药物化学教案第七章胆碱受体激动剂等

• 乙酰胆碱 :化学递质
– 运动（躯体）神经 – 交感神经节前神经元 – 全部副交感神经
乙酰胆碱的生物合成:
HO
COOH
Serine decarboxylase
HO
NH2
丝氨酸
Choline
HO
N + ac乙ety酰ltr辅ans酶ferAase
Choline NH2 N_methyltransferase
第七章
胆碱受体激动剂、胆碱受体拮抗剂 和乙酰胆碱酯酶抑制剂
张彦文 田桂杰
知识目标：
学习目标
�掌握拟胆碱药、抗胆碱药的类型，典型药
物的化学结构、理化性质及作用特点
�掌握颠茄生物碱类抗胆碱药的构效关系
�了解胆碱受体的类型
�了解拟胆碱药的分类和作用
�了解N2胆碱受体拮抗剂的作用 �了解拟胆碱、抗胆碱药和乙酰胆碱酯酶抑
制剂的体内代谢
能力目标：
�能认识拟胆碱药和抗胆碱药典型药物的
学习目标
化学结构
� 能写出硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱、氢溴酸 东莨菪碱、溴化丙胺太林、盐酸苯海索的主要 结构特点和颠茄生物碱类抗胆碱药的构效关系
� 能应用抗胆碱药典型药物的理化性质解决该类 药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用 问题
本章结构图
CH3
O
H3C N+ CH2 CH2 O C CH3
CH3
乙酰胆碱
因为乙酰胆碱对所有的胆碱能受体部位无选择性， 导致产生广泛的不良反应，且性质不稳定，所以无临床 实用价值，不能成为治疗药物。
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乙酰胆碱的结构修饰
CH3
O
H3C N+ CH2 CH2 O C CH3
CH3
乙酰胆碱
通过对乙酰胆碱分子结构中季铵基部分、乙酰基 部分及连结季铵和酯基的中间亚乙基键均进行了结构 修饰，发展了用于临床的M胆碱受体激动剂。
抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂
�本类药物能与水解乙酰胆碱的胆碱酯酶结合，阻碍其水 解作用。根据与胆碱酯酶结合程度不同，可分为可逆性 抗胆碱酯酶药与不可逆性抗胆碱酯酶药。 �可逆性抗胆碱酯酶药有毒扁豆碱（Physostigmine）、 溴新斯的明、溴吡斯的明和氢溴酸加兰他敏等； �因不可逆性抗胆碱酯酶药（如有机磷农药）使乙酰胆碱 在体内大量堆积，产生一系列中毒症状，故无临床价值。 �而胆碱酯酶复活剂能水解磷酸酯键，使已经中毒的胆碱 酯酶重新恢复活性，可用于解救有机磷农药中毒；胆碱 酯酶复活剂有碘解磷定（Pralidoxime iodide）和氯解 磷定等。
拟胆碱药和抗胆碱药
拟胆碱药 胆碱受体激动剂
抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂
抗胆碱药 M受体阻断剂 N1 受 体 阻 断 药 N2 受 体 阻 断 药
同步测试
第一节
拟胆碱药
拟胆碱药（Cholinergic Drugs）是一类作用 与乙酰胆碱相似的药物，根据作用机理可分为直 接作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂和作用于乙 酰胆碱酯酶的抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂。
� N受体又分为N1和N2受体，N1受体兴奋时，植物神经节兴 奋，肾上腺释放肾上腺素；N2受体兴奋时，骨骼肌收缩。 当中枢神经系统的M受体和N受体与乙酰胆碱结合而兴奋 时，则出现兴奋、不安、震颤，甚至激动剂和N胆碱受体 激动剂，是分别模拟乙酰胆碱与胆碱能受体结合而产生 生理活性，是基于对乙酰胆碱的结构改造发现的。
