸系统：ARF
2019
.
10
骆玲,张琼方,张大志.急性肝衰竭的治疗进展[J].临床肝胆病杂志,2018,34(2):438-443.
分类——病理
➢ 临床分型：R＝（ALT / ALT ULN）/（ALP / ALP ULN）
➢ 肝细胞损伤型： R≥5
17.3%
5.2%
肝细胞损伤型
DILI诊断：因果判定
2019
.
16
Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26.
因果关系评估方案
2019
.
17
诊断流程
2019
.
18
诊断流程
2019
.
19
ACG Clinical Guideline 2014
DILI严重程度分级
2008美国FDA Senior MD提出的急性DILI严重程度分级
➢ 胆汁淤积型： R≤2 ➢ 混合型： 2＜R＜5
胆汁淤积型 混合型
➢ 特殊类型：
✓ 肝窦阻塞综合征
eg：男，45岁，服某药1月，77乏.5%力1周，肝功：
➢ ALT = 600 IU/L ALT ULN = 40 IU/L ALP = 150 IU/L ALP ULN = 100 IU/L
➢ 临床类型：？ R = （600/40）/(150/100) = 10 → 肝细胞损伤型 R ≠ 600/150 = 4 → 混合型
药物性肝损伤
重症医学科 2018年8月
2019
.
1
背景
2019
.
2
content
概述
诊疗
case1
2019
2019
.
10
骆玲,张琼方,张大志.急性肝衰竭的治疗进展[J].临床肝胆病杂志,2018,34(2):438-443.
分类——病理
➢ 临床分型：R＝（ALT / ALT ULN）/（ALP / ALP ULN）
➢ 肝细胞损伤型： R≥5
17.3%
5.2%
肝细胞损伤型
DILI诊断：因果判定
2019
.
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Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26.
因果关系评估方案
2019
.
17
诊断流程
2019
.
18
诊断流程
2019
.
19
ACG Clinical Guideline 2014
DILI严重程度分级
2008美国FDA Senior MD提出的急性DILI严重程度分级
➢ 胆汁淤积型： R≤2 ➢ 混合型： 2＜R＜5
胆汁淤积型 混合型
➢ 特殊类型：
✓ 肝窦阻塞综合征
eg：男，45岁，服某药1月，77乏.5%力1周，肝功：
➢ ALT = 600 IU/L ALT ULN = 40 IU/L ALP = 150 IU/L ALP ULN = 100 IU/L
➢ 临床类型：？ R = （600/40）/(150/100) = 10 → 肝细胞损伤型 R ≠ 600/150 = 4 → 混合型
药物性肝损伤
重症医学科 2018年8月
2019
.
1
背景
2019
.
2
content
概述
诊疗
case1
2019
药物性肝损伤最全PPT课件
2.加强蛋白质组学在药物保肝本质研究 中的应用力度
目前，蛋白质组学技术在药物保肝本质
的研究中已有应用，如薯蓣皂苷对 CCl4大鼠肝损伤保护机制;五味子乙素 保肝本质探讨等。
下阶段应加强蛋白质组学技术在药物保肝本 质研究中的应用力度。
可以先从当前公认的保肝药物着手，探讨其 蛋白质组机制; 在此基础上，开展不为人熟 知的保肝药物的蛋白质组机制，最终全面揭 示保肝药物的蛋白质组本质，从而为保肝药 物
发病机制
1、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝 损伤。
2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原， 启动机体细胞或/和体液免疫，引起免疫介 导肝损伤。
3、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传 因素使机体对不同药物的敏感性不同。
4、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物
性肝损伤发病的危险因素。
的科学应用提供更深入更全面的科学依据。
中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤
有可预见性 呈剂量依赖
性 动物实验可以复制 发生率高 病程长
不可预见性 无明显剂量相关
动物实验不可以复制 发生率低 病程短
药物性肝损伤的机制
DILI发生的一般机制
1.药物自身性质（毒性） 2.个体的易感性-- 根据药物的初始损害分类,一般分为 固有肝毒性和异质肝毒，后者再分为过
新型蛋白表达的显著升高，表明尿
SOD1，CA3，CaM 可作为 PAPA 致 DILI 的新型生物标志物。
实例2
Wang 等将小鼠灌胃给药吡咯里西啶类 生物碱 isoline，通过血清生化指标检 测和病理切片观察isoline 的急性肝损 伤，抽提肝组织蛋白做 双向凝胶电泳( 2-DE) 分析差异表达蛋白，进而通过基 质辅助激光解吸电离飞行时间质谱 （MALDI-TOF- MS）技术 鉴定，
药物性肝损害小讲课ppt课件
米诺环素
0.1-1
姚光弼, 主编. 临床肝脏病学. 上海科学技术出版社, 2004.3, P514
9
国外报导药源性肝损害的发生率占所有 药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜 损害和药物热
15% 药源性肝损
85%
10
一般人群中10％的肝炎为药物性肝损害 老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害
药物在肝内生物转化 超敏反应 代谢特异质性
肝损害固有性肝毒性
毒性损伤
肝毒性药物（特异质行肝毒性）
免疫损伤
30
发病机制
固有型肝毒性特点： 短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型
31
发病机制
• 特异质型肝毒性特点：
– 剂量无关 – 个体敏感性有关 – 很难复制模型 – 引起肝病潜伏期变化大（数月） – 仅少数患者产生肝损伤
Hepatology 2002;36:451-455.
