表观遗传学

表观遗传学对医学的影响

张小蔫

摘要：随着人们对表观遗传学的深入了解，人们对表观遗传疾病的机理及表观遗传治疗的研究也得到了进一步发展。这些疾病与基因印记、DNA的甲基化、组蛋白修饰等表观遗传过程相关。这些非DNA序列的改变导致了可遗传的表型变化，也引发了一些疾病的产生。本文就表观遗传学及其在医学方面的研究进展做一综述。

关键词：表观遗传；DNA甲基化；组蛋白修饰；基因印记；表观遗传治疗

The Impact of Epigenetics on Medical Abstract：With in-depth understanding of the epigenetics, mechanism of epigenetic disease and the study of epigenetic therapy has been further developed. These diseases are related to genomic imprinting , DNA methylation, histone modifications and other epigenetic processes. These non - DNA sequence changes lead to heritable phenotypic changes also led to the generation of a number of diseases . In this paper, epigenetics and its progress in medical research are reviewed .

Keywords:epigenetics;DNA methylation; histone modifications; genomic imprinting;epigenetic therapy

在经典遗传学的理论中，遗传的分子基础是核酸，生命的遗传信息贮存在核酸的碱基序列上，几乎所有的生命活动都受基因调控，甚至人类的精神活动也与基因表达有关。但是作为开放的复杂系统，生命活动从来就不是由一种因素就能完全决定的。随着现代遗传学和生物信息学的发展，人们发现，不仅DNA序列包含遗传信息，而且DNA、组蛋白或染色体水平的修饰也会造成基因表达模式的改变，并且这种改变和经典的遗传信息一样可以遗传，基因能否表达往往受这些修饰的调控。这种通过有丝分裂或减数分裂来传递非DNA序列遗传信息的现象称为表观遗传（epigenetic inheritance）。表观遗传学（epigenetics）是研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传修饰，即探索从基因演绎为表型的过程和机制的一门新兴学科，它的诞生对经典遗传学说做了很好的补充。

表观遗传学已经成为生命科学研究关注的前沿，它对全国揭示基因组的功能，阐述人类的遗传机制将有重大贡献，必将在功能基因组的研究中扮演越来越重要的角色。高等生物个体中不同类型细胞的基因型是相同的，然而它们的表型差异很大，这表明不同类型的细胞之间存在着基因表达模式的巨大差异，这种差异是由表观遗传修饰的不同造成的。通过细胞分裂来传递和稳定地维持具有组织和细胞特异性的基因表达模式对于整个机体的结构和功能协调是至关重要的，它决定着机体生长发育及内外作用下的自稳平衡。由于它不涉及基因序列的改变，不符合孟德尔式遗传的遗传方式，是一种全新的遗传机制。研究表明，各种表观遗传现象不仅能独立遗传，而且它们之间也存在着复杂的相互关系，它们当中的某个环节被打乱就可能导致基因的表达异常或沉寂，导致机体的功能障碍和疾病的发生。表观遗传机制的揭示不仅加深对遗传机制的认识，具有重大理论意义，而且具有重大的应用价值。

在过去的几十年中，人们发现几种表观遗传调节以及表观遗传特征变化同多种疾病相关。通常地说，表观遗传相关疾病的遗传特点不能用精确遗传方式来完全解释。表观遗传疾病也表现出遗传印记。例如孕期母体的食谱以及其他作用于孕期子宫的因素能影响到子代成年后发育或疾病。由于DNA甲基化在长时间中的错误不断积累，受到表观遗传影响的疾病主要包括几种癌症，例如乳腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌、2型糖尿病、肠道疾病和心血管疾病。

1 表观遗传学与代谢类综合征

近些年在全世界范围内出现了代谢综合征——包括葡萄糖和胰岛素代谢紊乱，过多的腹部

脂肪积累，温和异常脂蛋白血症以及经常伴随着肥胖、2型糖尿病和心血管疾病的高血压——流行的爆发，在最近几年中危及降低心血管疾病的发病率和死亡率的努力。代谢综合征是多种代谢成分异常聚集的病理状态，包括腹部肥胖或超重、动脉粥样硬化血脂异常（高甘油三酯（TG）、血症及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）低下、高血压、胰岛素抗性及/或葡萄糖耐量异常，有些标准中还包括微量白蛋白尿、高尿酸血症及促炎症状态（C-反应蛋白CRP）增高及促血栓状态（纤维蛋白原增高和纤溶酶原抑制物—1，PAI-1）增高。这些成分聚集出现在同一个体中，使患心血管疾病的风险大为增加。