C2 H 5 OO
CH2
N CH3
OH-
H C2H5 C
N
H OOC
毛果芸香碱的水解反应
H C CH2 CH2OH
N CH3 N
鉴 别：本品显硝酸盐的特征反应。
作 用：本品为M胆碱受体激动剂，有缩瞳、降低眼内压、兴奋 汗腺和唾腺分泌的作用。临床主要用于眼科，一般使用 0.5 ％－2％的硝酸毛果芸香碱溶液滴眼，降低眼内压以 治疗青光眼。
典型药物
硝酸毛果芸香碱 Pilocarpine Nitrate
3. 手性碳原子：具旋光性，受热差向异构化
4.显硝酸盐的特征反应
C2H5 * * CH2 OO
N CH3 . HNO3
N
1.内酯结构：易水解
2.咪唑环：见光易自动氧化
硝酸毛果芸香碱
本品又名匹鲁卡品，是从芸香科植物毛果芸香的 叶子中提取的一种咪唑类生物碱，本品也可用合成法制 得。
性 状：本品为无色结晶或白色结晶性粉末。易溶于 水，微溶于乙醇，不溶于氯仿或乙醚。药用 品为硝酸盐，显酸性（强酸弱碱盐）。有手 性碳原子，具旋光性。
硝酸毛果芸香碱
稳定性：本品因含咪唑环，对光较敏感，应避光保存本品分子 中含有一个羧酸内酯环，在碱性条件下，可以水解失 活，pH=4时水解速度最慢。本品为顺式构型，受热或 遇碱可发生差向异构化而使药效降低。
+
O
O B
_
S er
_A
酶 的 复 能O
c
h
E需 要 几 十 毫
A chE _ S er _ O H +
秒
OH
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胆碱能受体的类型与生理效应
� 胆碱能受体分为毒蕈碱型受体（简称M受体）和烟 碱型受体（简称N受体）两大类。
� M受体兴奋时，出现心脏抑制、血管扩张、（胃肠道、 支气管）平滑肌收缩、瞳孔缩小和汗腺分泌等。
课堂活动
易水解或易氧化的药物往往都有一个相对稳定 的p单单H值从从，水水但解解制因因备素素制考考剂虑虑时，，，本本还品品需其其考最最虑稳稳与定定生ppHH理为为p44H..值00；；的差 但但别综综而合合引对对起眼眼对的的机刺刺体激激的性性影和和响疗疗，效效如（（产游游生离离刺本本激品品性才才。易易综透透合过过化组组学 织织稳起起定作作性用用、））生考考理虑虑条，，件其其和ppHH药应应效略略等提提各高高方，，面常常因用用素磷磷，酸酸配缓缓制冲冲硝液液酸 调调毛节节果至至芸最最香适适碱宜宜滴ppHH眼66..剂00。。时，其pH值应调节为多少？为什 么？
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乙酰胆碱分子结构中的季铵基上的3个甲基用较大的 烃基取代后均无激动活性。而被3个乙基取代具有拮抗作 用。对连接季铵和酯基的亚乙基键的修饰表明，季铵氮 原子与末端氢原子间不多于5个原子时具有最大的毒蕈碱 样活性。乙酰基部分如果被高级同系物如丙酰基、丁酰 基等取代，活性低于乙酰胆碱；如果芳香酸与胆碱成 酯，则显示拮抗活性。乙酰基部分如果被修饰为氨基甲 酸酯称为卡巴胆碱为强的胆碱受体激动剂，具有毒蕈碱 样和烟碱样作用，对乙酰胆碱酯酶较乙酰胆碱稳定，可 以口服，但由于它的吸收不稳定和显著的烟碱样作用， 临床仅用作治疗青光眼。
O N+
O
胆碱
在突触前神经细胞内生物合成，贮存在囊泡中
乙酰胆碱的释放、代谢:
突触前膜
突触间隙
突触后膜
ACh
ACh
R
AChE _ Ser _ OH
Choline
乙酰胆碱的失活: (酯酶水解)
+
A chE _ S er _ O H + N
O O
+
N
A
O H O O _ S er _ A chE
+
N
OH