非霍奇金淋巴瘤治疗进展

合集下载

非霍奇金淋巴瘤靶向治疗新进展

分子，也可以是一个基因片段）来设计相应的治疗药物，，药物进入体内以后靶向性选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而较少作用于肿瘤周围
的正常组织细胞，以分子靶向治疗又被称为 “ 物导所生弹” 。分子靶向治疗的问世，不仅改变了传统化疗药物治
细胞淋巴瘤均有显著疗效。以Ｒｔｘｂ为基础的疗法为ｉｉｕｍａＮＬ患者提供了新的治疗选择。Ｈ１１１Ｒｔｉａ．．ｉｘｍｂ单药治疗临床试验表明Ｒｔｉａｕｉｘｍｂ单ｕ药治疗复发低度恶性Ｂ细胞淋巴瘤总有效率可达５％。０
１／，０～１３较频繁给药的化疗方法，原理是抗肿瘤血管生其成和减少耐药。节拍化疗与其他方法，分子靶向药物等如合用，被称为节拍疗法。ＪＲａ．ｕｎ等在一项 Ⅱ期临床试验中
联合ＰＰＥＣ＋美罗华＋沙利度胺组成ＲＴ—ＰＰＥＣ节拍疗法治疗复发难治性ＭＣ，观缓解率（ＲＬ客ＯＲ）达７％３（Ｒ０、Ｒ３）中位至疾病进展时间（Ｔ）５个月，Ｃ４％Ｐ３％，ＴＰ１２年无进展生存期（ＦＰＳ）为２％，１２年总生存期（ＳＯ）
步证实了以上结论。节拍治疗（ｔｍｅ —
１１６Ｒｔｘｍｂ与Ｒ．．ｉｉａｕＴ—ＰＰＥＣ节拍疗法
ｒｎｍｃｔｅｐ）相比于传统的“ 大耐受剂量 ” ＭＤ）ｏｏｉｈｒｙ：ａ最（Ｔ化

非霍奇金淋巴瘤靶向治疗新进展

非霍奇金淋巴瘤靶向治疗新进展郭安定（综述）闵大六（审校）肿瘤分子靶向治疗，是指在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后靶向性选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而较少作用于肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。

分子靶向治疗的问世，不仅改变了传统化疗药物治疗模式，而且提高了某些肿瘤治愈率。

根据药物的作用靶点和性质不同，本文就目前非霍奇金淋巴瘤中靶向治疗及其进展作一综述。

１单克隆抗体在非霍奇金淋巴瘤中的应用１．１抗ｃＤ２０单抗（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）ＲｉｔｕｘｉｍａＩ）是一种人鼠嵌合型的抗ＣＤ２０单抗，商品名为美罗华，它与Ｂ淋巴细胞上ｃＤ２０抗原结合，通过ｃＤｃ和ＡＤｃｃ作用导致细胞溶解，并能抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。

１９９７年Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ被ＦＤＡ批准用于惰性淋巴瘤，随后研究证实其单药或联合化疗对初治或复治的侵袭性Ｂ细胞淋巴瘤均有显著疗效。

以Ｒｉｌｕｘｉｍａｂ为基础的疗法为ＮＨＬ患者提供了新的治疗选择。

１．１．１Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ单药治疗临床试验表明Ｒｉｔｕ）【ｉｍａｂ单药治疗复发低度恶性Ｂ细胞淋巴瘤总有效率可达５０％。

ｃｏｌｏｍｂａｔ等…将其用于一线治疗滤泡淋巴瘤，取得了８０％的总有效率。

很多研究说明Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ单药治疗ＮＨＬ安全有效。

１．１．２Ｒ—ｃＨＯＰ联合治疗ｃｚｕｃｅｚｍａｎ等用美罗华加ｃＨＯＰ方案治疗４０例低度恶性Ｂ细胞型ＮＨＬ，总有效率为９５％，其中完全缓解为５５％，部分缓解为４０％，到治疗失败的中位时间超过２９个月。

另外国内外进行的美罗华联合氟达拉滨、ＩｃＥ、ＭＩＮＥ等化疗方案也取得显著疗效∽～。

，且不增加毒副反应。

Ｉ．１．３Ｒｊｔｕｘｉｍａｂ联合ＩＦＮ一仅、沙利度胺治疗Ｄａｖ诗等研究了美罗华联合ＩＦＮ—ｑ治疗３８例复发难治性淋巴瘤患者，ｃＲ为１１％、ＰＲ为３４％，１ｒ口达２５．２个月。

儿童非霍奇金淋巴瘤治疗进展

（ｐｒｎｆＰｄｔＤｅａｔｔｅｉ．ｍｅｏａ
ＴｒａｍｅｔｐｒｇｅｓｏｏＨｏｋｎ’ ｙｐｈｍａｉｈｉｄｅＦｅｅｔｎｏｒｓｆｎｎ— ｄｇｉｓｌｍｏｎｃｌｒｎＵＲｎ
ｔｓＳｃｎｓＣｉａＨｏｐｔｌＳｃｕｎＵｉｒｉ。ｈｎｄ１０１Ｃｉａｉ。ｅｏｄＷｅｔｈｎｓｉ。ｉａｎｖｓｙＣｅｇｕ６０４。ｈｎ）ｃａｈｅｔ
ＴｅＥＦｆａａｌｓｉａｇｅｌｌｍｐｏｎｄａｔａａｇｃｌｌｍｐｏｓｎｔａｏｄａｈｓｔｎｄａｏｅｈＳｏｎｐａｔｌｒｅｃｌｙｈｍａａｄｍｅｉｓｉｌｒｅＢ—ｅｌｙｈｍａｉｏｓｇｏｓｔｏｅｍｏｉｅｂｖ．Ｒｅｃｎｌｏ —
维普资讯
２８
实用医院临床杂志２００７年ｌ月第４卷第６期１
儿童非霍奇金淋巴瘤治疗进展
符仁义
（四川大学华西第二医院儿科，四川成都６０４）１０１
【摘要】儿童非霍杰金淋巴瘤中Ｂ细胞型约占一半，包括ＢｒｉＢｒｉｌｅ及弥漫性大Ｂ细胞型，使用环ｕｔｕｔｉ型ｋｔｋｔｋ／近年
磷酰胺（Ｔ、ＣＸ）大剂量甲氨蝶呤（ＤＴ、ＨＭＸ）大剂量阿糖胞苷（Ｄｒ．）ＨＡａＣ为主的强烈、疗程、短冲击式联合化疗，无事件生
存（Ｆ）ＥＳ已达８％～０。其次是淋巴母细胞淋巴瘤，于儿童高危急淋或Ｔ细胞急淋的治疗，Ｆ０９％基一ＥＳ亦达８％以上。间０

美罗华治疗非霍奇金氏淋巴瘤研究进展

似．但可延长有效持续时间。而另一项
于前Ｂ细胞和成熟Ｂ细胞，在造血干祖获得反应的７例Ｆ５Ｌ中，反应到疾病进
已超过１余万病人。２０年．美罗华０００在我国上市以来．也有近６００病人接受该药治疗。
１０
Ｐ『Ｖ０Ｉ３ｏＮ３６・２００２
美罗华单药治疗对ＦＬ的疗效最好对ＭＣＬ和ＤＢ疗效最差。对于美罗华
临床试验随机对照比较美罗华联合干扰
维普资讯
美罗华治疗非霍奇金氏淋巴瘤研究进展
素与单用美罗华。提示联合组可提高有
口
年来，其发病率逐渐上升。近１０年来，生物免疫治疗非霍奇金氏淋巴瘤取得了较大进展，主要表现在研发利用多种单克隆抗体治疗恶性淋巴瘤。抗Ｃ２单Ｄ０抗美罗华的临床应用最为广泛，疗效好．持续时间长现就美罗华单药及联台化疗治疗非霍奇金氏淋巴瘤的临床应
一蓄奇氏＝羔瞻金、）
效率，特别是完垒缓解率，但维持有效时间相同。这两项试验中美罗华加干扰素组的血液学毒副反应增加，可能与二Ｆ扰素有关。对于惰性淋巴瘤，正在进行几种随机对照联合方案 Ⅱ 期试验研究，以比较美罗华加化疗及单用化疗的临床试验。基因重排阳性的ｌ例患者治疗后转阴。３但ｂｌ重排阳性转阴与否，疗效上并ｃ一２
体。Ｉ９年上市至夸，９８全世界临床运用
缓解（Ｒ４Ｐ）２％。反应中位时间５天。反Ｏ应到疾病进展中位时间１个月。患者３
对美罗华的反应不受化疗耐药或既往蒽环类药物治疗的影响即使既往接受大剂量化疗及白体造血干细胞移植的患者，美罗华治疗的反应率也达７８％。在展的中位时间为Ｉ７个月，２反应的中位持续时间是１０１个月。自骨髓（Ｍ）ＤｂＢ￣ｇ周血（Ｂ取样，ＰＲ检测ｂｌ标志．Ｐ）Ｃｃ一２约４２％的ｂｌ阳性患者在治疗后第３ｃ一２和第１个月再检测转阴。２另一项研究报告５４例侵袭性弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤（ＢＬ（ＤＬｃ）部分为初治患者）接受８周的美罗华治疗。ＯＲＲ３％，Ｃ９％，疾病进展中位时间８１Ｒ个月。部分初治和复发的套细胞淋巴瘤（Ｌ）者接受相同的治疗，ＯＲＭＣ患Ｒ３４％．Ｒ１ｃ４％．疾病进展中位时间７个