8
几种药物引起肝病的发生率
药物 异烟肼、氯丙嗪、丹曲林
发生率（1/100,000例病人)
200-2000
雌激素
10-25
酮康唑
5-50
双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、 1-10 氯氟西林
阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、 0.5-3 特比萘酚、双氯西林
过去史，尤其是药物过敏史 其他变态反应性疾病史（过敏体质者）
37
临床表现： 肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、
黄疸，等 可有发热 可有皮疹：典型和非典型的药物疹 重型肝炎的表现 其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应
38
辅助检查：
肝功能损害的实验室指标：ALT、胆红素、 GGT、ALP，其他
药物性肝损伤ppt课件
① 药物治疗后与肝损伤症状及肝脏生化异常出现 的时间有明显关联性。
② 停药后肝脏生化指标迅速恢复正常
③ 能排除其他病因所致的肝损伤
④ 再次给药后ALT水平高至正常值2倍以上 符合以上标准的①~③ ,或①~③ 中有两项符合，
加上④，可诊断药物性肝损伤。
25
最新版整理ppt
需要排除其他病因所致的肝损伤
2、性别：女性>男性，尤其胆汁淤积型多见。 3、营养：低蛋白饮食降低细胞色素P450酶的活性。 4、环境因素：二恶因（除草剂），二甲苯 5、基础疾病：病毒型肝炎，糖尿病、脂肪肝。 6、遗传易感性：药物代谢酶的基因多态性，CYP2C9与
双氯芬酸所致药物性肝损伤有关。
12
最新版整理ppt
药物性肝病的发病机制
5
最新版整理ppt
流行病学
国外报导药物性肝损伤的发生率占所有药物不良反应病例的10～ 15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热
85%
15%
药源性肝损
药物不良反应
6
最新版整理ppt
流行病学
一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎为 药物药性肝物损性害所肝占损比害例（一般人群） 药物性肝损害所占比例（50岁以上人群）
19
最新版整理ppt
间接毒性作用（免疫毒性）
依据：
– 使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等“肝外表 现”；
– 血液学检查发现嗜酸性细胞增多、非特异性的自身抗体阳性， – 肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。
20
最新版整理ppt
间接毒性作用（药酶相关）
1、药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加 2、具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 3、1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,
② 停药后肝脏生化指标迅速恢复正常
③ 能排除其他病因所致的肝损伤
④ 再次给药后ALT水平高至正常值2倍以上 符合以上标准的①~③ ,或①~③ 中有两项符合，
加上④，可诊断药物性肝损伤。
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需要排除其他病因所致的肝损伤
2、性别：女性>男性，尤其胆汁淤积型多见。 3、营养：低蛋白饮食降低细胞色素P450酶的活性。 4、环境因素：二恶因（除草剂），二甲苯 5、基础疾病：病毒型肝炎，糖尿病、脂肪肝。 6、遗传易感性：药物代谢酶的基因多态性，CYP2C9与
双氯芬酸所致药物性肝损伤有关。
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药物性肝病的发病机制
5
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流行病学
国外报导药物性肝损伤的发生率占所有药物不良反应病例的10～ 15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热
85%
15%
药源性肝损
药物不良反应
6
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流行病学
一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎为 药物药性肝物损性害所肝占损比害例（一般人群） 药物性肝损害所占比例（50岁以上人群）
19
