2012.3.2抗MRS感染的药物分析及治疗---12年省医药剂科学习班

糖肽类药物的对比
万古霉素
替考拉宁
分子量：1486
分子量：1891
稳可信与替考拉宁
稳可信
首次上市时间
所属抗生素类别 抗菌谱 产品注册
替考拉宁
1988年
糖肽类抗生素
1958年
革兰氏阳性菌（包括耐药革兰氏阳性菌） 获得美国FDA批准 未获美国FDA批准
17
糖肽类抗菌机制
以D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）为末端的细菌细胞壁小肽为 糖肽类抗生素的特异性作用靶，糖肽类抗生素通过抑制细菌细胞 壁生物合成中的2步酶促反应或其中之一，即转糖基作用和转肽 作用，阻遏细胞壁的合成，最终导致细菌细胞死亡。 糖肽类抗生素七肽骨架的立体结构形成了一个羰基化的“受体 袋”，主要由疏水性结构组成，与作用靶的D-丙氨酰-D-丙氨酸末 端相匹配。在某些情况下，糖肽类抗生素的活性与抗生素和靶分 子肽聚糖前体的亲和力直接相关，但也与糖肽类抗生素-肽聚糖二 聚体的稳定性有关。 有些糖肽类抗生素（如万古霉素）还可改变细菌细胞膜的渗透性， 并选择性地抑制细菌RNA的合成，具有三重抗菌机制，不易产生 耐药。
• 1958年 • 1960-1970年
– –
FDA于批准万古霉素临床使用 万古霉素并未受到重视 万古霉素成了临床中不可缺少的武器 万古霉素在全球的应用快速发展 万古霉素一直是临床治疗MRS感染的一线用药
由于抗葡萄球菌的青霉素类的上市 由于甲氧西林耐药的葡萄球菌在全球流行
• 1970年代 • 1980年代 • 1990年代至今
汪复等. 2010年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志 2011 10(5):325-334.
主要内容
• 一、MRS的发现史及现状 • 二、MRSA的耐药机理
• 三、常用的抗MRS药物分析
• 四、MRS感染的治疗选择 • 五、小结
G+ 菌的耐药机制
抗生素的作用靶位
青霉素结合蛋白 (PBP1, 2, 3, 3’, 4…) 与β-内酰胺类的活动位点共价结合 阻断细菌细胞壁合成
万古霉素：抑制细胞壁的合 成1 万古霉素： 抑制细菌浆 内RNA合成
1
核糖体 (mRNA) 50 30 50 30 50 30
万古霉素：影 响细胞膜的通 透性1
[细菌细胞]
替考拉宁的作用机制：抑制细菌细胞壁合成
万古霉素的吸收、分布、代谢、消除过程
分布 [D] • 蛋白结合率：30%-55% • 各体液分布广泛(除脑脊液外) • 表观分布容积：0.2-1.25L/kg • 脑膜无炎症：0-4mg/L • 脑膜有炎症：6.4-11.1mg/L
安全性
研究与应用 经验
血小板减少稍多
有限
万古霉素的安全性
不良反应 肾功能损害 耳毒性 収生情况 • 収生率约1%~5%，与其他常用抗菌药物没有差别 • 常觃用药剂量(15~20 mg•kg-1)导致肾功能损害少见 • 近年来的报道越来越少，随纯度提高已非常罕见 • 单药治疗患者不推荐监测耳毒性
红人综合症
万古霉素药动学
类型 血药浓度变化 1g滴注1h，多次给药 平均 结束后2h 结束后11h 0.5g滴注30min，多次给药 平均 结束后2h 结束后11h 49 19 6 63 23 8 浓度 (µg/mL)
万古霉素与同为糖肽类替考拉宁相比: 万古霉素对葡萄球菌和肠球菌的MIC值比较中，万古霉素仍然有明显的优势
Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus
70-80 年代
MRSA 在世界各地迅速增加 成为重要的院内感染菌 5000 万人被感染, 死亡人数多达 50 万
MRSA
如对甲氧西林/苯唑西林耐药, 则对青霉素类, 头孢 菌素类, 碳青霉烯类和含酶抑制剂的复方制剂均应 报告耐药, 不考虑其体外药敏结果
• 与药物纯度和输液速度有兲 • 由于药物纯度提高，如果1g药物输液速度不短于60 min， • 一般不会収生这种反应
• 胃肠道反应、注射部位疼痛、过敏反应、 • 血小板减少、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增加等 • 収生率都很低
其他
万古霉素的肾脏安全性
• 万古霉素肾毒性的定义
经过几天的万古霉素治疗后，如果有多次(至少2个或3个 连续性)血肌酐浓度升高(增加0.5mg/dL，或者从基线增 幅>50%，以较高者为准)，在没有别的原因可以解释时， 患者应被视为万古霉素导致的肾毒性 证据水平：II，推荐分级：B
mecA 基因
存在于SCCmec 侧面 DNA 的特有片断上
通过编码 PBP2 赋予甲氧西林耐药性
SCCmec 组分为 5 种不同的类型 亚洲 SCCmec III 型和 II 型占优势, 分别为 MRSA 分离 菌株的 60.2% 和 33.6%