非霍奇金淋巴瘤治疗研究新进展

的差异，其生物学行为（包括临床预后和疗效）亦较大，效果并不优于传统化疗方案。一项随机研而
各不相同。正是对ＭＬ物学本质认识的加深，催究则比较了ＣＨＯ生Ｐ和ＡＣＶＢＰ案治疗老年侵袭性方生了近年来诊断和治疗模式的更新，并且较大地提ＮＨＬ患者，随访５，ＡＣＶＢ年Ｐ明显提高了无事件高了ＭＬ治疗效果。本文就目前研究的热点，重生存率（ｖｎ－Ｆｅｕｖｖｌ的ＥｅｔｒｅＳｒｉａ，ＥＦＳ）和总生存点讨论几种常见病理类型ＮＨＬ的常规治疗和生物率（ｒｌＳｒｉａ，０Ｓ），但同时治疗相关死Ｏｖａｌｕｖｖｌ靶向治疗研究进展。亡率也加倍。值得注意的是，ＶＢ方案由于加入ＡＣＰ
了中枢神经系统淋巴瘤的预防治疗，因此中枢神经
１弥漫大Ｂ胞性淋巴瘤细
系统复发率较低。目前有关剂量密度方案的研究较
弥漫大Ｂ细胞性淋巴瘤（ｆｓａｇｃｌ多，几项临床随机对照研究中，研究者评价了ＤｉｕｅＬｒｅＢ－ｅｌＬｍｐｍａｙｈｏ，ＤＬＬ）是最常见的ＮＨＬ型，占ＣＨＯＰ量密度方案对６岁以上和６岁以下侵袭性ＢＣ类剂００所有ＮＨＬ的３％～３％，是一类治疗效果较好，０５淋巴瘤患者的疗效，结果表明，老年患者，１天对４

非霍奇金淋巴瘤的生物学治疗进展

关键词：巴瘤，淋非霍奇金；生物学治疗；单克隆抗体；独特型疫苗
ＴｈｏｏｉａｅＢｉｌｇｃｌ￣ｅａｅａｏｒｒｐｕｃＰｒｇ￣
（ＤＥ３２０６０，
ｏｅａｌｇｔｉｔｆＨｍｔｏｙ，ｅＦｒｏｈｓ）
（福建医科大学附属泉州市第一医院，建泉州３２０福６０）中图分类号：５１２Ｒ５．文献标识码：Ａ文章编号：Ｏ６２８（Ｏ７Ｏ－４９Ｏ］Ｏ－Ｏ４２Ｏ）７０９－３
摘要：近年，非霍奇金淋巴瘤（Ｈ）ＮＬ的发病率及病死率均有上升趋势，由于生物学治疗的靶ＩＮＴ水平随Ｉ－２量的增加而上Ｆ－Ｌ１剂
模式易损伤正常组织，特别是伤害在抗肿瘤机制中占重要地位的机体免疫系统，常难彻底消灭肿瘤细胞，且越来越多的证据表明，留或移植时回输的肿瘤细胞是导致复发的主要原残因，患者生存期因而缩短…。
从而达到更有效治疗Ｍ的目的；此外，ｔｉａｒｕｍｂ可增加Ｍｉｘ
早期单药治疗Ｍ，全缓解率仅为５～１％，完％０常迅速复发，中位生存期＜１，１７年自９６年开始用ＣＯＨＰ方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、尼松）疗ＮＬ以来，５年生存率上泼治Ｈ其升到３％～４％，０ｏ总体缓解率８％～９％。此后，０ｏ造血干细胞移植用于治疗ＮＬ进一步提高了ＮＬ的疗效。但上述治疗Ｈ，Ｈ
向性以及能达到体内肿瘤细胞的极微量残留，且副作用较小而成为一种新的治疗模式，生物学治升，明Ｉ－２与ｒｕｉａ表Ｌ１ｉｘｂ具有协同ｔｍ疗主要包括细胞因子、单克隆抗体、独特型肿瘤疫苗、反义寡聚核苷酸等治疗，本文就这一领域的治疗淋巴瘤作用。