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间接毒性作用（免疫毒性）
依据：
– 使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等“肝外表 现”；
– 血液学检查发现嗜酸性细胞增多、非特异性的自身抗体阳性， – 肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。
20
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间接毒性作用（药酶相关）
1、药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加 2、具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 3、1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,
药物性肝损伤PPT课件
有（2）（4）（9）者可确诊，有（2）（4）两项及其他项者为可疑。
15
药物性肝炎的治疗与预防
（一）药物性肝炎的治疗
1．立即停用有关的或可疑药物，并观察几天内病情是否改善。 2．卧床休息，给予足够的热量与蛋白质、维生素类，饮食不佳者静脉输注葡萄糖，
同时可加速药物的排泄。 3．保肝药物，维生素类药物，降酶药等。 4．有过敏症状或明显胆汁淤积者可选用肾上腺皮质激素或强力宁。 5．特殊药物性肝损害有特异性治疗。如异烟肼引起的肝损害可用较大剂量的维生素
2．中草药引起的肝损害：
近年来中草药引起的肝损害发生率 据国内1995～1997年间文献报道，中草药所致的肝损害占所有药物性肝损
害的20～30.2%，且呈逐年上升的趋势。
4
5
3．治疗肝病的药物引起肝损害
许多治疗肝病的药物也可引起肝损害。 抗病毒药物（如干扰素）和免疫调节剂可引起肝损害。 保肝药物、降酶药物、治疗肝病的中草药 例如联苯双酯可加重肝损害，引起AST升高及黄疸。 小柴胡汤中的柴胡,Itoh等报道40例中9例转氨酶升高及黄疸，
四环素影响肝脏脂肪代谢过程而导致肝脏脂肪变性氨甲喋呤6巯嘌呤等选择性地干扰肝实质细胞代谢的某一环节影响肝脏蛋白质的合成甲氰咪胍和心得安使肝脏血流减少引起肝脏解毒功能障碍利福平新生霉素干扰胆红素向胆小管排泌或由血中摄取而引起淤胆型肝炎药物性肝损伤的发病机理二个体因素遗传性特异质体质或遗传因子的变异均可使某些人对一些药物的敏感性增加
混合型:
ALT和ALP均升高，ALT/ALP 2～5
（医学科学国际组织委员会）
13
药物性肝炎的诊断
早期诊断 关键在于有高度警惕性。 凡遇肝损害者应首先排除药物性肝损害 问诊时应认真询问服药史及药物 过敏史，特别注意药物剂量、给药途径、疗程以及同时应用的其他药物。发现可疑 药物及时停药，观察停药后肝损害有无好转。 药物性肝损害的临床症状轻重可因所用药物和患者个体特异质性而出现较 大差异和不同的临床类型。因此在服用已知有肝损害的药物和新药或长期用药要注 意监测肝功能。
15
药物性肝炎的治疗与预防
（一）药物性肝炎的治疗
1．立即停用有关的或可疑药物，并观察几天内病情是否改善。 2．卧床休息，给予足够的热量与蛋白质、维生素类，饮食不佳者静脉输注葡萄糖，
同时可加速药物的排泄。 3．保肝药物，维生素类药物，降酶药等。 4．有过敏症状或明显胆汁淤积者可选用肾上腺皮质激素或强力宁。 5．特殊药物性肝损害有特异性治疗。如异烟肼引起的肝损害可用较大剂量的维生素
2．中草药引起的肝损害：
近年来中草药引起的肝损害发生率 据国内1995～1997年间文献报道，中草药所致的肝损害占所有药物性肝损
害的20～30.2%，且呈逐年上升的趋势。
4
5
3．治疗肝病的药物引起肝损害
许多治疗肝病的药物也可引起肝损害。 抗病毒药物（如干扰素）和免疫调节剂可引起肝损害。 保肝药物、降酶药物、治疗肝病的中草药 例如联苯双酯可加重肝损害，引起AST升高及黄疸。 小柴胡汤中的柴胡,Itoh等报道40例中9例转氨酶升高及黄疸，
四环素影响肝脏脂肪代谢过程而导致肝脏脂肪变性氨甲喋呤6巯嘌呤等选择性地干扰肝实质细胞代谢的某一环节影响肝脏蛋白质的合成甲氰咪胍和心得安使肝脏血流减少引起肝脏解毒功能障碍利福平新生霉素干扰胆红素向胆小管排泌或由血中摄取而引起淤胆型肝炎药物性肝损伤的发病机理二个体因素遗传性特异质体质或遗传因子的变异均可使某些人对一些药物的敏感性增加
混合型:
ALT和ALP均升高，ALT/ALP 2～5
（医学科学国际组织委员会）
13
药物性肝炎的诊断
早期诊断 关键在于有高度警惕性。 凡遇肝损害者应首先排除药物性肝损害 问诊时应认真询问服药史及药物 过敏史，特别注意药物剂量、给药途径、疗程以及同时应用的其他药物。发现可疑 药物及时停药，观察停药后肝损害有无好转。 药物性肝损害的临床症状轻重可因所用药物和患者个体特异质性而出现较 大差异和不同的临床类型。因此在服用已知有肝损害的药物和新药或长期用药要注 意监测肝功能。