PVL 毒素基因能为金黄色葡萄球菌株提供
—— 摘自《 美国感染病学会、美国药师学会、感染 病药师学会共同推荐的万古霉素丏家共识》
1. 刘小丽. 美国感染病学会、美国药师学会、感染病药师学共同推荐的万古霉素治疗指南. 中国感染控制杂志 2009; 8(5):373-374. 2. Rybak M, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: A consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health-Syst Pharm 2009; 66:82-98.
MRSA
MRS-全球面对的公共卫生问题
MRSA、MRCNS 分离率 2001 美国 NNIS 报道
ICU内1
2010 中国 CHINET2
MRSA: 51.7% MRCNS: 74.8%
CHINET：中国细菌耐药监测网
MRSA: 50.5%
MRCNS: 75.5%
NNIS：美国全国医院感染监测系统
美国实验室标准委员会 (NCCLS) 药敏指南
院内感染面临的耐药 G+ 菌
MRSA - 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
MRCNS - 耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌
耐甲氧西林表皮葡萄球菌 (MRSE) 耐甲氧西林溶血性葡萄球菌 (MRSH)
VRE - 耐万古霉素肠球菌 MDR - 多重耐药菌 (Multidrug Resistance)
SCCmec 插入所必需的适应性结构
主要内容
• 一、MRS的发现史及现状 • 二、MRSA的耐药机理
• 三、常用的抗MRS药物分析
• 四、MRS感染的治疗选择 • 五、小结
抗G+菌药物的研究与开发趋势
•
•
总体处于低谷；
方向:抗耐药菌为主、抗阳性菌为主； – 甘酰胺环素：抗MRSA、ESBL(+)菌 (tigecyclin) – 头孢菌素：抗MRSA (ceftobiprole) – 碳青霉烯类：抗MRSA (cs-023) – 糖肽类：dalbevancin, oritavancin, telavancin – 恶唑烷酮类：利奈唑胺
Characters In vitro activity Resistance PK Vancomycin CNS活性梢强 VanA、VanB Teicoplanin 链球菌活性梢强 VanA
静脉、肌肉给药、 静脉给药、半衰期短、蛋白 半衰期长、蛋白结 结合率中等、AUC/MIC 合率高 与氨基糖甘类联合使用时， 发生肾功能损害率稍高 多
50 年代后期
耐青霉素的金葡菌的发生率逐渐升高
59 年
对青霉酶稳定的半合成青霉素问世 甲氧西林, 苯唑西林
60 年
甲氧西林成为所有耐青霉素的金葡菌的克星
61 年
英国 Jevons 首次发现了 MRSA 各国报道逐渐增多, 相继发现了 MRSE, MRSCN
耐甲氧西林葡萄球菌 (MRSA)
吸收ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ生物利用度) [A] • 腹腔注射：38% • 口服：几乎不吸收
代谢 [M] • 体内基本不代谢
消除 [E] • 肾清除率为1.09~1.37 mL/(kg•min) • 90%以原型经肾清除，微量经胆 汁消除 • 普通血透与腹透均不能清除
消除 半衰期 (h) 正常肾功能 4-6 儿童 5-11 早产儿 4.3-21.6 肾衰 延长
MRSA肆虐中国大陆：CHINET 2010
MRSA各大医院检出率
新疆医科大学 附属第一医院59.3% 甘肃省人民 医院59.9%
协和医院 43.4% 北京医院 77.6%
武汉同济医院 62.5% 重医一附院 62.4% 昆明一附院 57.9%
华山医院 64.8% 瑞金医院 61.9%
浙大一附院 49.3% 广医一附院 65.3%
随着万古霉素的纯度提高，肾毒性发生率大大减少
40 30 20 10
总量 (kg×1000) 肾毒性収生率 (%) 収表的论文数量 (×10)
0 1955
1975
1985
年份
1995
2005