硼替佐米治疗非霍奇金淋巴瘤研究进展

㊃综述㊃通信作者:夏炳森,E m a i l :2270458081@q q.c o m 硼替佐米治疗非霍奇金淋巴瘤研究进展宋蕾,夏炳森,林玉珊,冯绪梅(潍坊医学院临床医学院,山东潍坊261042) 摘要:非霍奇金淋巴瘤(N H L )是一组有不同组织学特点和起病部位的淋巴瘤,早期易发生远期扩散㊂通常N H L 对传统的化疗方案敏感,但一部分N H L 短期内易复发,复发后预后不佳㊂硼替佐米是第一个临床应用于治疗恶性肿瘤的蛋白酶体抑制剂,治疗多发性骨髓瘤(MM )疗效肯定㊂研究表明,该药同样能在N H L 中发挥抗肿瘤作用㊂近年来,国外有多家医学机构报道硼替佐米治疗N H L ,且取得一定疗效,本文就硼替佐米对N H L 可能作用机制㊁临床应用及不良反应作一综述㊂关键词:淋巴瘤,非霍奇金;抗肿瘤联合化疗方案;硼替佐米中图分类号:R 733.4 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2017)10-0912-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2017.10.022 侵袭性非霍奇金淋巴瘤(N H L )通过常规化疗后部分可治愈,部分缓解后复发,预后不良[1]㊂而惰性亚型N H L 通过目前疗法治愈的可能性小[2]㊂都提示N H L 迫切需要新的治疗方法㊂在过去十年里,蛋白酶抑制剂(P I s )硼替佐米(B o r t e z o m i b ,万珂,V e l c a d e )广泛应用于多发性骨髓瘤(MM )和套细胞淋巴瘤(M C L )的治疗,使患者受益良多㊂最近临床学者对硼替佐米在多种亚型N H L 包括复发和难治弥漫大B 细胞淋巴瘤(D L B C L )㊁华氏巨球蛋白血症(WM )㊁边缘区淋巴瘤(M Z L )㊁滤泡性淋巴瘤(F L )及外周T 细胞淋巴瘤(P T C L )的治疗应用中进行了探讨,发现硼替佐米治疗N H L 可取得显著疗效㊂本文就硼替佐米在NH L 治疗中的可能机制㊁临床应用和未来前景作一综述㊂1 硼替佐米作用机制1.1 泛素-蛋白酶体系统(U P S )及硼替佐米结构特点蛋白酶体是一种多蛋白复合物,作为U P S 的一部分,负责降解泛素介导的蛋白质㊂真核细胞利用此系统选择性破坏折叠错误或缺损的多肽,来保证细胞内合成蛋白的质量[3]㊂将泛素标记的不符合要求的蛋白降解,对正常细胞的循环㊁功能十分重要,它保护细胞免受热休克及氧化应激的损害,避免蛋白酶体通路遭受抑制而致使细胞周期阻滞和细胞凋亡㊂硼替佐米是一种小分子的水溶性双肽基硼酸盐类似物,是26S 蛋白酶体的可逆性抑制剂㊂26S 蛋白酶体由1个20S 的核心部分和2个19S 的调节部分构成,硼替佐米能直接与20S 核心部分的活性位点苏氨酸结合,干扰其糜蛋白酶/胰蛋白酶活性从而影响蛋白质降解[4]㊂1.2 作用于淋巴瘤的可能机制1.2.1 抑制核转录因子κB (N F -κB )信号通路 N F -κB 是一类关键性因子,它与免疫细胞的活化,T ㊁B淋巴细胞的发育,应激性反应,细胞凋亡等多种细胞活动有关㊂N F -κB 在胞浆中与抑制性核因子κB(I κB )相结合,当磷酸化或泛素化的I κB 降解后,N F -κB 转移到核内激活它的靶基因,促进细胞的生长㊂而硼替佐米能明显减少I κB 的降解,I κB 与N F -κB 结合后能有效抑制N F -κB 的活性,抑制与细胞增殖相关的基因的表达,最终导致肿瘤细胞凋亡㊂已有研究显示P I s 通过抑制N F -κB 通路,选择性诱导人类瘤细胞周期停滞,从而导致细胞死亡[5]㊂1.2.2 调节细胞内凋亡信号通路细胞内凋亡信号主要包括c a s p a s e 相关的凋亡信号,c a s p a s e 能够切断细胞与周围细胞的联络㊁阻断D N A 复制和修复㊁破坏D N A 和核结构㊁诱导细胞吞噬和整合为凋亡小体,最终导致细胞的凋亡㊂c -J u n 氨基末端激酶(J N K )是丝裂原活化蛋白激酶(MA R K )通路家族的重要成员之一,是蛋白酶抑制细胞凋亡的信号分子,介导细胞信号的转导㊂研究显示硼替佐米可以激活J N K 信号通路并导致肿瘤细胞凋亡[6]㊂1.2.3 调控凋亡相关蛋白硼替佐米通过抑制蛋白酶体使细胞周期调控因子积累而阻断细胞周期;并通过调节抑凋亡蛋白和促凋亡蛋白而直接诱导细胞凋亡㊂B c l -2蛋白家族主要通过控制线粒体释放阻止细胞凋亡㊂研究发现P I s 可能通过抑制B c l -2的表达,从而解除B C L -2对细胞色素C 的释放阻滞,最终启动凋亡信号通路诱导细胞凋亡㊂另外,P I s 通过抑制p 53转录活性以及p 53的泛素化,导致蛋白㊃219㊃‘临床荟萃“ 2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 5,2017,V o l 32,N o .10Copyright ©博看网. All Rights Reserved.酶体降解[7]㊂1.2.4调节细胞周期相关蛋白大量研究表明硼替佐米通过上调周期蛋白依赖性激酶抑制因子(C K I s)的表达,选择性抑制肿瘤组织周期蛋白依赖性激酶(C D K s)的活性,从而抑制肿瘤细胞周期蛋白的表达,阻止肿瘤细胞的异常增殖[8]㊂除此之外,P I s 可以抑制细胞外信号调节激酶信号,在P T C L中,硼替佐米通过下调m i c r o R N A187㊁去磷酸化细胞信号外调节激酶(E R K)㊁蛋白激酶B(A K T)的表达来抑制细胞增殖[9]㊂1.2.5其他①活性氧的产生及热休克的影响㊂已有研究证明硼替佐米通过利用活性氧的产生及热休克反应来诱导M C L瘤细胞的凋亡[10]㊂②未折叠蛋白(U R P)反应的中断,内质网(E R)的应激㊂蛋白酶体活性的调节可能导致U R P反应的中断,增加E R应激,最终导致细胞凋亡,并导致疾病[11]㊂③干扰肿瘤微环境的相互作用㊂④应激反应㊂P I s可以抑制肿瘤细胞对多种应激因素的反应,包括如乳酸酸中毒㊁染色体不稳定㊁D N A损伤,可以利用这种机制对N H L细胞造成致命损伤[12]㊂⑤抗血管生成因素的影响,硼替佐米通过N F-k B途径介导,显示出促进化学耐药性㊁介导细胞增殖㊁肿瘤转移和血管发生的作用[13]㊂2硼替佐米的临床应用2.1M C L M C L是少见的B细胞恶性肿瘤,占N H L的3%~10%,而硼替佐米是第一个通过美国食品和药物管理局(F D A)批准应用于M C L治疗的靶向药物[14]㊂目前,硼替佐米常联合化疗药用于M C L的治疗㊂C h a n g等[15]进行了两项试验,均应用硼替佐米㊁利妥昔单抗㊁环磷酰胺㊁长春新碱㊁阿霉素㊁地塞米松(V c R-C V A D)诱导,利妥昔单抗巩固与维持治疗㊂第一项试验纳入30例初治患者,硼替佐米每周2次给药,随访42个月后,患者获得了较高的客观缓解率(O R R)及完全缓解/未确定完全缓解率(C R/C R u),3年无进展生存期(P F S)及3年总生存期(O S)均获益㊂第二项试验纳入75例患者,硼替佐米仅在第1周给药2次,获得反应者行利妥昔单抗维持或自体干细胞移植(A S C T)治疗,中位随访4.5年后,较第一项试验获得更高的O R R,3年P F S及O S 增高,且耐受性好,不良反应较少[16],得出结论V c R-C V A D治疗M C L效果显著,且为V c R-C V A D方案中硼替佐米的应用量提供了重要的参考价值㊂F u r t a d o等[17]将46例复发难治的M C L患者随机分为两组,一组应用环磷酰胺㊁多柔比星㊁长春新碱㊁泼尼松龙(C HO P)方案,另一组应用硼替佐米㊁环磷酰胺㊁多柔比星㊁长春新碱㊁泼尼松龙(V-C HO P)方案治疗,结果显示V-C HO P方案组获得了更高的O R R 及C R,且P F S及O S中位时间较C HO P组明显延长㊂不良反应方面,V-C HO P组中有更多的患者发生周围神经病变(B I P N),但大部分病变较轻,两组严重B I P N发生率差异无统计学意义㊂说明硼替佐米联合化疗方案治疗M C L效果显著且较为安全㊂R o b k等[18]进行的L YM-3002试验,纳入488例初治M C L患者,将患者随机分配到R-C HO P方案组或V R-C A P方案组中,随访40个月后,结果显示V R-C A P组P F S明显延长,O R R㊁C R㊁O S较R-C HO P 组更高㊂由此可见,硼替佐米治疗初治M C L较传统化疗方案效果更优,可作为一线治疗㊂除此之外,新的化疗联合方案不断尝试,M o r r i s o n等[19]纳入53例复发难治M C L患者,应用硼替佐米联合来那度胺(V R)方案进行治疗,结果显示这种新方案的O R R 不佳,可能是由于药物毒性或剂量不足造成,有待以后的研究改进㊂相关研究结果见表1㊂表1硼替佐米治疗M C L的相关研究来源治疗方案结果C h a n g等[15](2011)Ⅱ期V c R-C V A D:其中硼替佐米1.3m g/m2,第1,4,8和11天,21天1周期,序以利妥昔单抗维持治疗,共6个疗程O R R为90%,C R/C R u为77%,3年无进展生存率为63%和总生存率为86% C h a n g等[16](2014)Ⅱ期V c R-C V A D:其中硼替佐米1.3m g/m2,第1,4天,21天1周期序以利妥昔单抗维持或A S C T治疗,共6个疗程O R R为95%,C R为68%,3年无进展生存率及总生存率分别为72%和88%F u r t a d o等[17](2015)C HO P:环磷酰胺750m g/m2第1天,静脉滴注,多柔比星50m g/m2第1天,静脉滴注,长春新碱1.4m g/m2(最大2m g/m2)第1天,静脉滴注和泼尼松龙100m g口服,第1~5天,V-C HO P:每周期硼替佐米,1.6m g/m2,第1,8天每21天,最多8个周期联合C HO P(同上)C H O P:O R R为48.8%,C R为21.7%,中位P F S为8.1个月,中位O S为11.8个月V-C H O P:O R R为82.6%,C R为34.8%,中位P F S为16.5个月,中位O S为35.6个月R o b a k等[18]L YM-3002(2015)R-C H O P:利妥昔单抗375m g/m2第1天,静脉滴注,环磷酰胺750m g/m2第1天,静脉滴注,多柔比星50m g/m2第1天,静脉滴注,长春新碱1.4m g/m2(最大2m g/m2)第1天,静脉滴注,泼尼松100m g/m2口服第1~5天V R-C A P:用硼替佐米代替长春新碱:硼替佐米1.3m g/m2静脉滴注,第1,4,8和11天每21天一个疗程,共6个疗程R-C HO P:O R R为89%,C R为42%,中位P F S为14.4个月,4年总生存率为54%V R-C A P:O R R为92%,C R为53%,中位P F S为24.7个月,4年总生存率为64%M o r r i s o n等[19](2015)硼替佐米,1.3m g/m2,静脉滴注,第1㊁4㊁8,11天;来那度胺,每日20m g,口服,第1~14天㊂每21天1个疗程,最多8个疗程O R R为39.6%,C R为15.1%,中位P F S为7个月,中位O S为26个月2.2 F L F L属于N H L,是临床常见的惰性淋巴瘤㊂多数患者发现时已为晚期,普通治疗已经无法治愈,仅有少数早期患者经过放疗能够治愈,目前临㊃319㊃‘临床荟萃“2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r5,2017,V o l32,N o.10Copyright©博看网. All Rights Reserved.床上较多通过硼替佐米进行治疗[20]㊂E v e n s 等[21]进行了一项Ⅱ期临床试验,纳入33例初治F L 患者,应用硼替佐米联合利妥昔单抗(B R )方案治疗,获得较高的O R R ,P F S 及O S 获益㊂另有研究在B R 方案基础上增加其他化疗药物㊂如C o h e n 等[22]进行的Ⅱ期临床试验中,纳入20例初治F L 患者,行硼替佐米联合R C HO P 方案,获得了较前方案更高的O R R及C R ,并且P F S 明显延长,而O S 差异无统计学意义㊂B I P N 发生率较前增高,但大部分病变较轻㊂说明硼替佐米联合R C HO P 方案治疗F L 较单纯应用B R 方案更积极有效且较为安全,但样本小,仍需后续试验的验证支持㊂在复发难治F L 方面,C o h e n 等[22]纳入48例患者,行硼替佐米联合利妥昔单抗㊁环磷酰胺㊁长春新碱㊁泼尼松(R C V P )方案治疗,获得较高的O R R ,但C R 低,P F S 获益,疗效佳,为临床复治F L 治疗提供重要参考价值,但O S 尚未报道,需进一步研究㊂相关研究见表2㊂表2 硼替佐米F L 相关研究来源治疗方案结果E v e n sAM [21](2014)Ⅱ期B R :硼替佐米(1.6m g/mm 2,第1㊁8㊁15㊁22天,每35天1个疗程,共3个疗程)联合利妥昔单抗(375m g /m2,第1个疗程每周给药1次,第2㊁3疗程的第1天)O R R 为76%,C R 达44%,4年无进展生存率为44%,4年总生存率为97% C o h e n 等[22](2015)Ⅱ期硼替佐米联合R C HO P :硼替佐米(1.6m g /mm 2,第1㊁8天,静脉滴注)㊂利妥昔单抗375m g /m 2第1天,静脉滴注,环磷酰胺750m g/m 2第1天,静脉滴注,多柔比星50m g/m 2第1天,静脉滴注,长春新碱1.4m g/m 2(最大2m g /m2)第1天,静脉滴注,泼尼松100m g/m 2口服第1~5天㊂每28天1个疗程,最多8个疗程O R R 为100%,C R达75%,4年无进展生存率为83%,4年总生存率为93%C r a i g 等[23](2014)Ⅱ期硼替佐米联合R C V P :硼替佐米(1.6m g/mm 2,第1㊁8天,静脉滴注)㊂利妥昔单抗375m g/m 2第1天,静脉滴注;环磷酰胺750m g /m2第1天,静脉滴注;长春新碱1.4m g /m 2(最大2m g/m 2)第1天,静脉滴注;泼尼松100m g /m2口服第1~5天㊂每28天1个疗程,最多8个疗程O R R 为77%,C R 为28%,中位P F S 为14.9个月2.3 WM WM 是一种惰性B 细胞淋巴瘤,系分泌大量单克隆I g M 的浆细胞样淋巴细胞恶性增生性疾病,常累及B 细胞发生的部位包括骨髓㊁淋巴结和脾脏㊂G h o b r i a l 等[24]研究纳入37例复发难治WM 患者,应用B R 方案,中位肿瘤进展时间(T T P )延长,中位P F S 获益㊂由于随访时间短,O S 尚未报道㊂认为B R 方案治疗复发难治WM 患者可取得显著疗效,不良反应主要为较小的中枢毒性及胃肠道反应等㊂在一项多中心Ⅱ期临床试验中,G a v r i a t o po u l o u 等[25]评估了硼替佐米㊁利妥昔单抗联合地塞米松(B D R )方案的疗效,纳入59例初治患者,其中大部分患者为晚期且有不良预后因素㊂获得了较高的O R R ,中位随访6年后,中位P F S 获益,中位缓解持续时间(D O R )明显延长,且无患者出现继发性骨髓增生不良㊂因此得出结论,B D R 是非常稳固,疗效持续时间持久和长期毒性较低的化疗方案㊂相关研究见表3㊂表3 硼替佐米治疗华氏巨球蛋白血症相关研究来源治疗方案结果G h o b r i a 等[24](2010)Ⅱ期B R :硼替佐米(1.6m g/m 2第1㊁8㊁15天,每28天1个疗程,共6个疗程)及利妥昔单抗(375m