化学制药工艺路线的选择和设计
制药的工艺流程
制药的工艺流程
《制药工艺流程》
制药工艺流程是指将药物原料转化成合适剂型的药品的一系列生产过程。
这些过程涉及到化学、生物、工程以及其他相关学科的知识，需要严格的控制和执行。
下面将简单介绍一般的制药工艺流程。
1. 药物原料准备：首先，需要选择高质量的原料作为药物的主要成分。
这可能涉及到从植物提取活性成分、合成化学物质或者从生物培养物中获取所需的成分。
2. 实验室研究：在确定了药物的配方后，需要进行实验室研究，确定制备药物的最佳工艺条件。
这包括物质溶解性、反应温度、时间等参数的确定。
3. 药物合成：根据实验室结果确定的条件，进行药物的合成。
这可能涉及到化学反应、生物转化等过程，需要在严格的条件下进行。
4. 药物粉碎和混合：对于一些固体药物，需要将其粉碎并与辅料混合，以便后续的制剂过程。
5. 制剂工艺：将药物原料与辅料按照一定的配方进行混合，通过压制、成型等工艺将其制备成片剂、胶囊、颗粒剂等剂型。
6. 包装：制成的药物需要进行包装，以便于储存和使用。
这可
能涉及到制袋、灌装、贴标等过程。
7. 质量控制：在整个工艺过程中，需要进行严格的质量控制，确保药物的安全、有效和符合标准。
以上是一般的制药工艺流程，不同药物可能有不同的工艺要求，但整体原理是相似的，都需要严格的控制和执行，确保产出的药品质量和安全性。
第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
目录
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
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第一节 概 述
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化学合成药物的合成工艺路线是化学制药工业的 基础，对药物生产的产品质量、经济效益和环境 效益都有着极为重要的影响。 全合成（total synthesis）与半合成（semi synthesis）。 权宜路线（expedient route）和优化路线（ optimal route）。
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二、模拟类推法 对于作用靶点完全相同、化学结构高度类似的共 性显著的系列药物，采用模拟类推法进行合成工 艺路线设计的成功概率往往较高。模拟类推方法 不但可用于系列药物分子骨架的构建，而且可扩 展到系列手性药物手性中心的构建。
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二、模拟类推法 质子泵抑制剂（PPI）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）合成路线：
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一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）合成路线：
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一、逆合成分析法 手性源（chirality pool）合成技术是指以廉价易 得的天然或合成的手性化合物为原料通过化学修 饰方法转化为手性产物。 与手性原料相比较，产物手性中心的构型既可能 保持，也可能发生翻转或转移。 在设计手性药物合成路线时，一定要对完成手性 中心构建后的各步化学反应以及分离、纯化过程 42 加以细致的考虑，保证手性中心的构型不被破坏 ，最终获得较高纯度的手性产物。
制药工艺笔记
第一章绪论一、化学制药工艺研究内容：⑴化学制药工艺路线的设计和评价及选择方法⑵化学合成制药的工艺研究技术，反应条件与影响因素是药物工艺研究的主要任务⑶中试放大，生产工艺规程，安全生产技术。
⑷“三废”防治。
二、化学合成药物生产工艺的研究可分为实验室工艺研究和中试放大研究两个阶段。
中试放大实验是确定生产工艺最后一个环节。
所得数据可知道生产车间设计、施工安装、“三废”处理、中间体监制、制定各步骤质量要求和工艺操作。
三、新药研究与开发的主要内容：1.创制新颖的化学结构类型的新化学实体（突破性新药研究发展）。
2.模仿性新药创制。
3.已知药物的化学结构修饰以及单一对映体和异构体的研究和发展（延伸性研究发展）。
四、现代制药工业的基本特点：1.高度的科学性、技术性。
2.生产分工细致、质量要求严格。
3.生产技术复杂、品种多、剂型多。
4.生产的比例性、连续性。
5.高投入、高产出、高效益。
五、原料生产根据药物来源和生产技术的性质不同分为天然药物（包括中草药有效成分提取）、化学合成制药、微生物发酵制药及生化和现代生物制药几大类。
六、化学制药的发展1．第一代制剂为一般常规制剂。
生产以手工为主，质量以定性评价为主。
2．第二代制剂为一般缓释长效制剂。
定量与定性相结合的方法。
3．第三代为控释制剂。
制剂满足物理化学指标、生物学指标。
4．第四代为靶向制剂。
第二章药物制备工艺路线的设计和选择全合成：以结构简单的化工产品为起始原料，经一系列化学反应和物理处理过程制备的方法。
半合成：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制备的方法。
药物工艺路线：具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。
药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。
它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。
一、理想的药物工艺路线：⑴化学合成途径简易，即原辅料转化为药物的路线要简短。
⑵需要的原辅材料少而易得，量足，价格低廉。
⑶中间体易纯化，质量可控，可连续操作。
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全风险评估与控制
进行安全风险评估，制定相应的安全 措施和应急预案，确保生产安全。
03
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色化学合成技术
