立体效应

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• 1953－1961 非处方的镇静安眠药 • 1965年 首次发现可以改善麻风的结节状
红斑 • 1998年7月 FDA批准用于麻风的结节状红斑
治疗 • 其抗血管增生作用正被用来治疗黑色素瘤、
卵巢癌、乳腺癌等
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7.2几何异构体
己烯雌酚
C2 H5 OH
C=C OH
F
CO
NH
来自百度文库
NC
OH
NC
CH3
O CH3
(3R,4S)－构型
扩张血管与降低血压
F
CO NH
OH CH3 O CH3
(3S,4R)－构型
抗惊厥
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Cl NHCH3 O
氯胺酮(ketamine) 中枢性麻醉药物-S-(+) R-(-) 无麻醉作用, 中枢兴奋作用
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e. 有些立体异构体作用在受体的不同亚型
H5 C2
HO
OH
C=C
C2H5
C2H5
硫霉素
OH H CH3 - CH
O
H
N
SCH2CH2NH2
COOH
四员环氢 反式 抗菌作用
顺式
无
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F CH3SO
CH2COOH
CH3 C
H
CH2COOH F
CH3
C H
SOCH3
Z－舒林酸(抗炎)
E－舒林酸(无抗炎活性)
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H3C
O
局麻药 丙胺卡因
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g. 对映体有着不同代谢性质
CH3O
CH3
HN- CH
N
(CH2)3NH2
伯氨喹(Primaquine)：左旋体优先代谢，毒性小
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H
CO
N
CO O NO
H
沙利度胺
S：致畸 R：无害
+ H2O
CO HOOCCH2CH2CH N
COOH CO
邻苯二甲酰谷氨酸
CH2CH2NHR
R=H 去甲肾上腺素 300倍
R=CH3肾上腺素
50倍
R=CH(CH3)2异丙肾上腺素 50倍
交感神经兴奋:D-(-) > L-(＋) 即左旋体> 右旋 体
R=H多巴胺 R=CH3伊巴宁(麻黄宁)
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H N
HO OH
OH H N
HO OH
OH H N
HO OH
麻黄宁
升血压作用: 1
dR
dR
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5αA/B反式 (胆甾醇)
5βA/B顺式 (粪甾醇)
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NH2 N
N H
Im HH
HH NH3+
Trans: H2受体
Im HH
H NH3+
H
Gauche:H1受体
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药效基团
O
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OH CH3
N H CH3
OH CH3
N H CH3
R-(-)-11-羟基－10－甲基阿朴啡 S-(+)-11-羟基－10－甲基阿朴啡 （5-羟色胺5-HT1A受体激动剂） （5-羟色胺5-HT1A受体拮抗剂）
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CH3
C6H5
CO N
C C3H7
CO
NH
CO
1－甲基－5－苯基－5－丙基巴比妥酸
H
H
C CH2N H C CH2CH2C6H5
OH
C H3
RS- 拉贝洛尔( AH19503)
SR- 拉贝洛尔(AH19504)
SR－异构体主要拮抗α受体，有短暂的降压作用； RR－异构体拮抗β受体，降压作用的持效较长； RS－异构体的作用介于前述两异构体间； SS－异构体对α受体和β受体的作用都微弱。 临床应用的是拉贝洛尔4种异构体的混合物，是各异构体共同作用的结果。
S-(+)-异构体
R-(-)-异构体
诱发癫痫
抑制癫痫
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O2N
N O
N CO2CH(CH3)2
H3C
N H
CH3
BAY K8644 (+) 钙拮抗剂 (-) 激动剂
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d. 旋光异构体作用在不同受体
左吗南 (强效镇痛，吗啡的4倍 ) 右甲吗南 (镇咳 ,无镇痛作用)
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N
H N
曲普立啶 抗组胺活性E/Z=2000
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S
C
Cl
H N
氯丙硫蒽 E 抗组胺药 Z 抗精神病药, 与多巴胺能部分较好重叠
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NH3
Cl
Pt
NH3
Cl
NH3
Cl
Pt
Cl
NH3
顺铂(cisplatin) 的作用原理
HN H2N
H3N NH3
O
Pt
O
N
N
NH
N
N
N
NH2
• 药物的手性中心是与受体结合的部位 • 手性中心所带基团阻挡药物趋近受体 • 旋光异构体作用相反 • 旋光异构体作用在不同受体 • 立体异构体作用在受体的不同亚型 • 手性中心不是与受体结合的部位 • 对映体有着不同代谢性质
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a. 药物的手性中心是与受体结合的部位
OH
OH
HO
HO
H CCH2NHR OH
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CH2CH2
OH
HO
CH2CH2NH C H
CH3 HO
多巴酚丁胺(dobutamine)增强心肌收缩力，用于治疗心力衰竭
左旋体对肾上腺素神经α1受体有强大激动作用，对β1与β2受体只 有微弱的激动作用； 右旋体对β1与β2受体有强大激动作用，对α受体没有激动作用。 多巴酚丁胺增强心肌收缩力正是由于兴奋β1受体的结果
S-(+)-肾上腺素 1/3
R-(-)-肾上腺素 12
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b. 手性中心所带基团阻挡药物趋近受体
H H H3COCO
CH3
CH2N+(CH3)3
H
H3COCO
CH2N+(CH3)3
H
H3C H3COCO
CH2N+(CH3)3
乙酰胆碱
亲和力参数: 7.0
S-(+)-乙酰-β-甲基-胆碱 6.8
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f. 手性中心不是与受体结合的部位
CH3
HN C H
(CH2)3N
C2H5
C2H5
Cl
N
氯喹 左旋体和右旋体抗疟活性无大区别 甲氟喹(mefloquine) 卤泛群(halofantrine)、思哌罗林(enpiroline)
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S N
N
抗组胺药 异丙嗪
NH NH
R-(-)-乙酰-β-甲基-胆碱 1/240 4.1
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Cl CHCH2CH2N(CH3)2
N
抗组胺药 氯苯那敏: 右旋体>左旋体
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C 旋光异构体作用相反
OH HO
N H CH3
OH HO
N H CH3
S-(+)-阿朴啡(拮抗)
R-(-)-阿朴啡(激动)
多巴胺受体D1/D2
H2 NC O HO
OH
H
C CH2N H C CH2CH2C6H5
H
CH 3
H2 NC O HO
H
CH3
C CH 2N H C CH2CH2 C6H5
OH
H
RR-拉贝洛尔(AH19501)
SS－拉贝洛尔（AH19502)
H2 NC O HO
OH
CH3
C CH2N H C CH2CH2C6H5
H
H
H2 NC O HO