g/m 2,第1㊁4疗程每周给药1次)O R R 为81%,2例C R /C R u ,中位P F S 为15.6个月,中位T T P 为16.4个月M a r i a 等[25](2016)Ⅱ期B D R :首先硼替佐米(1.3m g/m 2,静脉滴注,第1㊁4㊁8㊁11天,21天为1个疗程)㊂随后硼替佐米(1.6m g/m 2,静脉滴注,第1㊁8㊁15㊁22天,35天1个疗程,共4个疗程),在第2周和第5周,地塞米松(40m g,静脉滴注)利妥昔单抗(375m g/m 2静脉滴注)总治疗时间23周O R R 为85%(C R3%,P R 58%)㊂中位P F S 为43个月,中位D O R 为64.5个月㊂7年总生存率为66%2.4 D L B C L 在亚洲D L B C L 占N H L 的45%~55%,是淋巴瘤分类中最大的一个亚群㊂D L B C L 分为生发中心(G C B )和非生发中心(n o n -G C B )两种亚型,其中,n o n -G C B 型预后较G C B 型差㊂在一项硼替佐米联合R -C HO P 治疗D L B C L 研究中,纳入40例D L B C L 患者,硼替佐米采取递增剂量(0.7㊁1.0或1.3m g/m 2,第1,4天,每21天为1个疗程),O R R 达100%,其中C R /C R u 达86%㊂由意向治疗分析后,O R R 为88%,75%达C R /C R u ㊂2年无进展生存率和总生存率分别为64%和70%㊂认为硼替佐米联合R -C HO P 治疗D L B C L 是有效的[26]㊂最新的一项开放随机试验研究中,纳入164例n o n -G C B 患者,对比R -C HO P 方案与V R -C A P 方案(由硼替佐米代替长春新碱)治疗D L B C L 的疗效㊂结果显示V R -C A P组和R -C HO P 组具有类似的毒性特征,所有等级不良事件(A E )(99%v s100%)和3级以上A E (88%v s89%)发生率相似㊂主要结局C R (64.5%v s66.2%)及O R R (93.4%v s 98.6%)相似㊂说明V R -C A P 方案可获得与R C HO P 方案相似的治疗效果,硼替佐米联合化疗可用于传统化疗方案的替代治疗,但由于随访时间短,P F S 和O S 并没有报告[27],相关的治疗试验仍需进一步总结㊂2.5 M Z L 由于M Z L 的异质性和总体低发病率使大多数药物研究没有涉及到这种疾病,其中黏膜相关淋巴组织(MA L T )淋巴瘤是患病最多的类型[28]㊂㊃419㊃‘临床荟萃“ 2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 5,2017,V o l 32,N o .10Copyright ©博看网. All Rights Reserved.两个Ⅱ期临床试验研究了硼替佐米在MA L T中的疗效[31-32]㊂在第一项研究中,16例患者(14例初治)接受剂量为1.5m g/m2,第1㊁4㊁8㊁11天,每21天1个疗程,O R R为80%,但毒性反应很大㊂中位随访23个月后,4例患者复发[29]㊂另一项研究中,纳入32例复发难治患者,接受硼替佐米1.3m g/m2,第1㊁4㊁8㊁11天,每21天1个疗程,共6个疗程,29例患者可评估,O R R达48%(C R达31%),中位随访24个月后,中位D O R尚未达到[30]㊂表明硼替佐米单药治疗在MA L T的治疗中可取得一定疗效㊂2.6 T细胞淋巴瘤 P T C L是具有不同异质性的侵袭性淋巴瘤,且预后不良,包括外周T细胞淋巴瘤非特指型(P T C L-N O S)㊁血管免疫母T细胞淋巴瘤(A I T L)㊁间变大细胞淋巴瘤(A I C L)等,而结外N K/ T细胞淋巴瘤通常不包含在内[31]㊂在一项Ⅱ期临床试验中,硼替佐米联合C HO P用于46例不同组织亚型的P T C L患者㊂结果显示硼替佐米联合化疗方案治疗T细胞淋巴瘤O R R为76%,C R为65%,3年总生存率为47%,无进展生存率达35%㊂硼替佐米治疗T细胞淋巴瘤有一定疗效,但其中P T C L-N O S㊁A I T L和A I C L占获得反应的大多数,而那些结外N K/T细胞淋巴瘤,鼻型细胞淋巴瘤反应不佳[32],由于相关试验开展较少,硼替佐米治疗T细胞淋巴瘤仍需进一步探讨㊂3不良反应B I P N是硼替佐米临床应用中最常见的不良反应,常表现为疼痛;硼替佐米治疗MM过程中,约有37%~44%的患者发生B I P N㊂治疗终止后通常可逆㊂硼替佐米的累计剂量是其最重要的毒性因素㊂试验发现,在B R方案中,硼替佐米每周1次用药方案的B I P N发病率比每周2次用药会要明显降低[33]㊂硼替佐米皮下给药也可减少B I P N的发生,一项国际性㊁开放性期随机对照临床试验纳入222例既往无硼替佐米治疗史的复发MM患者,分别接受硼替佐米皮下注射和静脉注射治疗,结果显示,接受硼替佐米皮下给药治疗与静脉注射治疗患者的O R R相当,但两组在B I P N发生率差异有统计学意义,皮下给药和经静脉给药治疗两组B I P Nȡ3级的发生率分别为6%和16%㊂硼替佐米皮下给药治疗的疗效与经静脉给药疗效相当,B I P N的发生率更低,更安全㊂基于此,2012年美国食品药品监督管理局批准皮下途径给药[34]㊂硼替佐米其他不良反应主要包括胃肠道毒性如腹泻㊁便秘,乏力,中性粒细胞减少及血小板减少[35]㊂4结论虽然目前治疗N H L方面,美国仅批准硼替佐米应用于M C L的治疗,但对于多种亚型N H L,包括F L㊁WM㊁M Z L㊁D L B C L及P T C L,硼替佐米均表现出明显的治疗作用㊂硼替佐米治疗n o n-G C B型D L B C L已经引起学者的关注㊂在WM治疗中,B D R 方案已成为标准方案㊂硼替佐米联合利妥昔单抗治疗惰性淋巴瘤十分有效,尤其是F L㊂合理的药物组合是优化硼替佐米治疗N H L潜能的关键,硼替佐米将会在治疗N H L方面发挥更大的作用㊂参考文献:[1] F e n s k eT S,S h a h NM,K i m KM,e ta l.A p h a s e2s t u d y o fw e e k l y t e m s i r o l i m u s a n db o r t e z o m i b f o r r e l a p s e do r r e f r a c t o r yB-c e l l n o n-H o d g k i n l y m p h o m a:a W i s c o n s i n O n c o l o g yN e t w o r ks t u d y[J].C a n c e r,2015,121(19):3465-3471. [2]宋腾,王华庆.惰性淋巴瘤非化疗药物的治疗现状及进展[J].中国临床肿瘤,2016,43(5):216-219.[3] K l e i g e rG,M a y o rT.P e r i l o u s j o u r n e y:a t o u r o f t h e u b i q u i t i n-p r o t e a s o m e s y s t e m[J].T r e n d sC e l lB i o l,2014,24(6):352-359.[4] C i t r i n R,F o s t e rJ B,T e a c h e y D T.T h er o l eo f p r o t e a s o m ei n h i b i t i o ni nt h et r e a t m e n to f m a l i g n a n ta n d n o n-m a l i g n a n th e m a t o l o g i c d i s o r d e r s[J].E x p e r tR e v H e m a t o l,2016,9(9):873-889.[5] A r k w r i g h tR,P h a m T M,Z o n d e rJ A,e ta l.T h e p r e c l i n i c a ld i s c o ve r y a n dd e v e l o p m e n t of b o r t e z o m i b f o r t h e t r e a t m e n t o fm a n t l e c e l l l y m p h o m a[J].E x p e r tO p i nD r u g D i s c o v,2017,12(2):225-235.[6]高力,张曦.硼替佐米在恶性血液病治疗中的应用进展[J].中国药房,2013,24(38):3555-3557.[7] M c C o r m a c k P L.B o r t e z o m i b:a r e v i e w i n m a n t l e c e l ll y m p h o m a i n p r e v i o u s l y u n t r e a t e d p a t i e n t s u n s u i t a b l e f o r s t e m-c e l l t r a n s p l a n t a t i o n[J].B i oD r u g s,2015,29(3):207-214.[8] C h e a hC Y,S e y m o u rJ F,W a n g M L.M a n t l ec e l l l y m p h o m a[J].JC l i nO n c o l,2016,34(11):1256-1269.[9] Y a nZ X,W uL L,X u eK,e t a l.M i c r o R N A187o v e r e x p r e s s i o ni s r e l a t e dt ot u m o r p r o g r e s s i o na n dd e t e r m i n e ss e n s i t i v i t y t ob o r t e z o m i bi n p e r i p h e r a l T-c e l ll y m p h o m a[J].L e u k e m i a,2014,28(4):880-887.[10] H a m b l e y B,C a i m i P F,W i l l i a m B M.B o r t e z o m i b f o rt h et r e a t m e n t o fm a n t l ec e l l l y m p h o m a:a nu p d a t e[J].T h e rA d vH e m a t o l,2016,7(4):196-208.[11] O t o d aT,T a k a m u r aT,M i s uH,e t a l.P r o t e a s o m e d y s f u n c t i o nm e d i a t e s o b e s i t y-i n d u c e d e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m s t r e s s a n di n s u l i nr e s i s t a n c e i nt h e l i v e r[J].D i a b e t e s,2013,62(3):811-824.[12] M a h a d e v a n D,F i s h e r R I.N o v e lt h e r a p e u t i c sf o ra g g r e s s i v en o n-H o d g k i n'sl y m p h o m a[J].J C l i n O n c o l,2011,29(14):1876-1884.[13] K o p r i v n i k a r J L,C h e s o n B D.B o r t e z o m i b:a p r o t e a s o m ei n h i b i t o rw i t ha ne v o l v i n g r o l e i n s e l e c t s u b t y p e s o f B-c e l l n o n-H o d g k i n's l y m p h o m a[J].F u t u r eO n c o l,2012,8(4):359-371.[14]聂蔓,李志铭,魏小娟.基于硼替佐米的治疗方案在老年套细胞淋巴瘤中应用[J].循证医学,2016,16(2):84-85,92.㊃519㊃‘临床荟萃“2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r5,2017,V o l32,N o.10Copyright©博看网. All Rights Reserved.[15] C h a n g JE ,P e t e r s o n C ,C h o iS ,e ta l .V c R -C V A Di n d u c t i o n c h e m o t h e r a p y f o l l o w e d b y ma i n t e n a n c e r i t u x i m ab i nm a n t l ec e l l l y m p h o m a :a W i s c o n s i n O n c o l o g y N e t w o r ks t ud y [J ].B rJ H a e m a t o l ,2011,155(2):190-197.[16] C h a n g J E ,L i H ,S m i t h M R ,e ta l .P h a s e2s t u d y of V c R -C V A D w i t h m a i n t e n a n c e r i t u x i m a b f o r u n t r e a t e d m a n t l ec e l l l y m p h o m a :a nE a s t e r nC o o p e r a t i v eO n c o l o g y G r o u p s t ud y (E 1405)[J ].B l o o d ,2014,123(11):1665-1673.[17] F u r t a d o M ,J o h n s o n R ,K r u ge r A ,e t a l .A d d i t i o n of b o r t e z o m i bt o s t a n d a r d d o s e c h o p c h e m o t h e r a p y i m pr o v e s r e s p o n s e a n d s u r v i v a l i n r e l a p s e dm a n t l e c e l l l y m ph o m a [J ].B r JH a e m a t o l ,2015,168(1):55-62.[18] R o b a kT ,H u a n g H ,J i n J ,e t a l .B o r t e z o m i b -b a s e d t h e r a p y f o r n e w l y d i a g n o s e d m a n t l e -c e l ll y m p h o m a [J ].N E n g lJ M e d ,2015,372(10):944-953.