1. Rybak M, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: A consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health-Syst Pharm 2009; 66:82-98. 2. 林东昉等. 利奈唑胺与万古霉素治疗革兰阳性菌感染的随机、双盲、对照、多中心临床试验. 中国感染与化疗杂志 2009; 9(1):10-17. 3. Stevens DL, et al. Linezolid versus Vancomycin for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:1481-90. 4. Abad F, et al. Comparative pharmacoeconomic study of vancomycin and teicoplanin in intensive care patients.International Journal of Antimicrobial Agents. International Journal of Antimicrobial Agents 2000; 15: 65-71. 5. Downs NJ, et al. Mild Nephrotoxicity Associated With Vancomycin Use. 6. Sorrell TC, et al. PJ. A prospective study of adverse reactions associated with vancomycin therapy. J Antimicrob Chemother 1985; 16(2):235-41. 7. Farber BF, et al. Retrospective Study of the Toxicity of Preparations of Vancomycin from 1974 to 1981. Antimicrobial agents and chemotherapy 1983; 23(1):138-141. 8. Levine DP. Vancomycin: A History. Clinical Infectious Diseases 2006; 42:S5-12.
万古霉素从1958年上市至今，全球仅有9株耐万古的VRSA
Moellering RC. Clinical Infectious Diseases 2006; 42:S3-4. Levine DP. Clinical Infectious Diseases 2006; 42:S5-12.
万古霉素的作用机制
1. NNIS System Report.National nonsocomial infections surveillance system report, Data Summary from Jan. 1992-June 2001. Am J Infect Control 2000, 29: 404-421. 2.朱德妹,汪复, 胡付品等. 2010年中国 CHINET 细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志 2011, 11（5): 321-329.
MRS 菌株
含有特殊的 PBP 2 具有 PBPs 的功能, 而与 -内酰胺类亲和力低
在其他 PBPs 失活的情况下, PBP 2 发挥作用,
细菌仍能合成完整的细胞壁
MRSA 是由 mecA 基因介导产生
葡萄球菌染色体盒 (SCCmec)
Methicillin resistant- Determinant
主要内容
• 一、MRS的发现史及现状 • 二、MRSA的耐药机理
• 三、常用的抗MRS药物分析
• 四、MRS感染的治疗选择 • 五、小结
主要内容
• 一、MRS的发现史及现状 • 二、MRSA的耐药机理
• 三、常用的抗MRS药物分析
• 四、MRS感染的治疗选择 • 五、小结
青霉素耐药与甲氧西林耐药
– 酯肽类：datomycin
– 链阳霉素：synercid – 酮内酯类：telithromycin, cethromycin – 喹诺酮类：sitafloxacin、DX-619,garenoxiacin – PMF抑制剂：化合物 • 我国研发可供应用的新药：Non
美国FDA近24年来批准的新抗菌药物
稳可信与替考拉宁主要药代动力学参数
稳可信
替考拉宁
血清蛋白结合率
34% - 55%
90% - 95%
血清半衰期
4 – 6 小时
70 – 100 小时
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万古霉素 (稳可信®) 发展史
• 1956年
– –
礼来公司首先发现
印度尼西那婆罗洲丛林土壤标本中发现一种经发酵可产生万古霉素的放线菌 (东方链霉菌) 万古霉素取自英文“vanquish”，意思是“征服、战胜”
葡萄球菌：
万古霉素MIC 替考拉宁MIC
肠球菌：
万古霉素MIC 替考拉宁 MIC ≤8ug/ml
敏感菌株 耐药菌株 低敏菌株
0.5-2ug/ml ≥16ug/ml 4-8ug/ml
≤8ug/ml 敏感菌株 ≥32ug/ml 耐药菌株 ≥32ug/ml ≥32ug/ml ≤4ug/ml
万古霉素与替考拉宁比较