绿色化学合成技术是一种旨在减少或消除化学品生产和使用 过程中对人类健康和环境影响的合成方法。它强调使用无毒 或低毒性的原料、催化剂和溶剂，并采用节能、减排和资源 化的工艺。
化学制药工艺学课件-药 物合成工艺路线的设计和 选择
• 药物合成工艺路线的设计 • 药物合成工艺路线的选择 • 药物合成工艺路线的发展趋势 • 药物合成工艺路线实例分析
01
药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线的概念
01
药物合成工艺路线：指在化学制 药过程中，将原料转化为药物的 合成途径。
02
设备需求与投资
分析不同工艺路线所需的设备和投资，选择 适合企业实际情况的工艺。
药物合成工艺路线的实施与控制
工艺流程图与操作规程
制定详细的工艺流程图和操作规程， 确保生产过程规范可控。
设备选型与维护
根据工艺需求合理选择设备，并定期 进行设备维护和保养。
质量监控与检测
建立严格的质量监控体系，对生产过 程和产品进行实时检测和质量控制。
药物合成工艺路线是药物生产的 核心，涉及原料的来源、反应条 件、操作步骤、分离纯化等多个 方面。
药物合成工艺路线的设计原则
01
02
03
04
安全性
选择对人体无害或危害较小的 原料和试剂，避免使用有毒、
有害的物质。
有效性
确保合成工艺能够高效地生产 出目标药物，具有较高的收率
和纯度。
经济性
考虑原料成本、反应条件、能 源消耗等因素，降低生产成本
计算机辅助药物设计包括：分子动力学模拟、量子化学计算、药效团模型等技术 。这些技术能够预测化合物的性质和药效，为药物设计和优化提供重要的参考依 据。同时，计算机辅助药物设计还可以降低新药研发的成本和时间，提高研发效 率。
(完整版)制药工艺流程图
例1：混酸硝化氯苯制备混合硝基氯苯
4硝%混 化；酸温氯组度苯成：与8：混0H℃酸N；中O硝3H4化7N%O时3、间的H：摩2S3尔Oh；配4 4硝比9%化为、废1:H1酸.21O中， 含硝酸<1.6%，含混合硝基氯苯为获得混合硝 基氯苯量的1%。
反应特点：氯苯、硝基氯苯与混酸不互溶。 反应结束两相分层，混酸中尚有少量硝基氯苯 及未完全反应的硝酸；同时，废酸中含有大量 不 硝参 酸加 及反回应收的混H酸2层SO中4；的如硝何基充氯分苯利和用H未2SO反4是应决的 定合成工艺的关键。
⑷∵固液非均相反应,反应液冷 却后,其中的固体应滤除∴在反 应器下部设过滤器 ∵溶剂等沸点较高,可采用真空 过滤
图4-15 氟化反应过程的工艺流程示意图
3、工艺流程设计中应考虑的技术问题
⑴ 生产方式的选择
连续生产 产品的生产方式 间歇生产
联合生产方式
⑵ 提高设备利用率
产品的生产过程都是由一系列单元操作或单元反应过程 所组成的，在工艺流程设计中，保持各单元操作或单 元反应设备之间的能力平衡，提高设备利用率， 是设计者必须考虑的技术问题
其原则如下：
1. 反应中间产物不易变质时，工艺流程采用 不同生产能力的容器，在两步反应中间增 设贮槽，使整个工艺生产连续化；
2. 反应中间产物易变质时，工艺流程采用相 同生产能力的容器，实行生产周期长的多 釜生产，生产周期短的少釜生产的原则；
⑶物料的回收与利用
在工艺流程设计中，充分考虑物料的回收与再利用， 以降低原辅材料消耗，提高产品收率，是降低产品成本的 重要措施。
一、工艺流程的设计和选择
• 一般制药生产过程包括三个阶段:
原料→预处理→化学反应→分离纯化→产品→制剂→药
生产同一种产品多数情况下可采用多种不同 的生产路线，即使采用相同的原料路线，具体 的工艺安排或操作指标也有差别，到底采用哪 种生产路线，必须对路线进行经济评价分析， 找到技术先进，产品成本低，收率高，投资少， 能耗低，同时又完全环保的工艺路线（即可对 各方案进行比较，找到经济安全环保生产工艺 路线）。
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全性
确保合成路线的安全性 ，避免使用有毒有害的
原料和试剂。
药物合成工艺路线的选择依据
目标化合物的结构
根据目标化合物的结构特点， 选择合适的合成路线。
原料的来源和成本
考虑原料的供应情况、成本和 纯度等因素，以确定最优的合 成路线。
反应条件和操作
比较不同合成路线的反应条件 、操作简便性和产物的纯度， 以确定最佳方案。
CHAPTER 04
药物合成工艺路线的发展趋 势与展望
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色环保
随着环保意识的提高，药物 合成工艺路线正朝着绿色环 保的方向发展，减少对环境 的污染和资源消耗。
高效合成
通过优化反应条件和催化剂 等手段，提高药物合成的效 率和收率，缩短生产周期， 降低成本。
连续化生产
采用连续化生产方式，实现 药物合成的自动化和智能化 ，提高生产效率和产品质量 。
03
02
强化知识产权保护
加强知识产权保护，鼓励企业自主 创新，保护创新成果。
优化产业布局
优化产业布局，推动产业集聚和产 业链协同发展。
04
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02
药物合成工艺路线是药物研发过 程中的关键环节，直接关系到药 物的产量、纯度、安全性和生产 成本。
药物合成工艺路线的设计原则
高效性
选择反应步骤少、总收 率高的合成路线，以提
高生产效率。
经济性
考虑原料易得、成本低 廉的合成路线，以降低
生产成本。
环保性
优先选择绿色、环保的 合成路线，以减少对环
境的污染。
保护基团和导向基团的应用
通过引入保护基团和导向基团，控制反应的区域选择性和立体选择 性，减少副产物。
化学制药工艺学简答题
