第十六节 经皮吸收制剂

第十六节经皮吸收制剂

大纲解读

一、概述

经皮传递系统或称经皮治疗制剂（简称TDDS）系指经皮给药的新制剂，常用的剂型为贴剂。该制剂经皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供了一种简单、方便和行之有效的给药方式。经皮给药系统除贴剂外还可以包括软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。

【经典真题】

（A型题）

1.药物透皮吸收是指

A.药物通过表皮到达深层组织

B.药物主要通过毛囊和皮脂腺到达体内

C.药物通过表皮在用药部位发挥作用

D.药物通过表皮，被毛细血管和淋巴吸收进入体循环的过程

E.药物通过破损的皮肤，进入体内的过程

『正确答案』D

（一）TDDS的特点

经皮给药制剂的特点：①可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活；②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用；③延长有效作用时间，减少用药次数；④通过改变给药面积凋节给药剂量，减少个体间差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。

经皮给药制剂的局限：皮肤是限制体外物质吸收进入体内的生理屏障，大多数药物透过该屏障的速度都很小，一般给药后几小时才能起效，且多数药物不能达到有效治疗浓度。尤其是水溶性药物的皮肤透过率非常低，虽然可以通过扩大给药面积或多次给药来增加透过程度，但这种方法容易增加对皮肤的刺激，患者顺应性差。一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成TDDS。

【经典真题】

1.对透皮吸收制剂的错误表述是

A.皮肤有水合作用

B.透过皮肤吸收起局部治疗作用

C.释放药物较持续平衡

D.透过皮肤吸收起全身治疗作用

E.根据治疗要求，可随时终止给药

『正确答案』B

2.关于TTS的叙述不正确的是

A.可避免肝脏的首过效应

B.可以减少给药次数

C.无皮肤代谢和贮库作用

D.可以维持恒定的血药浓度

E.使用方便，可随时中断给药

『正确答案』C

（二）经皮吸收制剂的分类

1.膜控释型：膜控释型TDDS主要由无渗透性的背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。

背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成，要求封闭性强，对药物、辅料、水分和空气均无透过性、易于与控释膜复合，背面方便印刷商标、药名和剂量等文字。

2.粘胶分散型：粘胶分散型TDDS的药库层及控释层均由压敏胶组成。药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库，均匀涂布在不渗透背衬层上。为了增强压敏胶与背衬层之间的粘结强度，通常用空白压敏胶先行涂布在背衬层上，然后覆以含药胶，在含药胶层上再覆以具有控释能力的胶层。由于药物扩散通过的含药胶层的厚度随释药时间延长而不断增加，故释药速度随之下降。

3.骨架扩散型：药物均匀分散或溶解在疏水或亲水的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDS。也可以在复合后再行分割。压敏胶层可直接涂布在药膜表面，也可以涂布在与药膜复合的背衬层上。

4.微贮库型：微贮库型TDDS兼具膜控制型和骨架型的特点。其一般制备方法是先把药物分散在水溶性聚合物（如PEG）的水溶液中，再将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高切变机械力下，使之形成微小的球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定的包含有球形液滴药库的分散系统，将此系统制成一定面积及厚度的药膜，置于粘胶层中心，加防粘层即得。

【经典真题】

（X型题）

经皮吸收制剂中粘胶分散型的组成部分有

A.药物贮库

B.控释膜层

C.黏胶层

D.防护层

E.背衬层

『正确答案』ACDE

二、经皮吸收制剂的研究

（一）TDDS中常用的经皮吸收促进剂

经皮吸收促进剂是指那些能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。理想的药物吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长。

常用的经皮吸收促进剂：①表面活性剂：阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂；②有机溶剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯，二甲亚砜及二甲基甲酰胺；③月桂氮酮（Azone）及其同系物；

④有机酸、脂肪醇：油酸、亚油酸及月桂醇；⑤角质保湿与软化剂：尿素、水杨酸及吡咯酮类；⑥萜烯类：薄荷醇、樟脑、柠檬烯等。

【经典真题】

（A型题）

1.透皮吸收制剂中加入“Azone”的目的是

A.增加塑性

B.产生微孔

C.渗透促进剂促进主药吸收

D.抗氧剂增加主药的稳定性

E.防腐抑菌剂

『正确答案』C

（X型题）

1.以下哪些物质可增加透皮吸收性

A.氨基酸

B.聚乙二醇

C.二甲基亚砜

D.薄荷醇

E.尿素

『正确答案』ACDE

（二）促进药物经皮吸收的新技术

1.离子导入技术

2.超声波技术

3.无针注射系统

三、经皮吸收制剂的制备

（一）膜材的加工和改性

1.膜材的加工方法

根据所用高分子材料的性质，膜材可分别用作TDDS中的控释膜、药库、防粘层和背衬层等。膜材的常用加工方法有涂膜法和热熔法两类。涂膜法是一种简便的制备膜材的方法。热熔法是将高分子材料加热成为粘流态或高弹态，使其变形为给定尺寸膜材的方法，包括挤出法和压延法两种，适合于工业生产。

2.膜材的改性

为了获得适宜膜孔大小或一定透过性的膜材，在膜材的生产过程中，对已制得的膜材需要作特殊处理。

（1）溶蚀法

（2）拉伸法

（二）制备工艺

经皮给药系统根据其类型与组成有不同的制备方法，主要分三种类型：涂膜复合工艺、充填热合工艺及骨架粘合工艺。

（三）经皮给药系统的高分子材料

1.膜聚合物和骨架聚合物常用的有：乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）、聚氯乙烯（PVC）、聚丙烯（PP）、聚乙烯（PE）、聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）等。

2.压敏胶是指那些在轻微压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料，起着保证释药面与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。常用的有：聚异丁烯（PIB）类压敏胶、丙烯酸类压敏胶、硅橡胶压敏胶等。

3.背衬材料、防粘材料与药库材料

（1）背衬材料：背衬材料是用于支持药库或压敏胶等的薄膜，应对药物、胶液、溶剂、湿气和光线等有较好的阻隔性能，同时应柔软舒适，并有一定强度。常用多层复合铝箔，即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材复合而成的双层或三层复合膜。

（2）防粘材料：这类材料主要用于TDDS粘胶层的保护。常用的防粘材料有聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯等高聚物的膜材，有时也使用表面经石蜡或甲基硅油处理过的光滑厚纸。

（3）药库材料：可以使用的药库材料很多，可以用单一材料，也可用多种材料配制的软膏、水凝胶、溶液等，如卡波沫、HPMC、PVA等均较为常用，各种压敏胶和骨架膜材也同时可以是药库材料。

（四）透皮吸收制剂的质量控制

TDDS制剂的评价可分为体外和体内评价两部分。体外评价包括含量测定、体外释放度检查、体外经皮透过性的测定及粘着性能的检查等。除此之外，《中国药典》2005年版二部附录透皮贴剂部分另有重量差异、面积差异及含量均匀度测定等质量控制。

体内评价主要是指生物利用度的测定和体内外相关性的研究。