化学制药工艺路线的选择和设计

工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
3 分子对称法
优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有 可靠来源的技术路线。
写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）
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工艺路线的设计和选择
第二章 化学制药工艺路线的设计和选择
第一节 概述 第二节 化学制药工艺路线的设计 第三节 化学制药工艺路线的评价与选择
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工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
药物结构剖析的方法√
在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手， 然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。
药物剖析的方法：
1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清 主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基 以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。
工艺路线的设计
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工艺路线的设计和选择 例：益康唑
工艺路线的设计
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• b法中，在碱性条件下制备(2-32)时，将不可避免
发生(2-31)的自身烷基化反应，生成副产物，收率
目标分 子的宏 观判断
基本骨架 官能团
目标分子 的切断
合成子
合成等 价物
原 料
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工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
2 类型反应法
类型反应法：指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药 物的合成设计的思考方法。
包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成、转换 或保护等合成方法。
当新药在临床实验中显示出优异的疗效和优良的性质后，开始加紧 生产研究，确定生产规模，确定生产路线。
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工艺路线的设计和选择
概述
药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：
必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。
HO
O
O
O
COOCH2CH3 N H
O OCH3 O
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概述
工艺路线的设计和选择
基本概念
全合成：化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一 系列化学合成和物理处理过程制得。
半合成：由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物 理处理过程制得。
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工艺路线的设计和选择
a-氯代-2,4-二氯苯乙酮 1-(2,4-二氯苯)氯乙醇
工艺路线的设计
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工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
追溯求源法不仅碳-杂原子键的化合物的合成，也适合于分子具有 C≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计。 如环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以 想到其前体化合物需为环已醇；若从双烯的逆合成考虑，可以想象 到其前体化合物为丁二烯与乙烯通过反应得到。
工艺路线的设计和选择 线路3
工艺路线的设计
以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步Friedel－Crafts反应来合成关键中 间体。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率 较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。
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工艺路线的设计和选择
研究对象
工艺路线的设计
即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对临床研究申请（investigational new drug，IND） 新药的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND 在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的 潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生 产成本放在首位。
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工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
研究对象
即将上市的新药 专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、 价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显 得尤为重要。 产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工 艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企 业带来极大的经济效益和良好的社会效益。
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参见课本P22
工艺路线的设计和选择
概述
理想的药物工艺路线标准
化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线 要简短； 需要的原辅材料少而易得，量足； 中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 设备要求不苛刻； 三废少，易于治理； 操作简便，经分离易于达到药用标准； 收率最佳，成本最低，经济效益最好。
工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
应用类型反应法进行药物或中间体设计时，若功能基的形成与转化的单元反应排 列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需从理论上考虑更为合理的排列顺 序，而且更要从实践上着眼于原辅材料，设备条件等进行实验研究，经过试验设 计及优选方法遴选，反复比较来选定。
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装E配xce，lte先k CEl-eNct键ron，ic后s (CHK－) OLt键d C，on合fid理ential
工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
H HO C CH2Cl
Cl
O
CH2Cl
Cl
Cl
+
Cl 2-35
Cl
NO2 Fe,HCl
NO2
Cl
NH2 重 氮化 NH2
O ClC CH2Cl
Cl Cl
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工艺路线的设计和选择
线路2
Friedel－Crafts（傅-克）反应
工艺路线的设计
芳烃与卤代烃、醇类或烯类化合物在Lewis催化剂 (如AlCl3，FeCl3, H2SO4, H3PO4, BF3, HF等)存在
下，发生芳环的烷基化反应。三苯基氯甲烷
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工艺路线的设计和选择
药物结构剖析的方法√
工艺路线的设计
2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线 时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。
如：C－O、 C－S 、C－N键等。
工艺路线的设计和选择
药物结构剖析的方法√
工艺路线的设计
4）功能基的引入、变换、消除与保护； 5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。
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工艺路线的设计和选择
苯丙酸类抗炎药
工艺路线的设计
萘普生
布洛芬
酮洛芬
吡洛芬
共同化学结构特点为2位芳香基取代丙酸
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工艺路线的设计和选择
工艺路线设计的主要方法
工艺路线的设计
√
类型反应法
分子对称法
追溯求源法
模拟类推法
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工艺路线的设计和选择
1、追溯求源法 √
概述
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工艺路线的设计和选择
概述
基本概念
药物工艺路线—通常将具有工业生产价值的合成途径，称为药物 的工艺路线或技术路线。
一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径
化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效 的生产工艺路线。
3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物为 原料合成； 基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环化 合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合的方 式合成。
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工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
1、追溯求源法 √
药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也 是其合成时的连接部位。
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工艺路线的设计和选择
例：益康唑
1、追溯求源法 √
益康唑分子中有C-O和C-N两个碳-杂键的部位，可从a、b 两处追溯其合成的前一步中间体。
例1 抗真菌药物克霉唑 C－N键是一个易拆键，可 由咪唑的亚胺基与卤烷通 过烷基化反应形成。
Hale Waihona Puke Baidu
＋
邻氯三苯甲基咪Ex唑celtek Electronics (H邻K) 氯Ltd苯Co基nf二ide苯nti基al 氯甲烷
工艺路线的设计和选择 线路1
工艺路线的设计
邻氯苯基二苯基氯甲醇
邻氯苯基二苯基氯甲烷
此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard （格氏） 试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、 易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。
工艺路线的设计
追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地 逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。
首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应 得到，如此继续追溯求源直到最后可能 的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。
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降低。故a法更有利。
Cl
HO
Cl
Cl
Cl
碱
Cl +
b法
Cl
(2-31)
Cl
O
Cl
HO
O
Cl
+ Cl
Cl
Cl
(2-32) Cl
Cl 副产物
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工艺路线的设计和选择 例：益康唑
工艺路线的设计
应用倒推法设计工艺路线时，若出现两个或两个以上的连接 部位的形成顺序时,即各接合点的单元反应顺序可以有不同 的安排顺序时,不仅需从理论合理安排，而且必要时还需通 过实验研究加以比较选定。
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参见课本P26
工艺路线的设计和选择
概述
药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序
经过筛选，发现先导化合物，合成一系列的目标化合物，优选出最 佳的有效的化合物。
先导对化有合开物发：前创景新的药有物效首化先合要物找，到进具行有深特入定的生药物效活学性、的毒新理型学化、合药物代，动 人力们学不等能药凭理空学想研象究设，计化新学型稳化定合性物研，究而和是药以物活剂性型化等合药物剂为学样的板研进究行。 改造特、点修：饰该而阶得段，只这讲一速样度板，化忽合略物经就济叫。先导化合物。
邻氯苯基二苯基氯甲烷 此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有一些缺点： 要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高180℃，且反 应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问 题。
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工艺路线的设计和选择
概述
第二章 化学制药工艺路线的设计和选择
第一节 概述 第二节 化学制药工艺路线的设计 第三节 化学制药工艺路线的评价与选择
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工艺路线的设计和选择
用逆合成分析方法写出下列药物中间体的最佳结构剖析
O
EtOOC