1.药物工艺路线的设计要求有哪些答： 1合成途径简易；2原材料易得；3中间体易分离；4反应条件易控制； 5设备条件不苛求；6―三废‖易治理；7操作简便,经分离、纯化易达到药用标准,最好是多步反应连续操作,实现自动化；8收率最佳、成本最低;2.药物的结构剖析原则有哪些答： 1药物的化学结构剖析包括分清主要部分主环和次要部分侧链,基本骨架与官能团；2研究分子中各部分的结合情况,找出易拆键部位；3考虑基本骨架的组合方式,形成方法；4官能团的引入、转换和消除,官能团的保护与去保护等； 5若系手性药物,还必须考虑手性中心的构建方法和整个工艺路线中的位置等问题;3．药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：答：1必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作;2优选一条或若干条技术先进,操作条件切实可行,设备条件容易解决,原辅材料有可靠来源的技术路线; 3写出文献总结和生产研究方案包括多条技术路线的对比试验4确证其化学结构的数据和图谱红外、紫外、核磁、质谱等；5生产过程中可能产生或残留的杂质、质量标准；6稳定性试验数据；7―三废”治理的试验资料等等;10. 选择药物合成工艺路线的一般原则有哪些①所选单元反应不要干扰结构中已有的取代基,使副反应尽可能少,收率尽量高；②尽量采用汇聚型合成工艺,如果只能采用直线型工艺,尽量把收率高的反应步骤放在后面；③原料应价廉、供应充足；④反应条件尽量温和,操作宜简单；⑤多步反应时最好能实现―一锅法‖操作；⑥尽量采用―平顶型‖反应,使操作弹性增大；⑦三废应尽量少;1.现代有机合成反应特点有哪些答： 1反应条件温和,反应能在中性、常温和常压下进行； 2高选择性立体、对映体； 3需要少量催化剂1%； 4无―三废‖或少―三废‖等2.反应溶剂的作用有哪些答： 1溶剂具有不活泼性,不能与反应物或生成物发生反应;2 溶剂是一个稀释剂,有利于传热和散热,并使反应分子能够分布均匀、增加分子间碰撞和接触的机会,从而加速反应进程;3 溶剂直接影响化学反应的反应速度、反应方向、反应深度、产品构型等;3.用重结晶法分离提纯药物或中间体时,对溶剂的选择有哪些要求答 1溶剂必须是惰性的2溶剂的沸点不能高于被重结晶物质的熔点3被重结晶物质在该溶剂中的溶解度,在室温时仅微溶,而在该溶剂的沸点时却相当易溶,其溶解度曲线相当陡;4杂质的溶解度或是很大待重结晶物质析出时,杂质仍留在母液中或是很小待重结晶物质溶解在溶剂里,借过滤除去杂质;5溶剂的挥发性;低沸点溶剂,可通过简单的蒸馏回收,且析出结晶后,有机溶煤残留很容易去除;6容易和重结晶物质分离;7重结晶溶剂的选择还需要与产品的晶型相结合;6. 在进行工艺路线的优化过程中,如何确定反应的配料比合适的配料比,既可以提高收率,降低成本,又可以减少后处理负担;选择合适配料比首先要分析要进行的化学反应的类型和可能存在的副反应,然后,根据不同的化学反应类型的特征进行考虑;一般可根据以下几方面来进行综合考虑;1凡属可逆反应,可采用增加反应物之一的浓度,通常是将价格较低或易得的原料的投料量较理论值多加5％~20％不等,个别甚至达二三倍以上,或从反应系统中不断除去生成物之一以提高反应速度和增加产物的收率; 2当反应生成物的产量取决于反应液中某一反应物的浓度时,则增加其配料比、最合适的配料比应符合收率较高和单耗较低的要求;3若反应中有一反应物不稳定,则可增加其用量,以保证有足够的量参与主反应 4当参与主、副反应的反应物不尽相同时,可利用这—差异,通过增加某一反应物的用量,增强主反应的竞争能力;5为了防止连续反应副反应,有些反应的配料比宜小于理论量,使反应进行到一定程度停止;7．在进行工艺路线的优化过程中,如何确定物料的加料次序某些化学反应要求物料按一定的先后次序加入,否则会加剧副反应,降低收率；有些物料在加料时可一次投入,也有些则要分批慢慢加入; 对一些热效应较小、无特殊副反应的反应,加料次序对收率的影响不大;在这种情况下,应从加料便利、搅拌要求或设备腐蚀等方面来考虑,采用比较适宜的加料次序; 对一些热效应较大同时也可能发生副反应的反应,加料次序则成为一个不容忽视的问题,因为它直接影响着收率的高低; 所以必须针对引起副反应的原因而采取适当的控制方法,必须从使反应操作控制较为容易、副反应较小、收率较高、设备利用率较高等方面综合考虑,来确定适宜的加料次序;9. 反应溶剂对化学反应的影响有哪些反应速度、反应方向、反应深度、产品构型等;10. 影响药物合成工艺的反应条件和影响因素有哪些配料比与反应物浓度、溶剂、催化、能量的供给、反应时间及反应终点的监控、后处理、产品的纯化和检验1. 何为催化剂表征催化剂的性能指标有哪些作为工业催化剂的选择原则是什么答：能显着改变反应速率,而本身的质量及化学性质在反应前后保持不变的物质称为催化剂catalyst;表征催化剂的性能指标主要有1催化剂的活性；2催化剂的选择性；3稳定性；4价格工业上选择催化剂要从活性、选择性、稳定性及价格几个方面统筹考虑,并不是活性越高越好,一般是：选择性〉稳定性〉活性〉价格2. 什么叫毒化剂和抑制剂有何区别答：在催化剂的制备或反应过程中,由于引入少量杂质,使催化剂的活性大大降低或完全丧失,并难以恢复到原有活性,这种现象称催化剂中毒;使催化剂中毒的物质称毒化剂,有些催化剂对于毒物非常敏感,微量的毒化剂即可使催化剂活性减小甚至消失;在催化剂的制备或反应过程中,由于引入少量杂质,如果仅使其活性在某一方而受到抑制,但经过活化处理可以再生,这种现象称为阻化;使催化剂阻化的物质称为抑制剂,它使催化剂部分中毒,从而降低了催化活性;毒化剂和抑制剂之间并无严格的界限;毒化现象有时表现为催化剂的部分活性消失,因而呈现出选择性催化作用;4.何为相转移催化剂,作为相转移催化剂所需具备那几个条件答：相转移催化剂是使反应物由一相转移到另一相中进行反应,它实质上是促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应;相转移催化应用于非极性溶剂中具有反应条件温和、反应速度快、收率高、产品质量好等相转移催化剂需具备的条件是： 1相转移催化剂必须具有正离子部分,以便同负离子结合形成活性有机离子对或能与反应物形成络离子；2必须具有足够多的碳原子数,才能保证形成活性有机离子对转入有机相,但碳原子数目不能太多,否则,不能转入无机相;碳原子数目一般为12~20之间； 3相转移催化剂中的亲油基的结构位阻应尽量小,一般为直链；4在反应条件下,化学性质应稳定且易回收;4. 相转移催化反应有何优点答：相转移催化反应与其他类型的反应相比,具有以下优点： 1避免使用无水的或极性非质子溶剂 2缩短了反应时间,降低了反应温度 3使有些原来不能进行的反应,成为可能 4改变了产品的比例和选择性 5处理简单 6环境条件好5．什么叫酶酶催化反应具有哪些优缺点答：酶是生物体活细胞产生的具有特殊催化功能的一类蛋白质,也被称为生物催化剂biological catalyst;酶具有一般催化剂的特性,即在一定条件下仅能影响化学反应速率,而不改变化学反应的平衡点,并在反应前后数量和性质不发生变化;优点：①酶催化反应一般是在常温、常压、中性pH范围等条件下进行的,因此效率较高且节省能量；②由于酶催化反应的专一性,因此无或很少副产物生成,有利于分离和提纯；另外,利用酶的立体异构转移性,即只与某一种异构体或某一种构象底物发生作用,这是一般化学催化剂无法比拟的；③与微生物发酵法相比,其反应物简单．