多巴反应性肌张力障解读

①多巴反应性肌张力障碍15例临床分析杨杰3,袁学谦,肖岚,李蜀渝,李国良,严新翔(中南大学湘雅医院神经内科,长沙410008[关键词]肌张力障碍;多巴制剂;回顾性研究[中图分类号]R746.9[文献标识码] B [文章编号] 167227347(20040620725202多巴反应性肌张力障碍(Dopa 2responsive dystonia ,DRD 是一种较为罕见的遗传性运动障碍性疾病[1],小剂量多巴制剂疗效显著。

目前国内外尚无明确的临床诊断方法,误诊率极高。

因此加强对本病的认识,早期诊治,有助于减少由长期肌张力障碍导致的畸形。

现将我院自1990年起收治的15例DRD 患者的临床资料分析报告如下。

1资料与方法1.1一般资料15例患者中男4例,女11例,男女之比为1∶2.75,有阳性家族史者6例,来自3个不同家系。

年龄3~47(平均24.6岁。

发病年龄7个月~30岁(平均11.5岁,16岁以前发病13例(86.7%。

病程2.5~27(平均8.9年。

仅1例为成年女性分娩后诱发,其余患者均无明显诱因。

1.2临床表现15例患者均为慢性起病,13例从下肢开始(86.7%,表现为行走时一侧或双侧下肢沉重无力、僵硬、足尖点地、足内翻、行走不稳、易跌倒。

左侧起病7例(46.7%,右侧起病4例(26.7%,四肢同时起病出现症状者4例(26.7%,其中有2例表现为四肢不自主震颤或抖动。

除下肢肌张力障碍外,同时伴有一侧或双侧上肢僵硬不灵活、活动笨拙者9例(60.0%;出现震颤、肌强直(面部表情少、无联带动作等或运动迟缓等帕金森症表现8例(53.3%;出现不自主运动10例(66.7%,其中肢体震颤、徐动共8例(53.3%,多动2例(13.3%,表现为挤眉、眨眼、噘嘴、伸舌等不自主运动。

伴言语困难或不流利6例(40.0%,伴饮水返呛、吞咽困难5例(33.3%。

症状有明显昼间波动性,晨轻暮重14例(93.3%,紧张、活动时症状加重,休息、睡眠后减轻或消失15例(100%。

四肢肌张力均呈齿轮样或铅管样增高15例(100%,四肢腱反射活跃或亢进12例(80.0%,肌力减退3例(20.0%,肌肉轻度萎缩2例(13.3%。

病理征阳性8例(53.3%,其中2例为大拇趾自然上跷(13.3%,脊柱畸形2例(13.3%;畸形足7例(46.7%,其中马蹄内翻足5例(33.3%,外翻足1例(6.7%,弓形足1例(6.7%。

1.3辅助检查全部病例行三大常规、血生化及血铜蓝蛋白、血清酶学检查,均为正常。

头部CT ,MRI ,脑电图,肌电图,脑干诱发电位检查均正常。

眼科裂隙灯下未见K -F 环。

5例行多巴同位素标记单光子发射计算机断层扫描(SPECT 脑显像发现基底节rCBF 低下。

3例行腰椎穿刺脑脊液化验未见异常。

1.4治疗及预后12例患者服用美多巴治疗,第1d 为每次62.5mg ,每天1次,第2d 起改为每天2次,部分患者每天3次。

维持剂量为62.5~125mg/d ,长期服用。

2例服用泰舒达每次50mg ,每天1次;另1例病人除服用美多巴125mg/d 外,同时服用安坦1mg/d 。

15例患者明显起效时间为1~10(平均4.2d 。

痊愈13例(治愈率86.7%,患者症状体征完全消失,能坚持日常工作及生活;显效2例(总显效率100%,患者症状体征明显好转,生活能自理或自理能力增强。

其中1例美多巴治疗前,曾用左旋多巴62.5mg/d 治疗半年,症状消失,但停药后复发。

随访6月~14年(平均3.2年,疗效稳定,无需加大剂量,无运动障碍、开关现象等副作用。

2讨论DRD 是1976年由Segawa 等[2]最先报道,故又称Segawa病,还曾被命名为:伴明显昼间波动的进行性肌张力障碍、多巴反应性波动性肌张力障碍、少年性遗传性肌张力障碍帕金森症。

