前列腺癌基因检测与临床获益

CRPC基因特点
1. CRPC 71.3%的患者有AR信号通路 的改变，包含的基因有：AR、 FOXA1、NCOR1/2、SPOP、 ZBTB16。
2. 49%的CRPC有PI3K信号通路改变， 包含的基因： PTEN、PIK3CA、 PIK3CB 、AKT1
3. 18%的CRPC有Wnt信号通路改变 4. 21%的CRPC有细胞周期的改变：
神经内分泌型前列腺癌(NEPC)预后差，对激素治疗敏感性差
NEPC可以是原发也可以由激素敏感型PC发展而来 诊断NEPC之后中位生存时间为7个月
J Clin Oncol. 2014 Oct 20;32(30):3383-90. Mol Clin Oncol. 2015 Nov;3(6):1392-1394
现状分析
临床困境
2
NGS在前列腺癌精准医疗中的应用
基因突变图谱
靶向治疗靶点
遗传
3
思路迪前列腺癌基因选择
基因选择和依据
位点分析
设计流程SOP
前列腺癌流行病学
➢前列腺癌是男性的第二大肿瘤，尤其是老年男性。 ➢前列腺癌80%以上患者年龄大于65岁，只有10%的前列腺癌患者死于此
疾病。 ➢70-79岁男性，前列腺癌发病率大约39%；到80岁以上，发病率可达
PI3K/AKT/mTOR通路靶向药物在PC中的研究
• PI3K/AKT/mTOR信号通路是 前列腺癌内分泌耐药机制
• 有关针对PI3K/AKT/mTOR信 号通路的抑制剂正在进行一系 列的临床研究
Asian J Androl. 2014 May-Jun;1Fra Baidu bibliotek(3):378-86.
前列腺癌DDR通路与PARP抑制剂
前列腺癌基因检测与临床获益
目录
1
前列腺癌治疗的现状和困境
现状分析
临床困境
2
NGS在前列腺癌精准医疗中的应用
基因突变图谱
靶向治疗靶点
遗传
3
思路迪前列腺癌基因选择
基因选择和依据
位点分析
设计流程SOP
泌尿系统肿瘤的构成
• 泌尿、男生殖系统各部位均可发生肿瘤。 • 最常见的是膀胱肿瘤，其次是肾肿瘤。 • 欧美国家最常见的是前列腺癌，在我国前列腺癌也有明显增长趋势。
临床所遇到的问题
1. 部分前列腺癌发生和遗传因素息息相关，需要筛查相关基因遗 传性突变，做到早期发现。
2. CRPC生存期短，治疗有段有限。
目录
1
前列腺癌治疗的现状和困境
现状分析
临床困境
2
NGS在前列腺癌精准医疗中的应用
基因突变图谱
靶向治疗靶点
遗传
3
思路迪前列腺癌基因选择
基因选择和依据
位点分析
设计流程SOP
➢ 相对于原发性前列腺癌，TP53及AR基因突变在CRPC 突变比率尤其高；另外还有BRCA1/2及ATM等DDR 通路突变在CRPC的突变率也较高。
➢ 另外检测的高频突变还有PIK3CA/B、Rspondin、 BRAF/RAF1、APC、β-catenin、ZBTB16/PLZF
➢ 89%的含有突变的患者，62.7%的突变基因为AR， 65%的突变基因和其他癌症相关的基因，8%和病理 性遗传性基因突变相关。
Cell. 2015 May 21; 161(5): 1215–1228.
AR基因可预测CRPC患者阿比特龙或恩杂鲁胺的疗效
➢ 使用ddPCR进行血浆AR状态评估，结果发现CRPC患者发生拷贝数增加和突变的患 者使用阿比特龙/恩杂鲁胺的疗效不佳（OS、PFS更短）。
Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(7):1508-1516.
膀胱癌、肾癌、前列腺癌的流行病学调查
2015年的中国癌症统计分 析预测： • 膀胱癌每年新发病例8万，
死亡3.29万 • 肾癌每年新发病例6.68万，
死亡2.34万； • 前列腺癌每年新发病例为
6万，死亡2.66万；
CA CANCER J CLIN 2016;66:115–132
目录
1
前列腺癌治疗的现状和困境
➢与以下遗传性的DDR基因相关：BRCA2、ATM、CHEK2、BRCA1、RAD51D、
PALB2、ATR、NBN、PMS2、GEN1、MSH2、MSH6、RAD51C、MRE11A、 BRIP1、FAM175A ➢BRCA1/BRCA2、MMR相关基因的遗传性突变还可以引起其他部位的肿瘤：如乳 腺癌、卵巢癌、肠癌等等
2017 NCCN 前列腺癌指南 V2 2017 EAU／ESTRO／ESUR／SIOG指南：前列腺癌
前列腺癌的治疗
高分级 PIN
局限性前列腺癌 局部晚期 转移性 激素不敏感 (极低危/低危/中危) (高危/极高危） 前列腺癌 前列腺癌
时间 (年)
TxN0M0
T3-4
N+ M+
CRPC
PIN, 前列腺原位癌
43%以上。 ➢在我国前列腺癌每年新发病例为6万，死亡2.66万，而且发病率逐年上
升。
Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(22):9575-8. CA CANCER J CLIN 2016;66:115–132
遗传性前列腺癌
➢大约9%的前列腺癌患者有遗传史。如果家族中至少有2个亲属前列腺癌发病年纪小 于55岁，应考虑遗传性的可能。
RB1、 CDKN2A/B、CDKN1B、 CDK4、CCND1 5. 27.8%的CRPC患者有DDR信号通 路的改变。
Cell. 2015 May 21; 161(5): 1215–1228.
CRPC及原发性前列腺癌的基因图谱差别
➢ CRPC最常见的基因突变为AR、ETS、TP53及PTEN （40-60%患者）
观察等待/主动监测 根治性前列腺切除术(RP)
治愈性放射治疗
激素治疗
(单用GnRHa or MAB)
放射治疗± 激素治疗
激素治疗(单用GnRHa or MAB or 抗雄激素药) RP手术（部分T3-T4期）+激素治疗
加减/替换抗雄 GnRHa治疗
化疗
姑息性放疗
激素敏感型前列腺癌发展为CRPC预后差
前列腺癌从诊断开始，OS大约为99.7个月
CRPC患者OS一般在1-2年
CRPC（去势抵抗型前列腺癌）
2017 EAU／ESTRO／ESUR／SIOG指南：前列腺癌
CRPC治疗方法有限
CRPC治疗方式：化疗、其他AR通路抑制 剂（阿比特龙、恩杂鲁胺）、镭233等
2017 EAU／ESTRO／ESUR／SIOG指南：前列腺癌