[19] M o r r i s o n V A ,J u n g S H ,J o h n s o n J ,e t a l .T h e r a p y wi t h b o r t e z o m i b p l u sl e n a l i d o m i d ef o rr e l a p s e d /r e f r a c t o r y m a n t l e c e l l l y m ph o m a :f i n a l r e s u l t s o f a p h a s e I I t r i a l (C A L G B50501)[J ].L e u kL y m ph o m a ,2015,56(4):958-964.[20] 李颖璐.硼替佐米治疗滤泡性淋巴瘤疗效及不良反应的分析[J ].中国实验血液学杂志,2015,23(1):119-122.[21] E v e n sAM ,S m i t h M R ,L o s s o s I S ,e t a l .F r o n t l i n eb o r t e z o m i ba n d r i t u x i m ab f o r t h e t r e a t m e n t o f n e w l y d i a gn o s e d h i g h t u m o u r b u r d e n i n d o l e n t n o n -H o d g k i n l y m p h o m a :a m u l t i c e n t r e p h a s e I I s t u d y [J ].B r JH a e m a t o l ,2014,166(4):514-520.[22] C o h e n J B ,S w i t c h e n k o J M ,K o f f J L ,e t a l .A p h a s e I I s t u d y of b o r t e z o m i ba d d e dt or i t u x i m a b ,c y c l o p h o s ph a m i d e ,d o x o r u b i c i n ,v i n c r i s t i n e ,a n d p r e d n i s o n e i n p a t i e n t s w i t hp r e v i o u s l y u n t r e a t e d i n d o l e n t n o n -H o d g k i n 's l y m p h o m a [J ].B r JH a e m a t o l ,2015,171(4):539-546.[23] C r a i g M ,H a n n a W T ,C a b a n i l l a s F ,e ta l .P h a s eI Is t u d y of b o r t e z o m i b i n c o m b i n a t i o n w i t h r i t u x i m a b ,c y c l o p h o s ph a m i d e a n d p r e d n i s o n ew i t ho rw i t h o u td o x o r u b i c i n f o l l o w e db y r i t u x i m a b m a i n t e n a n c e i n p a t i e n t s w i t h r e l a p s e d o r r e f r a c t o r y fo l l i c u l a r l y m ph o m a [J ].B r JH a e m a t o l ,2014,166(6):920-928.[24] G h o b r i a l I M ,H o n g F ,P a d m a n a b h a nS ,e t a l .P h a s e I I t r i a l o f w e e k l y b o r t e z o m i b i nc o m b i n a t i o n w i t hr i t u x i m a b i nr e l a ps e d o r r e l a p s e d a n d r e f r a c t o r y W a l d e n s t r o m m a c r o g l o b u l i n e m i a [J ].JC l i nO n c o l ,2010,28(8):1422-1428.[25] G a v r i a t o p o u l o u M ,G a r c ía -S a n zR ,K a s t r i t i sE ,e ta l .B D Ri n n e w l y d i a g n o s e d p a t i e n t sw i t h WM :f i n a l a n a l ys i s o f a p h a s e 2s t u d y a f t e r a m i n i m u mf o l l o w -u p o f6y e a r s [J ].B l o o d ,2017,129(4):456-459.[26] R u a n J ,M a r t i nP ,F u r m a nR R ,e t a l .B o r t e z o m i b p l u sC H O P -r i t u x i m a b f o r p r e v i o u s l y u n t r e a t e d d i f f u s e l a r ge B -c e l l l y m p h o m a a n d m a n t l ec e l ll y m p h o m a [J ].J C l i n O n c o l ,2011,29(6):690-697.[27] O f f n e r F ,S a m o i l o v a O ,O s m a n o v E ,e t a l .F r o n t l i n er i t u x i m a b ,c y c l o p h o s p h a m i d e ,d o x o r u b i c i n ,a n d p r e d n i s o n e w i t h b o r t e z o m i b (V R -C A P )o r v i n c r i s t i n e (R -C HO P )f o r n o n -G C BD L B C L [J ].B l o o d ,2015,24(6):74-81.[28] Z i n z a n i P L ,B r o c c o l iA.P o s s i b l e n o v e l a g e n t s i nm a r gi n a l z o n e l y m ph o m a [J ].B e s tP r a c tR e sC l i n H a e m a t o l ,2017,30(1-2):149-157.[29] T r o c h M ,J o n a k C ,M ül l a u e rL ,e ta l .A p h a s e Ⅱs t u d y of b o r t e z o m i b i n p a t i e n t s w i t h MA L T l y m ph o m a [J ].H a e m a t o l o gi c a ,2009,94(5):738-742.[30] C o n c o n iA ,M a r t i n e l l iG ,L o p e z -G u i l l e r m o A ,e ta l .C l i n i c a l a c t i v i t y o f b o r t e z o m i b i n r e l a p s e d /r e f r a c t o r yMA L Tl y m p h o m a s :r e s u l t so fa p h a s eI Is t u d y oft h eI n t e r n a t i o n a l E x t r a n o d a l L y m p h o m a S t u d y G r o u p (I E L S G )[J ].A n nO n c o l ,2011,22(3):689-695.[31] A r m i t a g eJ O.T h ea g g r e s s i v e p e r i p h e r a l T -c e l ll y m p h o m a s :2017[J ].A mJH e m a t o l ,2017,92(7):706-715.[32] K i m S J ,Y o o nD H ,K a n g HJ ,e t a l .B o r t e z o m i b i n c o m b i n a t i o n w i t hC H O Pa s f i r s t -l i n e t r e a t m e n t f o r p a t i e n t sw i t hs t a g e I I I /I V p e r i p h e r a lT -c e l l l y m p h o m a s :a m u l t i c e n t r e ,s i n g l e -a r m ,ph a s e 2t r i a l [J ].E u r JC a n c e r ,2012,48(17):3223-3231.[33] 顾姗姗,孙琪,杨威,等.皮下注射硼替佐米治疗多发性骨髓瘤研究进展[J ].现代肿瘤医学,2016,24(3):505-508.[34] 秦慧,汪延生,丁士华,等.皮下注射硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的疗效及安全性分析[J ].四川大学学报:医学版,2014,45(3):529-532.[35] 刘斯佳,杜新,蔡云,等.硼替佐米为主治疗多发性骨髓瘤的疗效与安全性临床观察[J ].临床血液学杂志,2016,29(7):563-567.收稿日期:2017-03-23 编辑:﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏王秋红(上接第911页)[19] G h a d i m iK ,D o m b r o w s k iK E ,L e v y JH ,e t a l .A n d e x a n e t a l f a f o rt h er e v e r s a lo f f a c t o rX a i n h i b i t o rr e l a t e da n t i c o a g u l a t i o n [J ].E x pe r tR e vH e m a t o l ,2016,9(2):115-122.[20] G r e i n a c h e r A ,T h i e l e T ,S e l l e n gK.R e v e r s a l o fa n t i c o a g u l a n t s :a n o v e r v i e w o fc u r r e n t d e v e l o p m e n t s [J ].T h r o m bH a e m o s t ,2015,113(5):931-942.[21] S i e g a lD M ,C u r n u t t eJ T ,C o n n o l l y SJ ,e ta l .A n d e x a n e ta l f a f o r t h er e v e r s a lo ff a c t o rx ai n h i b i t o ra c t i v i t y [J ].N E n glJ M e d ,2015,373(25):2413-2424.[22] C o n n o l l y S J ,M i l l i n g TJ J r ,E i k e l b o o mJ W ,e t a l .A n d e x a n e t a l f a f o r a c u t e m a j o r b l e e d i n g as s o c i a t e d w i t h f a c t o r x a i n h i b i t o r s [J ].NE n g l JM e d ,2016,375(12):1131-1141.[23] L uG ,D e G u z m a nF R ,H o l l e n b a c hS J ,e t a l .As pe c if i c a n t i d o t e f o r r e v e r s a l o f a n t i c o ag u l a t i o nb y di r e c t a n d i n d i r e c t i n h i b i t o r s o f c o a gu l a t i o n f a c t o rX a [J ].N a tM e d ,2013,19(4):446-451.[24] S u l l i v a nDWJ r ,G a dS C ,L a u l i c h tB ,e t a l .N o n c l i n i c a l s a f e t ya s s e s s m e n t o f p e r 977:a s m a l lm o l e c u l e r e v e r s a l a g e n t f o r n e w o r a l a n t i c o a g u l a n t sa n dh e p a r i n s [J ].I n tJ T o x i c o l ,2015,34(4):308-317.[25] A n s e l l J E ,B a k h r uS H ,L a u l i c h tB E ,e t a l .U s eo fP E R 977t or e v e r s e t h e a n t i c o a g u l a n t e f f e c t o f e d o x a b a n [J ].NE n gl JM e d ,2014,371(22):2141-2142.[26] V a n d e n D a e l e n S ,P e e t e r m a n s M ,V a n a s s c h e T ,e t a l .M o n i t o r i n g a n d r e v e r s a l s t r a t e g i e s f o rn e wo r a l a n t i c o a gu l a n t s [J ].E x p e r tR e vC a r d i o v a s cT h e r ,2015,13(1):95-103.[27] 吴玥,冯静,彭燕,等.新型抗凝药与华法林用于非瓣膜性房颤患者卒中防治的成本效果分析[J ].中国医院药学杂志,2016,36(12):1003-1007.收稿日期:2017-04-22 编辑:王秋红㊃619㊃‘临床荟萃“ 2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 5,2017,V o l 32,N o .10Copyright ©博看网. All Rights Reserved.。