1988年Nygaard [3]总结一组对小剂量多巴制剂有明显疗效的肌张力障碍患者,并提出了多巴反应性肌张力障碍(DRD 的概念。

现已明确DRD 多由常染色体显性遗传所致,极少数为常染色体隐性遗传所致[4]。

由于外显率不完全(约31%,可有散发病例出现。

其中女性外显率为45%,男性外显率为15%。

DRD 是由于致病基因位于第14号染色体长臂(14q32.1上的两种三磷酸鸟苷环化水解酶Ⅰ基因(GCH1突变[5],酶活性降低而影响四氢生物喋呤(BH4的合成所致。

DRD 基因突变比较复杂,主要为杂合型突变,以常染色体显性遗传,还有个别为复合杂合子型突变和纯合子型突变。

GCH1尚能保留部分活性(2%~20%,BH4是酪氨酸羟化酶(TH 的必需辅助因子,因此酪氨酸羟化酶活性的降低是引起DRD 的主要原因[6]。

喋呤代谢障碍间接影响纹状体多巴胺的合成,而出现纹状体多巴胺功能不足的表现:如肌张力障碍、帕金森症表现等。

Furukawa 等[7]发现2个家系存在直接的T H 基因突变,纹状体通路TH 缺乏导致多巴胺合成减少是DRD 的主要病因。

脑脊液中多巴胺代谢产物水平下降,纹状体末端中TH 活性下降均提示多巴合成障碍。

由于神经元的多巴脱羧及贮存功能正常,应用多巴制527①收稿日期:2003204210作者简介:杨杰(19652,女,湖南安乡人,副教授,博士研究生,从事脑血管病的研究。

3通讯作者,E 2mail :yangjie6523@中南大学学报(医学版J Cent South Univ (Med Sci2004,29(6剂治疗效果非常显著[8],小剂量(62.5~125mg/d可使症状明显好转,且维持数十年无症状波动、无不良反应;一旦中断治疗,症状重复出现。

病理研究发现:DRD患者黑质纹状体通路结构正常,黑质中多巴胺能神经元数目正常,无变性改变,仅存在色素脱失,但纹状体内多巴胺含量降低,包涵体及胶质增生[9]。

DRD的临床特征:①缓慢起病,不经治疗症状逐步进展, 5~6年达到高峰。

②多儿童期起病,约占儿童期肌张力障碍发病患者的5%~10%,个别可晚至50~60岁起病。

女性多见,约为男性的2~4倍。

本组病例16岁以前起病13例(86.7%,男女之比为1∶2.75。

③以全身性肌张力障碍为主要表现,首发症状多为肌张力障碍引起的疲劳及步态异常,多表现为足趾行走、马蹄内翻足姿势、跨步大、易跌倒;左侧累及较多见,症状较严重。

少数成年起病者首发症状为震颤,表现为肢体僵硬、活动困难、迟缓。

④后期多出现面部表情少、行走时无上肢联带动作、运动迟缓等帕金森症表现。

⑤部分病人有手足徐动、挤眉弄眼、耸肩等不自主运动。

⑥病情严重时可累及头颈部及咽喉部肌肉,出现头颈僵硬、吞咽和发音困难。

⑦症状有明显的昼间波动性:晨间或睡眠后症状明显减轻,午后加重。

⑧体征常见四肢肌张力齿轮样或铅管样肌张力增高,腱反射活跃或亢进,部分病人拇趾强直性伸展,Babinski征(+或Chaddock 征(+,病程长者可因肌张力障碍致脊柱、足部畸形。

⑨常有阳性家族史。

无感觉障碍,无高级神经活动或自主神经功能障碍。

⑩小剂量多巴制剂可使症状获得明显改善,令患者恢复正常功能,且长期疗效恒定,无帕金森症患者长期服用多巴类药物引起的运动障碍及药效减退等症状波动现象。

DRD经治疗后预后良好,小剂量多巴制剂即有显著疗效。

本组美多巴剂量为62.5~187.5mg/d,明显起效时间平均为4.2d,治愈率达86.7%,总显效率为100%。

显效的2例起病早、病程较长、治疗不正确,长期肌张力障碍导致了严重脊柱或四肢畸形及废用性改变。

经过6个月~14年的随访,表明小剂量多巴制剂对DRD的疗效快速稳定、无需增大剂量,长期未得到正确治疗的病例仍有显著疗效,且长期应用无运动障碍、开关现象等副作用。

本组有1例曾服用左旋多巴半年有效,自行停药后症状复发,故药物治疗需终生维持。

多巴制剂的治疗效应可在1~2d内显现,明显起效只需3~5d,最大效应一般出现在8周甚至更长。

对儿童肌张力障碍性疾病可行Sinemet治疗(诊断性治疗,可先予以左旋多巴每日1次每次62.5mg,2d后增至250mg 每日分3~4次服用,7~10d后无效可排除DRD。