1.1 表观遗传学变化在代谢综合征中的重要作用

在代谢综合征的发展过程中表观遗传程序具有重要作用。在妊娠期间对蛋白质进行限制会影响小鼠后代中胰腺凋亡的速率，这将会导致胰腺β细胞量降低和破坏下一世代内分泌胰腺的发育。而且，由于具有高碳水化合物的雌性小鼠可以自发地将高碳水化合物传递到它们的胎儿，所以一旦建立起这个代谢印迹会形成恶性循环。然而，可以降低胎盘—胎儿血液流动和胎儿生长迟缓的食谱治疗在长时期内具有相同的结果。在小鼠中胎盘供给不足与表观遗传变化持续相关。在肝脏中观测到肝脏中一碳单位代谢变化涉及叶酸—甲硫氨酸途径以及DNA甲基化和组蛋白乙酰化水平的改变。在成年动物中，分化期间甲基化方式的改变仅限于一些基因。最后，在衰老过程中随着时间不断积累的DNA甲基化错误可能会通过降低基因的反应来恶化2型糖尿病的发展，而这些基因表达的调节对于迅速改变葡萄糖水平来说是必须的。此外，由于它们的遗传不稳定性，遗传决定的表观遗传机制对于环境或营养影响是易感的，可以通过行为程序建立起一个特别的表观基因组。

1.2 基因印记在代谢综合征中的作用

在人类和动物中基因印记对基因表达可以起到抑制的作用。在组织、个人以及人类和各种动物之间的DNA甲基化证据随着衰老而变化——可以观测到甲基化不足和过量——甚至在某些病态条件下，例如癌症和动脉硬化症。因此，在几个世代中通过改变环境来使得等位基因复活化是可能的，这样可以使得适应性变化逆转。基因组印记可以作为缓冲体系，通过单等位基因表达基因的表达沉默或者提高来支持对于环境条件的适应。在胚胎中不能消除这些表观遗传突变会导致这些世代传递的效应稳定下来。有充分的证据表明单等位基因表达的印记基因是针对快速营养变化环境进行发育和进化修饰以及传代效应的最有前途的候选基因，如代谢综合征、肥胖和2型糖尿病。

糖尿病和肥胖是代谢综合征的两个重要标志性病变，是与遗传印记变化密切相关的综合征。在调节营养运输和出生后发育中印记基因可能起到不同的作用鸟嘌呤核苷酸结合蛋白Gsα亚基剔除的父母系传递产生对于能量代谢的相反影响。父系功能的丢失同肥胖倾向的降低、代谢功能亢进、血糖过低、运动能力下降以及对于副甲状腺荷尔蒙拮抗相关，而母系功能的丢失同更严重的肥胖倾向相关。父系表达基因Gnasxl突变的小鼠具有低下的出生后生长速率以及生存比率，显示这个控制了一些关键出生后生理学适应因素，包括较低的血糖胰岛素和胰高血糖素的水平，以及改变了能量的平衡。

2 表观遗传学与癌症

经过半个多世纪的研究，人们以及认识到异常遗传和表观遗传的因素综合作用导致癌症。在分子水平上比较肿瘤组织和其对应的正常组织，DNA甲基化状态的变化与其他变化如基因突变、缺失、重排相比，可能是最普遍的变化。事实上，在几乎所有肿瘤中都能找到异常的DNA甲基化。

2.1 基因组中与癌症相关的低甲基化

DNA甲基化在基因表达调控中有重要作用。有证据表明ＤＮＡ甲基化和组织特异性基因沉默有关。ＤＮＡ甲基化发生在富含ＣＧ的ＣｐＧ岛中。由于普遍认为癌症有基因异常表达引起，许多研究小组对癌症组织中ＣｐＧ岛的甲基化状态改变机制感兴趣。有临床观察结果表