甘油三酯的分解代谢以及脂解的多种功能
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甘油三酯的分解代谢以及脂解的多种功能
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动物采用甘油
酯(TG)作为主要的能源储备。这是一种高度压缩的能源,
储存的能量相当于同样重量水化糖原的6倍之多。但它也有
个缺点,就是动用的时候不像糖原那么方便。
甘油三酯主要储存在脂肪组织。当机体需要的时候,先将TG 水解,生成甘油和脂肪酸。然后把脂肪酸运到需要能量的组
织,进入线粒体中氧化,生成大量乙酰辅酶A。后者通过三
羧酸循环和氧化磷酸化放出能量,这最后一步与糖代谢是致的,也就是分解代谢的趋同性。
白色脂肪组织(HE染色)
甘油三酯依次被水解三个酯键,生成甘油和游离脂肪酸。这
个过程称为脂解(lipolysis )。脂解需要三种脂肪酶,即甘油
三酯脂肪酶、甘油二酯脂肪酶和甘油单酯脂肪酶,第止
限速步骤,肾上腺素、肾上腺皮质激素、胰高血糖素通过
CAMP和蛋白激酶激活,而胰岛素和前列腺素E1起抑制作
用。
甘油三酯的水解过程,引自Arch Endocrinol Metab. 2015
Aug;59(4):335-42.
大多数情况下,脂解产生的脂肪酸会经血液循环运送到其他组织氧化分解。但也有一部分保留在脂肪细胞内,可用于合成其它脂类物质,也可以氧化分解,或充当细胞内信号传导介质,作为基因转录调节剂等,还有一部分会再次酯化形成
TG。脂肪酸中约有30-40 %会发生这种再酯化反应,具体取决于3-磷酸甘油
的含量。这是一个无效循环,也是脂肪细胞的一种调节方式。
脂肪细胞没有甘油激酶,所以产生的甘油无法自己利用,需
要运输到肝脏,由甘油激酶磷酸化为3-磷酸甘油,再由磷酸
甘油脱氢酶催化为磷酸二羟丙酮,进入酵解或异生。此过程中的磷酸甘油脱氢酶(EC1.1.5.3)定位于线粒体内膜外表面,直接在线粒体中产生FADH2。细胞质中的酶(EC1.1.1.8)用
于磷酸二羟丙酮的还原,消耗NADH。二者共同构成甘油磷
酸穿梭系统。
甘油代谢过程,引自BioCyc
脂肪组织中有两种甘油三酯脂肪酶,脂肪组织甘油三酯脂肪酶(adipose triglyceride lipase, ATGL )和激素敏感脂肪酶
(hormone-sensitive lipase,HSL)。前者不需要激素激活即有
活性,所以在基础脂解中非常重要,也是最主要的脂解酶。
后者则需由脂解激素激活才有活性。二者水解的TG约占水
解总量的95%。
激素敏感脂肪酶(HSL)是1962年发现的,因其脂肪酶活性
受激素影响很大而得名。其中,儿茶酚胺(肾上腺素、去甲
肾上腺素等)、心钠素(ANP)和生长激素(GH )是重要的
激活剂。儿茶酚胺类激素通过PKA将HSL磷酸化,使其易
位到脂滴中,从而促进脂解过程。胰岛素是其最重要的抑制
剂。
HSL 的激素调节,弓丨自
ATGL是2004年发现的。其C端含有疏水性脂滴结合区,
所以主要定位于脂滴表面。N端的Patatin域包含活性中心,
同时也负责与调节蛋白CGI-58 , HILPDA和G0S2的结合。
前者起激活作用,后两者起抑制作用。
ATGL不仅负责基础脂解,同时也被儿茶酚胺类激素激活。
激素调控HSL时也将围脂滴蛋白(Periplipin )磷酸化,使与其结合的CGI-58被释放并结合ATGL,提高其活性。
ATGL与脂滴上的脂代谢过程,引自Cells. 2019 Feb; 8(2):
187.
ATGL 作为最主要的脂解酶,其表达减少会导致脂肪细胞和 其他组织的TG 大量积累,造成肥胖和其他代谢并发症。
如,在心肌中,缺少 ATGL 会导致TG 含量增加多达
表达可逆转TG 的积累和相关的心力衰竭症状。
脂肪组织其实不仅仅是一个仓库,它也是一种活跃的内分泌 器官,通过释放多种脂肪因子(adi pokine )参与代谢调控、 免疫应答等重要生理过程。所以脂解也并不是仅仅与肥胖有 关。
ATGL 介导的脂解参与多种生理过程, 引自Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Li pids. 2019 Jun;1864(6):880-899.
例如,体温调节就与脂解直接相关。棕色脂肪(
BAT ) UCP-1负责通过非运动产热维持体温,而脂肪酸可以激活
UCP-1。所以UCP-1介导的温度调节关键取决于脂肪组织中 脂肪酸的释放。研究发现,全身
HSL 基因敲除小鼠BAT 产 热正常,即不会造成低温敏感。而全身 ATGL 敲除小鼠是低 温敏感的,表明 ATGL 在体温调节中起关键作用。
不同ATGL 敲除小鼠的低温敏感性,引自 Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Li pids. 2019 Jun;1864(6):880-899.
一些对 ATGL 基因敲除小鼠模型和临床样本的研究提出了
ATGL 的肿瘤抑制功能。例如,全身性 ATGL 基因敲除小鼠
表现出自发性肺肿瘤形成。一项癌症基因组图谱的数据分析
20倍, 从而导致心力衰竭而过早死亡。而在心脏中重新启动
ATGL
中的
认为低ATGL转录水平与至少14种人类恶性肿瘤相关(Oncotarget. 2016;7:33832 £3840.)。
ATGL与一些恶性肿瘤相关,引自Biochim Biophys Acta Mol
Cell Biol Li pids. 2019 Jun;1864(6):880-899.
很多病理过程都会发生代谢重编程,生物的正常生理活动更离不开代谢过程,所以代谢过程及其调控机制已经成为生命科学的研究热点之一。目前各种组学技术的应用会极大促进这方面的研究,所以这个领域的工作必将对整个生命科学的发展做出重要贡献。