药物性肝损伤的诊断和治疗ppt课件
SAMe作用
预防/逆转 预防/逆转 预防/逆转 预防 预防/逆转 预防/逆转
2018/10/23 Carubbi F et al. Hepatology 1995;22(p12):400A
众多权威共识一致推荐 SAMe治疗药物性肝损伤
《血液病患者药物性肝损伤的预防和规 范化治疗专家共识》 • 《胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识》 • 血液病患者化疗后发生药物性肝损伤，应用 SAMe显著降低ALT、AST、γ-GT、TBiL(证 据等级I类) 药物几乎可以引起所有类型的肝损伤，其中 20%-25%为胆汁淤积型肝损伤，治疗用药应 尽量简化，SAMe治疗药物性肝损伤疗效确切 《急性药物性肝损伤诊治建议(草案)》 • 应用特殊解毒剂和(或)防治肝损伤药物(如 SAMe)等
ALT
U/L
80 70 60 50 40 30 20 10 0
基线
3个月后
U/L
基线
3个月后
Neri S, et al. Role of ademetionine (S-adenosyl methionine) in cyclosporin-induced cholestasis. Clin Drug Invest 2002;22:191-195.
2018/10/23
腺苷蛋氨酸有效预防化疗引起的肝损伤
腺苷蛋氨酸显著降低贝伐单抗联合奥沙利铂化疗患者AST和ALT水 平
P<0.001
浓度(U/L)
P=0.02
78例贝伐单抗联合奥沙利铂化疗的结直肠癌患者，接受或不接受SAMe(400mg bid po)治疗,评估腺苷蛋氨酸对化
疗所致肝毒性的预防作用
400a精选课件26众多权威共识一致推荐same治疗药物性肝损伤血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识血液病患者化疗后发生药物性肝损伤应用same显著降低altastgttbil证据等级i类胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识药物几乎可以引起所有类型的肝损伤其中2025为胆汁淤积型肝损伤治疗用药应尽量简化same治疗药物性肝损伤疗效确切急性药物性肝损伤诊治建议草案应用特殊解毒剂和或防治肝损伤药物如same等1
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371(21.99%) 200(11.86%) 124(7.35%) 122(7.23%) 109(6.46%) 101(5.99%) 97(5.75%) 80(4.74%) 78(4.62%) 63( 3.73%) 61(3.62%) 48(2.85%)
神经科用药 维生素制剂 抗真菌剂 保健药 痛风用药 降血脂药 非治疗药 呼吸病用药 免疫抑制剂 泌尿生殖系用药 骨代谢改善药 其它
• 许多药物可以引起药物性肝损害，回顾性分析显示，美国 药物性肝损伤占急性肝损伤的50%，是导致肝衰竭死亡的 主要原因
药物性肝损伤
• 药物引起肝损伤的可能机制
•
•
—药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用
—机体对药物的过敏反应（免疫特异质肝损害） 或代谢异常（代谢特异质肝损害）
• 药物性肝损伤的病理 • • —肝细胞变性、坏死 —肝B6 ，2C9，2C18，2C19，3A4
药物代谢相关因素之----基础肝病(1)
原发性肝病对化疗药物的影响
药物吸收、分布、代谢、排泄均异常 中晚期肝病患者功能肝细胞减少 重型肝炎患者肝细胞所剩无几 致肝病因子影响药酶活性， 酒精、自身免疫、病毒
药物代谢相关因素之----基础肝病(2)
药物代谢相关因素之----年龄
• 小儿血液病肝损害发生率高于成人
• 急性小儿白血病肝损害发生率达到45%
• 5-氟尿嘧啶
• 年龄是5-Fu毒性的独立危险因素
30(1.78%) 13(0.77%) 13(0.77%) 12(0.71%) 12(0.71%) 11(0.65%) 9(0.53%) 6(0.36%) 6(0.36%) 4(0.24%) 2(0.12%) 68(4.03%)
主要内容
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药物性肝损伤概况
化疗药物肝损伤的相关因素
化疗药物的肝损伤
背
景
恶性肿瘤的主要治疗方法
手术
恶性肿瘤
其它
放疗 化疗
分子靶向 治疗
肝功能不全 出现在肿瘤治疗的每个环节
肝功能不全
手术
其它
放疗
药物
肿瘤化疗常见的不良反应
肝肾损伤
胃肠道反应 骨髓抑制 心肺毒性 听力衰退 皮疹 脱发 其他 色素沉着
黏膜炎
指甲变形
化疗的 不良反应
出血性膀胱炎 神经毒性