反应最适条件易于确定；④利用酶的专一性,可高效率分析天然物质和生物体成分,且不必对检体进行分离处理;缺点：①由于在较温和的条件下进行反应,所以易发生杂菌污染；②酶的价格较高,精制过程工作量大,有必要开发低成本的精制技术；⑦仅限于一步或二步简单的反应,与微生物发酵相比,在经济上尚不理想；④从目前看,只能作用于限定的化合物;当然随着酶工程的不断发展,其适用的底物范围将不断扩大；⑤由于酶是蛋白质,所以其催化作用条件有一定限制,特别是当催化体系中含有抑制剂或失活剂时,将大大减弱酶的催化活力;另外,采用固定化技术,虽然有助于增加酶的稳定性,但酶终究还会失活;当底物为高分子化合物时,固定化酶并非一定是优良的生物催化剂;7. 影响催化剂活性的因素有哪些1温度温度对催化剂的活性影响很大,温度太低时,催化剂的活性很小,反应速度很慢,随着温度升高,反应速度逐渐增大,但达到最大速度后,又开始降低;绝大多数催化剂都有其活性温度范围、温度过高,易使催化剂烧结而破坏其活性,最适宜的温度要通过实验来确定;2助催化剂或促进剂在催化剂的制备过程中或催化反应中往往加入少量物质一般少于催化剂用量的10 ％,虽然这种物质本身对反应的催化活性很小或无催化作用,却能显着提高催化剂的活性、稳定性或选择性;这种物质称为助催化剂,3载体担体把催化剂负载于某种惰性物质之上,这种惰性物质称为载体;常用的载体有石棉、活性炭、硅藻土、氧化铝、硅酸等;使用载体可以使催化剂分散,增大有效面积,不仅可以提高催化剂活性、节约用量,同时还可以增加催化剂的机械强度防止活性组分在高温下发生熔结而影响其使用寿命;4毒化剂和抑制剂在催化剂的制备或反应过程中,由于引入少量杂质,使催化剂的活性大大降低或完全丧失,并难以恢复到原有活性,这种现象称催化剂中毒;1．中试放大的目的是什么答：中试放大的目的是验证、复审和完善实验室工艺又称小试验所研究确定的反应条件与反应后处理的方法,以及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间的布置等,为正式生产提供设计数据、以及物质量和消耗等;同时,也为临床试验和其它深入的药理研究提供一定数量的药品;2、中试放大的研究内容主要有哪些答：中试放大中间试验是对已确定的工艺路线的实践审查;不仅要考查产品质量,经济效益,而且要考察工人劳动强度;中试放大阶段对车间布置、车间面积、安全生产、设备投资、生产成本等也必须进行审慎的分析比较,最后审定工艺操作方法、工序的划分和安排等; 中试放大的研究内容有： 1生产工艺路线的复审 2设备材质与型式的选择 3搅拌器型式与搅拌速度的考查4反应条件的进一步研究 5工艺流程与操作方法的确定 6原辅材料和中间体的质量监控 7安全生产与“三废”防治措施的研究 8 消耗定额、原料成本、操作工时与生产周期的计算3. 在中试工艺放大中针对工艺条件的考察,必须注意和解决哪些问题答：1原辅材料规格的过渡试验2反应条件的极限试验3设备材质的耐腐蚀性实验4原辅材料、中间体及新产品质量分析方法研究 5反应后处理的方法研究;5. 物料衡算的作用有哪些答：根据所需要设计项目的年产量,通过对全过程或者单元操作的物料衡算,可以得到单耗生产1kg产品所需要消耗原料的量,kg、副产品量、输出过程中物料损耗量以及―三废‖生成量等,使设计由定性转向定量; 物料衡算是车间工艺设计中最先完成的一个计算项目,其结果是后续热量衡算、设备工艺设计与选型、确定原材料消耗量定额、进行管路设计等各种设计内容的依据;。
药品生产技术《药物合成工艺路线的评价与选择技术 单元教材》
?药物合成工艺路线的评价与选择技术?单元教材从理论上讲，一个化学合成药物往往可有多种合成途径，它们各有特点。
通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。
至于哪条路线更适合当地的情况，进而可以开发成为工业生产上的工艺路线，那么必须通过深入细致地综合比拟和论证，以选择出最为合理的合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案。
在化学制药工业生产中，必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产本钱放在首位，通过工艺路线的设计和选择，以确定一条经济、有效的生产工艺路线。
药物生产工艺路线是药物生产技术的根底和依据。
它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术水平上下的尺度。
特别是对分子结构复杂，化学合成步骤较多的药物，它的工艺路线设计和选择尤其重要。
必须探索工艺路线的理论和策略，寻找化学合成药物的最正确途径，使它适合于工业生产；同时，还必须认真地考虑经济问题。
合成一种药物，由于采用的原料不同，其合成途径与工艺操作方法、“三废〞治理等亦随之而异；最后所得产品质量、收率和本钱也有所不同，甚至差异悬殊。
下面就药物工艺路线的评价和选择进行探讨。
一、药物合成路线评价的根本原那么1 化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2 需用的原辅材料少且易得，并有足够数量的供给；3 中间体容易以较纯形式别离出来，质量符合标准要求，最好是多步反响连续操作；4 制备条件易于控制，如平安、无毒；5 设备条件要求不苛刻，如不需耐压容器；6“三废〞少且易于治理；7 操作简便，经别离、纯化易到达药用标准；8 收率最正确、本钱最低、经济效益最好。
二、原辅材料的供给原辅材料是药物生产的物质根底之一，没有稳定的原辅材料供给就不能组织正常的生产。
因此，选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的、易燃、易爆等。
合成中对原辅材料或试剂的根本要求是利用率高、价廉易得。
所谓利用率，包括化学结构中骨架和功能基的利用程度，它取决于原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反响。
制药工艺学(总结)
第一章绪论1、制药工艺学是研究药物工业生产过程的共性规律及其应用，包括制备原理，工艺路线和质量控制。