复发难治B细胞性非霍奇金淋巴瘤的治疗进展

案，ＯＲ为４％，Ｒ率为２％；其Ｒ８Ｃ１同样利妥昔单抗联合ＭＩＥ方案疗效增加，作为自体造血干细胞Ｎ可移植前收集干细胞时的化疗方案Ｊ —ＰＣ方。ＲＥＯＨ案（美罗华３５ｍ／Ｏ依托泊苷５ｇｍｄ～７ｇｍｄ，０ｍ／ｌ
自体造血干细胞移植术。ＰＲＡ试验建立了自体ＡＭ
造血干细胞移植的优势，对化疗敏感的复发难治弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤接受挽救化疗及自体造血干细胞移植较单独行挽救化疗效果好，高无进展生存提期（Ｆ）总生存期（Ｓ。此外，研究发现，ＰＳ及Ｏ）有在移植和非移植组加入利妥昔单抗化疗的挽救化疗方案均优于大剂量化疗。因此，目前针对化疗敏感的
案，有效率可达１０，全缓解不确定率达总０％完
示，单药雷那度胺（５ｍｇｄ２２／，８ｄ为１个疗程）总有效率达４％，Ｒ率可达１％。亦可联合用沙利度１Ｃ３
胺（０ｇｄｄ２０ｍ／、ｌ～１，０／、１４４０ｍｇｄｄ５～２）＋利妥８
漫大Ｂ细胞淋巴瘤经上述挽救方案治疗后常选择
７％）包括弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤、细胞淋巴瘤、０，套滤泡型淋巴瘤等类型。现结合文献对复发难治Ｂ细胞性ＮＨＬ的治疗进展综述如下。
１复发难治性淋巴瘤定义、险因素及发病机制危

2007年非霍奇金淋巴瘤的诊断和治疗进展

（ｅａｓｄＰ）５个标准。Ｒｌｐｅ／Ｄ等
中文版０年第１７期）
以共识为基础，国淋巴瘤协德效评价和预后评估指南进行修订，
９９年淋巴瘤疗（Ｒ、病稳定（Ｄ和复发／进展作组织发起了对１９Ｐ）疾ｓ）但是在实践中逐渐发现该标准的不足，要体现在以下几个方主面：ＷＩＧ标准是基于ｃＴ检查和病理形态学检查，年来正电子断层扫近描（Ｅ）免疫组化技术的广泛应ＰＴ和
巴瘤国际工作组（Ｗ）ｈｓｎ等共准。专家共识强烈推荐使用衰减校技术，同时提供了各种研究终点。ＩＧＣｅｏ
Ｅ在Ｅ０７ＮＣ同制定的。该标准根据体格检查，正的ＰＴ扫描。治疗过程中用ＰＴ疗效评价新标准已经在２０ＣＮ详ｃ影像学淋巴结检查和骨髓情况把扫描进行疗效监测仅限于临床试验淋巴瘤治疗指南中应用。（见ｊｏ治疗效果分为完全缓解（Ｒｃ）以及或作为前瞻性研究的组成部分。不确定完全缓解（Ｒ）部分缓解Ｃｕ、
１ＰＴ在淋巴瘤疗效评价．Ｅ中的应用和淋巴瘤疗效评价标
准的修订
长期以来，临床上采用的淋巴
Ｅ活Ｅ，免疫组化和流式细胞学等瘤疗效评价指南是在１９９９年由淋和骨髓组织ＰＴ性的特定判定标了ＰＴ