• 药物性肝病发病率逐年上升
•
—纤维化
肝病发病机制及发展
药物性肝损伤是多种病理因素 综合作用导致的细胞死亡和凋亡
炎性细胞浸润及炎性因子在肝病的发生发展中起关键作用 Physiol Rev • VOL 90 • JULY 2010
肝脂肪变性
肝窦阻塞综合征
1687起药物性肝病的药品分类
抗生素 解热镇痛剂 消化病药物 化疗药 心血管用药 精神科用药 一般市售药 中药 激素制剂 抗过敏剂 抗凝药 抗癌剂
中华医学会消化协会肝胆学组《急性药物性肝损伤临床监测的
WHO:较上世纪90年 代，DILI呈上升趋 势 醋氨酚, 抗HIV, 曲格 列酮, 抗惊厥药 (如 丙戊酸盐), 镇痛药, 抗生素, 抗肿瘤药物
Dig Liver Dis 2006;38: 33-38
肿瘤治疗肝损伤
影响肿瘤治疗及预后
主要内容
•
发病原因
• 药物性肝损害可因药物的固有毒性引起,也可由用药者的特 异体质导致。前者有剂量依赖性,在用药和发生肝损害之间 有相对固定的潜伏期；后者则与遗传素质密切相关。 • 血液科常用的抗肿瘤药和抗生素是导致药物性肝损伤的主 要原因，治疗过程中需密切关注药物性肝损伤。
药物性肝损伤
• 药物性肝损害——药物或/及其代谢产物引起的肝损害（ drug-induced liver injury， DILI）
药物性肝病
• 药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）定义： 是指应用治疗剂量的药物时，肝脏受药物毒性损伤或发生 过敏反应所引起的疾病，通常在药物应用后5-90d内发生的 一种常见肝脏疾病。 临床表现概述：有暂时性肝酶轻度升高，也有导致死亡的 暴发性肝功能衰竭。
• 病毒性肝炎是化疗后转氨酶增加的独立危险因素
• 乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加 • 肿瘤合并乙肝占10%以上 • 合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率35~65% • 乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中(或紧随其后)，HBV DNA升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml
• 活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝
HBV感染对CYP450 3A4酶活性影响 的临床意义
药物 顺铂 阿霉素 紫杉醇 多西紫杉醇 长春新碱 长春瑞滨 伊立替康 足叶乙甙 阿糖胞苷 克拉红霉素 异环磷酰胺 环磷酰胺 小分子络氨酸 激酶抑制剂 …….
肝脏 细胞色素P4503A4
药物代谢缓慢药物 浓度超出 安全范围
毒性增 加
抑制 感染HBV
化疗药物代谢涉及的P450亚型
• 顺铂2E1 ， 3A4
• 环鳞酰胺2B6， 2C9 ，3A4
• 阿糖胞甘3A4
依立替康3A4，3A5 紫杉醇2C8，3A4，3A5 拓扑替康3A4 替尼泊苷3A4 长春碱3A4 长春新碱3A4 长春瑞宾3A4
• 多西紫杉醇1B1，3A4，3A5
• 阿霉素2D6，3A4 • 足叶乙甙1A2，2E1，3A4， 3A5
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药物性肝损伤概况
化疗药物肝损伤的相关因素
化疗药物的肝损伤
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天晴甘美的作用机制
药物性肝病
•
药物性肝病（drug induced liver disease ,DILD ）简称药肝，是指由于药物或／及其代谢产物引起的 肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原 来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度 不同的肝脏损害，均称药肝。
4
天晴甘美的作用机制
化疗药物肝损伤的相关因素
药物相互作用 影响 药物 代谢 肝脏 代谢 功能 药物 毒性 增加
基础肝病
年龄 性别 基因多态性
药物代谢相关因素之----药物相互作用
• 药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长 • 联合化疗 • 支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热 • 药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加 • CYP450 3A4与多种化疗代谢相关 • 多数抗真菌药、抗病毒药物为CYP450 3A4抑制剂 • 二者合用导致化疗药物毒性增加 协同、抑制