2、制药工艺学的研究可分为：包括小试研究、中试放大研究和工业化生产工艺研究，分别在实验室、中试车间和生产车间进行。
3、按照药物生产过程，制药工艺过程分为：✓化学制药工艺：全合成工艺（total synthesis）和半合成工艺（semi synthesis）✓生物技术制药工艺✓中药制药工艺✓制剂工艺4、化学全合成工艺——化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。
5、化学半合成工艺——由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。
第二章化学制药工艺路线的设计和选择1、药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。
2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。
3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类。
●半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
●全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
2、逆合成分析方法逆合成的过程是对目标分子进行切断，寻找合成子及其合成等价物的过程。
切断：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。
切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正性、电负性形式，后者更为常用。
切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。
合成子：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。
制药工程工艺设计方案
制药工程工艺设计方案一、引言制药工程工艺设计是制药行业中的重要环节，它涉及到药物的生产过程和工艺设备的选择与设计。
本文档将介绍制药工程工艺设计的关键步骤和参考指南，帮助制药企业制定高效、可靠的工艺设计方案。
二、工艺设计步骤1. 确定产品要求在进行工艺设计之前，首先要明确产品的要求，包括但不限于药物的成分、质量标准、生产目标和市场需求等。
这些要求将直接影响工艺设计的方向和决策。
2. 选定工艺路线根据产品要求，选择适合的工艺路线。
工艺路线应满足生产要求，同时考虑生产成本、设备投资、工程风险等因素。
3. 设计反应工艺根据工艺路线，设计反应工艺。
这包括确定反应条件、反应器选择、反应控制策略等。
通过试验和模拟，优化反应工艺，确保药物的成品率和质量。
4. 设计分离工艺根据反应产物的性质，设计分离工艺。
分离工艺包括物料分离、纯化、浓缩等步骤。
选用适当的设备和操作条件，确保分离效率和产品质量。
5. 设计填充工艺针对制药工艺中常见的药片或胶囊等填充工艺，设计合适的填充工艺。
包括药物配方设计、制备工艺设计、填充设备选择等。
6. 设计包装工艺根据药物的特性和市场需求，设计合适的包装工艺。
包括包装材料选择、包装设备选择、包装工艺参数等。
三、参考指南1.了解相关法规和规范：制药工程工艺设计必须符合相关的法规和规范要求，如药品生产质量管理规范（GMP）等。
2.学习类似产品的工艺设计案例：通过学习类似产品的工艺设计案例，了解成功的工艺设计思路和技术方法。
3.制药专业知识：熟悉制药领域的相关知识和技术，包括药物化学、药物制剂学、工艺工程学等。
4.合理利用计算机辅助设计软件：借助计算机辅助设计软件，对反应工艺、分离工艺等进行模拟和优化，提高设计效率。
5.与相关部门和专家进行合作：制药工程工艺设计是一个复杂的过程，需要与化学、工程、生物等相关领域的专家进行合作，获取全面的信息和建议。
四、总结制药工程工艺设计是制药企业成功生产高质量药物的关键环节。
制药工程工艺设计第二章工艺流程设计
制药工程工艺设计第二章工艺流程设计工艺流程设计是制药工程中非常关键的一个环节，它直接影响到最终的产品质量和生产效率。
本章将重点介绍工艺流程设计的内容和步骤。
一、工艺流程设计的基本概念工艺流程设计是指在制药工程中，根据生产要求和产品特性，确定合理的生产流程和操作步骤。
它包括原料准备、反应操作、分离纯化、干燥成型等环节，要考虑到每个环节的条件要求、工艺参数和设备选型等因素。
二、工艺流程设计的步骤1.确定产品要求：在进行工艺流程设计之前，首先需要明确产品的要求，包括产品的纯度、含量、稳定性等指标。
根据产品的特性，合理选择工艺流程，保证最终产品能够满足要求。
2.原料准备：根据工艺流程，确定所需的原料种类和数量，并进行准备工作。
原料的质量和纯度对最终产品的影响非常大，因此需要对原料进行严格的检测和筛选。
3.反应操作：根据产品的特性和反应原理，确定反应的条件和操作步骤。
包括反应温度、反应时间、反应压力、搅拌速度等参数的选择和控制。
4.分离纯化：根据反应后的混合物的性质和组成，选择合适的分离技术和设备，进行分离纯化操作。
常用的分离技术包括蒸馏、萃取、结晶、过滤等。
5.干燥成型：分离纯化后得到的产物往往需要进行干燥和成型操作。
根据产物的特性，确定适当的干燥方法和设备，确保产物的质量和稳定性。
三、工艺流程设计的要点1.设计合理的工艺流程：工艺流程应当简洁合理，能够充分发挥原料的作用，同时避免不必要的反应和分离操作。
工艺流程应当具备良好的适应性，能够应对不同情况和需求。
2.控制关键工艺参数：工艺流程中的关键工艺参数对产品质量和产能有直接影响。
因此，需要根据产品的特性和工艺要求，合理选择和控制关键工艺参数。
3.优化设备选型：工艺流程设计的同时，还要考虑设备选型和设备布局。
根据生产规模和工艺要求，选择合适的设备，并合理布局，确保生产过程的顺利进行。
4.考虑安全环保因素：在工艺流程设计中，还需要考虑生产过程中的安全和环保问题。
制药工艺学第二章
Cl
益康唑
29
抗真菌药益康唑的合成-(a)
Cl O Cl Cl Cl Cl N N a Cl Cl HO
N
N
HO Cl
Cl HN N
Cl
30
抗真菌药益康唑的合成-(b)
Cl O Cl N N b N N H Cl
HO Cl Cl Cl
Cl O Cl Cl
Cl
Cl
Cl