非霍奇金侵袭性B细胞淋巴瘤治疗进展

很大的提高。而其他类型，如套细胞淋巴瘤（Ｌ、ｕｋｔ巴瘤（Ｌ、ＭＣ）Ｂｒｉ淋ｔＢ）原发纵隔大Ｂ细胞淋巴瘤（ＭＢ）原发睾丸淋ＰＬ、
巴瘤（ｒ）ｅＥ等肿瘤细胞均表达Ｃ２（＋）免疫化疗为这些患者提供了一种新型的治疗手段。Ｄ０，
维普资讯
塞用医院临床杂志２００７年１月第４卷第６期１
１
述评
非霍奇金侵袭性Ｂ细胞淋巴瘤治疗进展
王彦艳，志祥沈
（上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科，上海２０２）００５
【摘要】非霍奇金侵袭性Ｂ细胞淋巴瘤以弥漫大Ｂ亚型占绝对多数，利妥昔单抗的应用使得弥漫大Ｂ的预后得到
ＹｈｙｎＨＮＺｉｉｎ（ｐｒｎｆＨｅａｏｏｙ，Ｒ￣ｎＨｓｉｌｏｈｎｈｉＪｏｏｇＵｉｒｉ。Ｓｎｈｉａ —ａ，ＳＥｈ— ａｇｘＤｅａｔｔｏｍｔｌｍｅｇｕｉｏｐｔＳａｇａｉｔｎｎｖｓｙｈｇａｆａｅｔａａ
ｍｓｔｄｒｕ）出了修正的欧洲．国淋巴瘤（ｅａｕｙＧｏｐ提Ｓ美Ｒ－大临床医生提供了方便。１９９８年，国家按照ＲＡ８个ＥＬ
ｖｅｕｏｅｎＡｅｃｎＬｍｈｍａＲＡ分类，广生存情况并没有得到改善。欧洲套细胞淋巴瘤研究网ｉｄＥｒｐａ－ｍｒａｙｐｏ，ＥＬ）ｓｉ为
尽管各种化疗方法使其总反应率达到７％～５，全０８％完缓解率（ｏｐｅｅｒｍｓｉ，Ｒ）２％～０，长期ｃｍｌｔｅｉｏＣ达０３％但ｓｎ（ｕｏｅｎＭＣｅｏｋ的Ｉ期临床试验ｊ对１ＥｒｐａＬＮｔ瘤；侵袭性非霍奇金淋巴瘤；治疗【中图分类号】Ｒ３．７３４【文献标识码】Ａ【文章编号】１７－１（０７０－０－６２７２０）６０１２６０００

氟达拉滨联合方案治疗进展性非霍奇金淋巴瘤疗效观察

针炙临床杂志，０６２（１：１．２０，２１）０［］蒋明．风湿病学［．上海：２Ｍ］科学出版社，１９：７—８．９５５１［］高光远，３盖云，杨士信．独活寄生汤治疗风湿性关节炎类风湿性关节炎临床疗效观察［］Ｊ．牡丹江医学院学报，０２３２０，２
评价氟达拉滨联合方案（氟达拉滨＋米托蒽醌＋地塞米松，ＭＤ）疗进展性非霍奇金淋巴Ｆ治所有病例均可作疗效评价，有效率（Ｒ＋Ｃ
瘤（ＨＬ的疗效和安全性。方法经组织学确诊的既往接受过ＣＰ等方案治疗的进展性ＮＬ共１Ｎ）ＨＯＨ７例，均采用
主要包括乳源肽、卵蛋白肽、蛋白肽、畜鱼蛋白肽和丝
蛋白肽等，上述功能性短肽具有四大生物活性：于心利血管系统，主要包括一些抗血栓肽和抗高血压肽；于利神经系统，主要是阿片肽；于免疫系统，利主要是一些免疫调节肽和抗菌肽；于营养系统，利主要是利于钙吸
织修复，刺激和促进骨组织细胞合成，补充骨骼修复过程中需要的钙、、、镁铁锌等微量元素，具有改善骨折端
的血液循环、止痛等作用。本院采用古欣肽骨肽注射
液治疗风湿性关节炎疗效确切。
参考文献
［］何庆勇，１张吉．针药并用治疗风湿性关节炎的疗效观察［］Ｊ．
例为肺部感染，２例未发现感染病灶，另经处理好转。１例出现轻度腹泻。结论
展性ＮＬ疗效好，良反应轻，得进一步研究。Ｈ不值

儿童非霍奇金淋巴瘤的免疫治疗进展

・
４・
中国小儿血液与肿瘤杂志２００９年２月第１４卷第１期
ＪＣｉａＰｄａｒｌｄＣｎｅ，Ｆｂｕｒ０９，ｌ４，ｏ１ｈｎｅｉｏａｃｒｅｒａｙ２０Ｖｏ１Ｎ．ｔＢｏ
・
专题论坛・
儿童非霍奇金淋巴瘤的免疫治疗进展
疗了一例患进展性、发性Ｃ２（＋）漫性大Ｂ复Ｄ０弥细胞性ＮＬ的１Ｈ４岁男孩。患儿接受利妥昔单抗共
３个疗程（疗程为期４周，疗程间隔６个月）一每，
１９９７年，国食品药物管理局（Ｄ批准利妥昔用美ＦＡ）
Ｂ细胞Ｎ。其抗肿瘤机制包括：体依赖细胞介ＨＬ抗
导细胞毒作用（ＤＣ、体介导细胞毒作用ＡＣ）补
（Ｄ）诱导肿瘤细胞凋亡和化疗增敏作用。标准ＣＣ、用法为３５ｍ／每周１次，４周为一疗程，７ｇｍ，共毒副作用轻微，主要是寒战、发热、偶见低血压等。（）妥昔单抗单药治疗儿童Ｂ系ＮＬ１利Ｈ
１利妥昔单抗（ｉｘｍｂ、Ｒｔｉａ）ｕ
利妥昔单抗是人～鼠嵌合性抗人Ｃ２Ｄ０单抗，
ＮＬ治疗中联合利妥昔单抗的常用化疗方案主要Ｈ有ＣＯ、Ｅ等。ＪｔｉｐｒＨＰＩＣｅｒｕａｂＡ等首次报告成功治ｓｓ
受治疗的高级别Ｂ淋巴瘤／Ｌ．ＡＬ儿童有效，认为并

侵袭性外周T细胞非霍奇金淋巴瘤耐药机制与治疗进展

2010年NCCN治疗指南里推荐吉西他滨联合顺铂、地塞米松用于复发难治T-NHL的二线治疗。
GELOX方案+IFRT

GELOX方案：吉西他滨+奥沙利铂+左旋门冬酰胺酶 17例初治Ⅰ-ⅡE 期结外NK/T细胞淋巴瘤，疗效： ORR100%，CR70.5%（12/17），PR29.5% （5/17），化放疗后CR 100% 中位随访18.6个月（5～31个月） PD 11.8% （2/17）预计中位DFS为30.0个月（26.2～38.9个月）
常用一线化疗方案
EPOCH方案：
一线治疗NK/T细胞淋巴瘤，34例NK/TCL患者中33例可评价疗效，总有效率60.6%(20/33)，CR率 45.5%(15/33)，全组预计3年OS为52.2%。主要不良反应为骨髓抑制，Ⅲ～Ⅳ度粒细胞减少占 30.9%，无治疗相关死亡。分析后EPOCH方案对鼻NK/TCL有较好的疗效，耐受性好，对病灶局限的患者，一线EPOCH化疗联合侵犯野放疗在近期疗效和远期生存均令人满意。对鼻型 NK/T淋巴瘤效果似乎较差。
侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤化疗进展
吉西他滨：是阿糖胞苷新一代的胞嘧啶核苷衍生物，具有抗实体瘤
活性。单药或联合其它药物用于一线或补救治疗，总反应率达51%到 77% 吉西他滨联合顺铂、地塞米松治疗复发难治T-NHL
Arkenau HT等研究
CR为15%，PR为50%，不良反应轻，主要为骨髓抑制和消化道反应，患者可耐受
侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤耐药机制
二。药物代谢与耐药：
CYP3A5、CYP3A7、CYP3A43）组成，参与大部分化疗药物的代谢失活作用。 Rodriguez-Antona等实验：外周T细胞淋巴瘤鼻型NK-T细胞淋巴瘤 CYP3A4 化疗疗效升高差降低好正常组织

细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展

外周T细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-u）
起源：成熟T淋巴细胞，不表达脱氧核苷酰转移酶（TdT)
多数为CD4+CD8-表型，表达不同的TH1/TH2的表面趋化因子受体
可能会存在生物学异质性。流行病学
明显地域特征：亚洲高发，欧美低病因：不详，部分与HTLV-1和EBV感染有关
是最常见的T-NHL。国内约占50%-60%。
图1 1314例诊断明确T细胞及自然杀伤/T细胞淋巴瘤研究病例的构成图。
如何提高T细胞淋巴瘤的治疗效果？
关注热点 T细胞淋巴瘤有无标准的一线治疗方案是否有比CHOP方案疗效更好的方案如何评价造血干细胞移植在外周T细胞淋巴瘤的作用地位一线治疗的方案是否需根据病理亚型选择
德国300例PTCL患者随机分4组： CHOP-14,CHOP-21,CHOEP-14,CHOEP-21 在CHOP基础上缩短周期或加强化疗OS和EFS均无明显改善。美国MD Anderson癌症中心的研究表明： Hyper-CAVD,M-BACOS,ASHOP,MINE, CR率与CHOP无显著差异，也无显著生存受益。 LNH98T8实验表明：老年患者以铂类为主的方案不优于蒽环类为主的方案结论：PTCL仍无标准一线治疗方案尚无比CHOP方案疗效更好的方案 CHOP方案治疗PTCL3年总生存率占53.9%
药物
靶点
病例数
临床研究
核苷类似物
吉西他滨
非特异性DNA合成抑制
10
ORR 60%
AraG
506U78(Nelarabine)前药
对T细胞选择性的毒性
8
Ⅱ期ORR 14%
免疫毒素
Denilenukin difitox
IL-2 受体