多巴胺受体激动剂能直接激动纹状体,产生和多巴胺相同的作用,对本病亦有效。

本组2例服用泰舒达,有明显效果。

多巴胺受体阻滞剂对DRD患者无效,反而加重病情。

卡马西平对多巴胺的重吸收有一定阻滞作用,故对DRD亦有一定疗效[7]。

DRD患者常易被误诊,本组病人平均病程达8.9年,误诊为少年性帕金森症2例、脑瘫2例、痉挛性截瘫1例、神经症1例,长期未得到正确治疗,就诊时只能卧床、生活不能自理7例(46.7%。

症状多样且有日间波动,长期、多变的治疗以及临床医师对DRD认识不足是误诊的主要原因。

因此当儿童期起病出现肌张力障碍,具有明显的昼间波动性,病情进展5~6年后达高峰,尤其是家族内有类似病例,小剂量多巴制剂疗效显著且持久的患者,诊断为DRD。

诊断DRD 的主要依据是对小剂量多巴制剂有显著疗效。

该病应与脑性瘫痪、家族性痉挛性截瘫、少年性帕金森病、肝豆状核变性、神经症等鉴别,临床诊断困难时,可行小剂量多巴制剂试验性治疗。

另外DRD患者生长发育正常,症状出现后不经治疗可逐渐进展,5~6年达高峰,而脑瘫患者精神发育迟滞,症状可随年龄增长有一定好转;家族性痉挛性截瘫患者青春期后病情仍进展,常出现膀胱及直肠功能障碍。

DRD患者后期可出现肌强直、运动迟缓、震颤等帕金森症表现,而少年性帕金森症对左旋多巴亦有明显疗效,有的病例睡眠后症状亦减轻,故易与少年性帕金森症混淆。

鉴别要点是经小剂量多巴制剂长期治疗后,少年性帕金森症患者常出现药物诱导的肢体舞蹈性运动障碍及疗效减退现象;PET证实纹状体多巴摄取率明显降低;病理可见黑质神经元丧失伴胶质增生。

DRD无角膜K-F环、血清铜蓝蛋白不降低、不存在认知功能障碍、无脏器肿大及上视障碍等有助于排除肝豆状核变性、尼曼-皮克病等肌张力障碍的变性疾病。

DRD患者症状有明显的昼间波动性,常被误认为有情绪心理基础,但要在试用多巴制剂无效后方可考虑。

参考文献:[1]Schiller A,Wevers Ra,Steenbergen GC,et al.Long2term course ofL2dopa2responsive dystonia caused by tyrosine hydroxylase defi2ciency[J].Neurology,2004,63(8:152421526.[2]Segawa M,Hosaka A,Miragawa F,et al.Hereditary progressivedystonia with marked diurnal fluctuation[J].Adv Neurol,1976,14:2152233.[3]Nygaard TG.Dopa2responsive dystonia:long2term treatment re2sponse and prognosis[J].Neurology,1991,41(2Pt1:1742181. [4]Duan J,Wainwright M,Comeron J,et al.Synonymous mutationsin the human dopamine receptor D2(DRD2affect mRNA stabili2ty and synthesis of the receptor[J].Hum Mol G ene,2003,12(3:2052216.[5]Nygaard TG,Wilhelmsen KC,Risch NJ,et al.Linkage mappingof dopa2responsive dystonia(DRDto chromosome14q[J].NatureG enet,1993,5(4:3862391.[6]Nardocci N,Z orzi G,Blau N,et al.Neonatal dopa2responsive ex2trapyramidal syndrome in twins with recessive GTPCH deficiency[J].Neurology,2003,60(2:3352337.[7]Furukawa Y,Shimadzu M,Rajput AH,et al.GTP2cyclohydrox2ylaseⅠgene mutations in hereditary progressive dystonia anddopa2responsive dystonia[J].Ann Nourol,1996,39(5:6092617.[8]Slawek J,Friedman A,Bogucki A,et al.Dopa2responsive dystonia(Segawa variant:clinical analysis of7cases with delayed diagno2sis[J].Neurol Neurochir Pol,2003,37(suppl5:117226.[9]Rajput AH,G ibb WR,Zhong XH,et al.Dopa2responsive dystoni2a:Pathological and biochemical observations in a case[J].Ann Neurol,1994,35(4:3962402.(本文编辑陈丽文627中南大学学报(医学版,2004,29(6。