化药工艺路线设计的基本原则与途径
(1)采用有机合成的方法，从剖析药物的化学结 构入手，针对化学结构特点考虑其合成方法； (2)对药物发现过程、化学结构测定中的相关资料 及前人的研究情况作必要的调查研究。
12
2.2 化学制药工艺路线的设计
化药工艺路线设计的基本原则与途径
结构剖析—分清主要部分（主环）和次要 部分（侧链），基本骨架与官能团，以及 它们的结合情况，找出易拆键部位。
50
(2)官能团的活化
(a)亲电取代反应 如使用醋酐时，加入少量的硫酸、磷酸等，都能加 速乙酰正离子的生成，因而加快反应速度。
51
(2)官能团的活化
(b)亲核取代反应 提高反应活性的措施： 底物中引入吸电子基，增强底物反应中心碳原 子的电正性； 进攻试剂中引入供电子基，增强亲核进攻试剂 的负电性。
2
化学制药工艺学的任务
要为创新药物积极研究和开发易于组织生 产、成本低廉、操作安全和环境友好的生产 工艺；
要为已投产的药物不断改进工艺，特别是产 量大、应用面广的品种，研究和开发更先进 的新技术路线和生产工艺。
3
学习本课程的要求
了解制药工业的现状和化学制药工业的特点； 掌握化学合成药物工艺路线的设计方法及其选 择与评价； 掌握化学合成药物工艺研究技术，反应条件与 影响因素的考察是合成药物工艺研究的主要任 务；
化学制药工艺路线的设计和选择
2）合成步骤和总收率
理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操 作简便，设备要求低，各步收率较高等特点。
“直线方式”和“汇聚方式”
直线方式
A BAC -B A-D BA -C -B E- A C -- B D -C-
汇聚方式
A,B,C D,E,F G,H,I,J
A-B-C D-E-F G-H-I-J D-E-F-G-H-I-J
O CH3
O
(C2 H 5 )2 SO 4 /K 2 CO 3
OC2H5
85.0%
O
O
O CH3
CH3
O
CN
OC2H5 Na CN /N aHSO4 CH3
（5）设备条件要求不苛刻； （6）“三废”少且易于治理； （7）操作简便，经分离、纯化易达到药用标准； （8）收率最佳、成本最低、经济效益最好。
2、药物合成工艺路线的选择
1）化学反应类型的选择
在化学合成药物的工艺研究中常常遇到多条不同 的合成路线，而每条合成路线中又由不同的化学 反应组成，因此首先要了解化学反应的类型。
（2）专利即将到期的药物
药物专利到期后，其它企业便可以仿制， 药物的价格将大幅度下降，成本低、价格 廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争 力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为 重要。
（3）产量大、应用广泛的药物
某些活性确切老药，社会需求量大、应用 面广，如能设计、选择更加合理的工艺路 线，简化操作程序、提高产品质量、降低 生产成本、减少环境污染，可为企业带来 极大的经济效益和良好的社会效益。
“平顶型” 反应和“尖顶型”反应
收率%
收率%
最佳反应条件 (a)
最佳反应条件 ( b)
尖顶型反应来说，反应条件要求苛刻，稍有变化 就会使收率下降，副反应增多；尖顶型反应往往 与安全生产技术、“三废”防治、设备条件等密 切相关。
化学制药工艺学
1、药物合成工艺路线设计方法：类型反应法分子对称法追溯求源法模拟类推法2、类型反应法：指利用常见的典型有机化学与合成方法进行合成路线设计的方法。
分子对称法：具有分子对称性的化合物往往由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。
追溯求源法（倒推法、逆向合成分析）：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻缘的思考方法。
模拟类推法：从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。
3、平顶型反应：反应条件易于控制，可减轻操作人员的劳动强度。
P39 图2-1尖顶型反应：反应条件苛刻，条件稍有变化收率就会下降；与安全生产技术、三废防治、设备条件等密切相关。
4、一勺烩（一锅合成）：在合成步骤改变中，若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一反应罐中进行，习称“一勺烩”5、常见的设备材质：铁、铸铁、搪玻璃、陶瓷、不锈钢6、①可逆反应：特点：正反应速率随时间逐渐减少，逆反应速率随时间逐渐增大，直到两个反应速率相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。
可以用移动方法来破坏平衡，以利于正反应的进行，即设法改变某一物料的浓度来控制反应速率。
平行反应（竞争性反应）：级数相同的平行反应，其反应速率之比为一定常数，与反应物浓度及时间无关。
即不论反应时间多长，各生成物的比例是一定的。
可通过改变温度、溶剂、催化剂等来调节生成物的比例。
②工业生产的合适配料比确定：A凡属可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速率和增加产物的收率。
B当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。
C倘若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够量的反应物参与反应。
D当参与主、副反应的反应物浓度不尽相同时，利用这一差异，增加某一反应物的用量，以增加主反应的竞争能力。
04 工艺路线选择依据
提纲
• 一、原辅材料的来源 • 二、设备结构 • 三、操作方式 • 四、新技术
• 一、原辅材料的来源 • 1、选择工艺路线,首先应考虑每一合成路 线所用的各种原辅材料的来源,规格和供应 情况,是否有毒,易燃,易爆等 • 2、其基本要求是利用率高,价廉易得. • 3、利用率,包括化学结构中骨架和功能基 的利用程度；取决于原料和试剂的结构、 性质及所进行的反应。 • 4、计算出名称、规格、单价、单耗、成本、 总成本，性价比。
• （3）工序安排 • 1、从收率的角度看,收率低的单元反应在 前,收率高的放在后面. • 2、价格贵的原料放在最后使用. • 3、具体情况具体分析 • 4、目的是提高产品质量,降低成本.
• 四、新技术 • （1）生物转化，是指外源化学物在机体内经多种 酶催化的代谢转化。生物转化是机体对外源化学 物处置的重要的环节，是机体维持稳态的主要机 制。 • 转化过程：生物转化一般分为Ⅰ、Ⅱ两个连续的 作用过程。在过程Ⅰ中，异物在有关酶系统的催 化下经由氧化、还原或水解反应改变其化学结构， 形成某些活性基团 （如-OH、-SH、-COOH、-NH2 等）或进一步使这些活性基团暴露。在过程Ⅱ中， 异物的一级代谢物在另外的一些酶系统催化下通 过上述活性基团与细胞内的某些化合物结合，生 成结合产物（二级代谢物）。结合产物的极性 （亲水性）一般有所增强，利于排出。
• • • • •
（4）微波辅助有机合成反应技术 密闭合成 常压合成 连续合成 加速化学反应的机理
• 木质素：木质素是由四种醇单体（对香豆醇、松柏醇、 5-羟基松柏醇、芥子醇）形成的一种复杂酚类聚合物。 木质素是构成植物细胞壁的成分之一，具有使细胞相 连的作用。在植物组织中具有增强细胞壁及黏合纤维 的作用。其组成与性质比较复杂，并具有极强的活性。 不能被动物所消化，在土壤中能转化成腐殖质。如果 简单定义木质素的话，可以认为木质素是对羟基肉桂 醇类的酶脱氢聚合物。它含有一定量的甲氧基，并有 某些特性反应。
药物合成工艺路线的设计和选择
药物合成工艺路线的设计
基本策略
药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支， 从使用原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类：
半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构天然产
物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程
全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产
中药黄连中的抗菌有效成分-黄连素（2-73）的合成设计是
个很好的例子。模拟帕马丁（palmatine, 2-74）和镇痛药四氢
帕马丁硫酸盐（延胡索乙素, tetrahydropalamatine sulfate, 275）的合成方法。
黄连素
帕马丁
四氢帕马丁硫酸盐
结构分析
黄连素
帕马丁
四氢帕马丁硫酸盐
（2-6）的合成是关键！
第一条合成路线：
•
该方法中(2-6) 产品质量虽好，但格氏反应要求严格无水条
件，原辅料质量要求严格，且乙醚易燃易爆，设备需要相应
的安全措施，而使生产受到限制。
第二条合成路线：
参考：
设计：
•但（2-7）的合成：氯化温度高180℃，时间长，尾气氯气含
量也高，需处理尾气，造成设备腐蚀从而增加了开支。
设计和选择药物合成工艺路线的意义
1. 具有生物活性和医疗价值的天然药物在动植物体 内含量太少，必须要通过化学手段全合成或半合 成。 如雌激素、肾上腺素、 紫杉醇
2. 根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的 药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺 设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽 快进入规模生产。 3. 引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原 辅材料变换或要提高医药产品的质量，需要在工 艺路线上改进与优化。
化学制药工艺路线设计的常用4种方法
化学制药工艺路线设计是药物研发过程中至关重要的一环，它直接影响到药物的成本、质量和产量。
在化学制药工艺路线设计中，常用的方法有多种，包括实验室研究、计算机辅助设计、启发式设计和经验导向设计。
下面我将结合这四种方法，深入探讨化学制药工艺路线设计的常用方法。
一、实验室研究实验室研究是化学制药工艺路线设计中最传统、也是最直观的方法之一。
通过实验室研究，可以对原料、中间体和产物进行逐一研究和分析，了解它们之间的化学反应过程，并找出最优化的反应条件。
这种方法的优势在于可以直接观察和控制反应过程，但缺点是耗时耗力，且往往只能探索局部结构和反应条件，对于整个工艺路线的设计并不够全面。
二、计算机辅助设计随着计算机技术的飞速发展，计算机辅助设计在化学制药工艺路线设计中扮演越来越重要的角色。
通过建立反应动力学模型和虚拟反应过程，计算机辅助设计可以快速、高效地筛选出最优化的工艺条件和路线。
这种方法的优势在于可以减少试验次数、节约成本、提高效率，但在模型建立和参数选择上仍然存在一定的局限性。
三、启发式设计启发式设计是一种基于经验和直觉的工艺路线设计方法，它通常是在实验室研究和计算机辅助设计的基础上进行的。
通过启发式设计，可以根据过去的经验和知识，快速地确定工艺路线的方向和可能的反应条件，缩短工艺开发周期。
然而，启发式设计的局限性在于依赖于设计人员的经验和判断，对新颖的药物化合物缺乏足够的指导作用。
四、经验导向设计经验导向设计是一种基于已有成功案例和经验的工艺路线设计方法。
通过对类似结构化合物或反应类型的经验总结和归纳，经验导向设计可以快速找到可能的合成路线和反应条件，降低药物研发的风险。
然而，经验导向设计仍然需要进行实验验证，在某些特殊情况下可能会受到局限。
化学制药工艺路线设计的常用方法包括实验室研究、计算机辅助设计、启发式设计和经验导向设计。
每种方法都有其优缺点和适用范围，对于不同的药物研发项目，需要根据具体情况和需求来选择合适的方法。
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概述
第二章 化学制药工艺路线的设计和选择
第一节 概述 第二节 化学制药工艺路线的设计 第三节 化学制药工艺路线的评价与选择
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工艺路线的设计和选择
用逆合成分析方法写出下列药物中间体的最佳结构剖析
O
EtOOC
目标分 子的宏 观判断
基本骨架 官能团
目标分子 的切断
合成子
合成等 价物
原 料
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工艺路线的设计和选择
工艺路线的ห้องสมุดไป่ตู้计
2 类型反应法
类型反应法：指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药 物的合成设计的思考方法。
包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成、转换 或保护等合成方法。
装E配xce，lte先k CEl-eNct键ron，ic后s (CHK－) OLt键d C，on合fid理ential
工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
H HO C CH2Cl
Cl
O
CH2Cl
Cl
Cl
+
Cl 2-35
Cl
NO2 Fe,HCl
NO2
Cl
NH2 重 氮化 NH2
O ClC CH2Cl
Cl Cl
工艺路线的设计和选择
药物结构剖析的方法√
工艺路线的设计
4）功能基的引入、变换、消除与保护； 5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。
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工艺路线的设计和选择
苯丙酸类抗炎药
工艺路线的设计
萘普生
布洛芬
酮洛芬
吡洛芬
共同化学结构特点为2位芳香基取代丙酸
优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有 可靠来源的技术路线。
写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）
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工艺路线的设计和选择
第二章 化学制药工艺路线的设计和选择
第一节 概述 第二节 化学制药工艺路线的设计 第三节 化学制药工艺路线的评价与选择
工艺路线的设计
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工艺路线的设计和选择 例：益康唑
工艺路线的设计
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• b法中，在碱性条件下制备(2-32)时，将不可避免
发生(2-31)的自身烷基化反应，生成副产物，收率
工艺路线的设计
追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地 逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。
首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应 得到，如此继续追溯求源直到最后可能 的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。
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工艺路线的设计和选择
a-氯代-2,4-二氯苯乙酮 1-(2,4-二氯苯)氯乙醇
工艺路线的设计
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工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
追溯求源法不仅碳-杂原子键的化合物的合成，也适合于分子具有 C≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计。 如环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以 想到其前体化合物需为环已醇；若从双烯的逆合成考虑，可以想象 到其前体化合物为丁二烯与乙烯通过反应得到。
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工艺路线的设计和选择
研究对象
工艺路线的设计
即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对临床研究申请（investigational new drug，IND） 新药的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND 在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的 潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生 产成本放在首位。
例1 抗真菌药物克霉唑 C－N键是一个易拆键，可 由咪唑的亚胺基与卤烷通 过烷基化反应形成。
＋
邻氯三苯甲基咪Ex唑celtek Electronics (H邻K) 氯Ltd苯Co基nf二ide苯nti基al 氯甲烷
工艺路线的设计和选择 线路1
工艺路线的设计
邻氯苯基二苯基氯甲醇
邻氯苯基二苯基氯甲烷
此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard （格氏） 试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、 易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。
工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
3 分子对称法
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参见课本P22
工艺路线的设计和选择
概述
理想的药物工艺路线标准
化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线 要简短； 需要的原辅材料少而易得，量足； 中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 设备要求不苛刻； 三废少，易于治理； 操作简便，经分离易于达到药用标准； 收率最佳，成本最低，经济效益最好。
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工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
药物结构剖析的方法√
在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手， 然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。
药物剖析的方法：
1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清 主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基 以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。
工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
1、追溯求源法 √
药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也 是其合成时的连接部位。
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工艺路线的设计和选择
例：益康唑
1、追溯求源法 √
益康唑分子中有C-O和C-N两个碳-杂键的部位，可从a、b 两处追溯其合成的前一步中间体。
工艺路线的设计和选择 线路3
工艺路线的设计
以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步Friedel－Crafts反应来合成关键中 间体。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率 较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。
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当新药在临床实验中显示出优异的疗效和优良的性质后，开始加紧 生产研究，确定生产规模，确定生产路线。
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工艺路线的设计和选择
概述
药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：
必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。
概述
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工艺路线的设计和选择
概述
基本概念
药物工艺路线—通常将具有工业生产价值的合成途径，称为药物 的工艺路线或技术路线。
一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径
化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效 的生产工艺路线。
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工艺路线的设计和选择
线路2
Friedel－Crafts（傅-克）反应
工艺路线的设计
芳烃与卤代烃、醇类或烯类化合物在Lewis催化剂 (如AlCl3，FeCl3, H2SO4, H3PO4, BF3, HF等)存在
下，发生芳环的烷基化反应。三苯基氯甲烷
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工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
研究对象
即将上市的新药 专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、 价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显 得尤为重要。 产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工 艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企 业带来极大的经济效益和良好的社会效益。
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工艺路线的设计和选择
工艺路线设计的主要方法
工艺路线的设计
√
类型反应法
分子对称法
追溯求源法
模拟类推法
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工艺路线的设计和选择
1、追溯求源法 √
降低。故a法更有利。
Cl
HO
Cl
Cl
Cl
碱
Cl +
b法
Cl
(2-31)
Cl