难治性非霍奇金淋巴瘤的治疗进展

案，整或更改化疗方案、用分子靶向药物、细胞调使干
移植是目前难治性淋巴瘤的治疗方向。尤其干细胞移植，为近年来难治性ＮＨＬ的治疗热点之一，是成但仍有移植后复发者。本文就近年来难治性ＮＨＬ的治疗综述如下。１药物化疗１１莱那度胺治疗复发难治性Ｎ．ＨＬ莱那度胺是一种免疫调节剂，Ｂ细胞淋巴瘤中在
ＥｃＨ０Ｐ依托泊苷、磷酰胺、霉素、春新碱、（环阿长强
的松）方案治疗ＨＩＶ相关Ｂ细胞ＮＨ３分子靶向药物治疗达沙替尼是５种重要的致癌基因酪氨酸激酶家族ＥＣ — Ｌ，ＲｃＫＩＰＧＦａａｄ８及ｅｈｉＢＲＡＢＳＣ，— Ｔ，ＤＲｎｐｒｎ。
（Ｐ受体激酶］ＥＨ）的多效广谱抑制剂，ｌａ等ｎＷｉｉｍｌ叩
采用达沙替尼治疗一组复发难治性ＮＨＩ，试验采用３
Ｃｌｅａ等研究吉西他滨、罗华、沙利铂ｕｔｒｒ］美奥
（ＯＣ作为复发难治性ＮＨＩＧＲ）的补救治疗，果绝结大多数患者达到完全缓解（Ｒ）部分缓解（Ｒ）整Ｃ或Ｐ，
ｄｉ１．９９ｊｉｓ．６４４１．０２０．１ｏ：０３６／．ｓｎ１７ — ６６２１．３０６
难治性非霍奇金淋巴瘤的治疗进展
徐吉兵王季石惠阳。４１０４２０

非霍奇金淋巴瘤单克隆抗体治疗的研究进展

ＭｏｉｎＴｅｔｄＤａｒａｇ
现代诊断与治疗
２１Ｊｌ２（）００ｕｙ１４
・
诊疗新技术・
非霍奇金淋巴瘤单克隆抗体治疗的研究进展
温宁笑，红梅（袁武警江西省总队医院，江西南昌３０３）３００ＲｅｅｒｈＰｏｒｓｎＭｏｏｌｎｌＡｎｉｏｙＴｈｒｐｏｎＨｏｇｉＳＬｍｐｏｓａｃｒｇｅｓｏｎｃｏａｔｄｅａｙｆｒＮｏ — ｄｋｎ’ ｙｈｍａｂ
疾病相关的患者。
。基于美
罗华对Ｂ细胞的抑制作用，也用于Ｂ细胞自身免疫性尽管美罗华治疗Ｂ细胞淋巴瘤有明显的疗效，但
经过长期治疗后发现约半数以上病人产生耐药。耐药机制可能与肿瘤本身细胞中Ｃ ∞ 原分子减少、体Ｄ抗补调节蛋白或抗细胞凋亡基因表达增强有关；能还与可
华）一种人－是鼠嵌合型抗Ｃ单抗，ＮＬ单药治疗Ｄ。对Ｈ
或联合化疗目前在世界范围被认为是最成功的生物治疗方式之一。仍有＞０ＮＬ患者发生耐药，致治５％Ｈ导疗无效或复发。新一代抗Ｃ ∞ 体比美罗华有更好Ｄ抗的疗效和更强的Ｃ加Ｄ受体敏感性，已不断地应用在现
摘要：单克隆抗体应用于临床治疗恶性淋巴瘤目前已经取得了明显成效，与传统治疗相比，具有靶向性、良反应小、不能

儿童与成人非霍奇金淋巴瘤的临床治疗研究进展

儿童与成人非霍奇金淋巴瘤的临床治疗研究进展非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin's Lymphoma：NHL）是位于免疫系统的，包括淋巴结，骨髓，脾脏和消化道的淋巴样细胞的恶性单克隆增殖[1]。

NHL 疾病属于恶性淋巴瘤的一大类型，对该类疾病的病理学分类仍在研讨中，并不断反映出对本异质性疾病的细胞起源和生物学基础的新见解[2]，非霍奇金淋巴瘤患者的病程长短不一，从无明显症状和早期可耐受到迅速死亡，在某些类型的NHL 中，50%的患儿和约20%的成年患者会出现白血病样的变化，随着医学科学技术（尤其是放化疗技术、免疫学和免疫组织化学）的飞速发展，临床上对非霍奇金淋巴瘤的治疗取得了突破性的进展[3]，国际淋巴瘤研究组在新的欧美淋巴瘤分类方案（REAL分类）中提出了每一种淋巴瘤都是独立的疾病，具有各自的临床、病理特点，在治疗上需区别对待（即便是同一种类型，不同的分期、不同的部位和预后条件、不同的年龄，治疗也不完全相同）[4]，为了探讨非霍奇金淋巴瘤的临床治疗研究进展，笔者在查阅大量文献基础上，对不同病理类型NHL的临床治疗进展总结如下：1 B细胞性淋巴瘤NHL中以B细胞性淋巴瘤最为常见（占NHL患者总数的70%以上），主要病理类型包括套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤和滤泡型淋巴瘤，现分别将这三类疾病的临床治疗研究进展综述如下：1.1弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗进展NHL患者中约有30%的患者病理类型属于弥漫大B细胞淋巴瘤，这也是侵袭性B细胞性淋巴瘤中发病率最高的一种[5]，由于标准的R-CHOP治疗方案（环磷酰胺750mg／m2dl，美罗华375mg／m2dO，长春新碱1．4mg／m2dl，阿霉素80mg／m2dl，泼尼松100mg／m2dl～4）治疗预后效果较差（有文献报道[6]治疗后有10％患者难治，而初治有效者在2年后有40％患者出现复发），因此，对弥漫大B细胞淋巴瘤患者的治疗一般用二线方案，相关文献研究表明[7]，在二线方案基础上联合利妥昔单抗化疗方法能够提高总有效率，因此，由利妥昔单抗+卡铂+异环磷酰胺+足叶乙甙组成的二线方案是移植前挽救常用的治疗方案。

复发难治性非霍奇金淋巴瘤治疗进展

复发难治性非霍奇金淋巴瘤治疗进展对临床医学具有重要意义。
【关键词】复发；非霍奇金淋巴瘤；治疗进展【中图分类号】Ｒ７３３．４【文献标识码】Ａ【文章编号】１００７ — ８５１７（２０１３）０６ — ００８２ — ０２
Ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｔｈｅｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｎｏｎ —ｈｏｄｇｋｉｎＳｌｙｍｐｈｏｍａＡｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｎｃａｎｃｅｒｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈ，ｌｙｍｐｈｏｍａｉｓａｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｄｉｓｅａｓｅ，ｌｙｍｐｈｏｍａｉｎｃｌｉｎｉｃｌａｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒｂｉｏｌ — ｏｇｙ，ａｎｄｔｈｅｃｕｒａｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｓｙｍｐｔｏｍｏｆｏｕｔｃｏｍｅｔｈｅｒｅｒｅａｇｒｅａｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ．Ｔｈｉｓｒｅｓｅｒｃａｈｍａｉｎｌｙｆｏｒｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｒｅｆｒａｃ－
ｌｙｍｐｈｏｍａｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｎｅｗｄｒｕｇｓｒｅａｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｌｙｄｅｖｅｌｏｐｅｄａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ，ｔｈｅｌｙｍｐｈｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓｌｓａｏｈａｖｅｆｕｒｔｈｅｒｉｍｐｏｖｒｅｔｈｅｃｕｒｅｒａｔｅ．Ｄｕｅｔｏｔｈｅｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙｏｆｌｙｍｐｈｏｍａ，ｃａｕｓｅｏｒｆｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｎｏｎ—ｈｏｄｇｋｉｎ￣ｌｙｍ－ｐｈｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓ，ｔｈｅｒｅｒｅａｃｅｔｒａｉｎｄｉｖｅｒｓｉｔｙｎｄａｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ，ＳＯｈｅｔｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｔｈｅｒｅｃｅｎｔａｄｖｎｃａｅｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｎｏｎ— ｈｏｄｇｋｉｎｇｌｙｍｐｈｏｍａｏｆｃｌｉｎｉｃｌａｍｅｄｉｃｉｎｅｉｓｏｆｒｅｇａｔｓｉｇｎｉｉｆｃｎｃａｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｒｅｌａｐｓｅ，Ｎｏｎ—ｈｏｄｇｋｉｎ￣ｌｙｍｐｈｏｍａ，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｐｏｇｒｒｅｓｓ