作用于微管的抗肿瘤药物的概述 (2)

紫杉醇毒理学研究 试验 名称 大鼠 急毒 大鼠 1个月 个月 毒性 大鼠 6个月 个月 毒性 剂量 mg/kg 38 50 85 1 3.3 10 0.3 1 3.3 Iv 5d/次 次 共6次 次 Iv 7d/次 次 共27次 次 给药 频率 Iv 单次
紫杉醇类
毒性反应 Retic、WBC↓ 、 药后4-5天 （药后 天） 高剂量组2/10死亡 高剂量组 死亡 —— RBC ↓ RBC、HGB、PLT 、 、 、retic、neut ↓ 、 —— —— RBC、HGB、 、 、 HCT、WBC ↓ 、 组织学检查 胸腺萎缩、骨髓再生不良、 胸腺萎缩、骨髓再生不良、脾内 淋巴组织衰竭、精子生成障碍 淋巴组织衰竭、
抑制微管聚合（促解聚） 抑制微管聚合（促解聚） 抑制微管解聚（促聚合） 抑制微管解聚（促聚合）
抑制微管聚合药物
秋水仙碱(Colchicine)及相关化合物 角秋水仙碱、异秋水仙 及相关化合物(角秋水仙碱 秋水仙碱 及相关化合物 角秋水仙碱、 碱类似物) 碱类似物 鬼臼毒素(Podophyllotoxin)及其类似物 及其类似物 鬼臼毒素 喜树碱(Combrestastatins) 喜树碱 鬼臼毒素和喜树碱类药物虽能与微管蛋白结合， 鬼臼毒素和喜树碱类药物虽能与微管蛋白结合，但其主要作 用是抑制DNA拓扑异构酶，目前已归类为拓扑异构酶抑制 拓扑异构酶，目前已归类为拓扑异构酶抑制 用是抑制 拓扑异构酶 剂抗肿瘤药物。 抗肿瘤药物。
紫杉醇类
该该制剂存在的主要问题是： 该该制剂存在的主要问题是： ①溶剂的毒性和致敏性：主要是聚氧乙基蓖麻油导致的过敏 溶剂的毒性和致敏性： 反应而引起支气管痉挛、呼吸急促、疲倦、低血压等； 反应而引起支气管痉挛、呼吸急促、疲倦、低血压等；临床 一般预先用糖皮质激素和抗组胺药来阻止过敏反应的发生。 一般预先用糖皮质激素和抗组胺药来阻止过敏反应的发生。 另外，推荐使用玻璃、聚丙烯等材料的容器。 另外，推荐使用玻璃、聚丙烯等材料的容器。 ②稀释后的不稳定性：当该制剂被稀释至0.3-1.2g/L时，若 稀释后的不稳定性：当该制剂被稀释至 时 超过24h，会出现颗粒性沉淀，分析表明沉淀已不是紫杉醇 ，会出现颗粒性沉淀， 超过 ，因此推荐静滴时在输液器中使用滤器。 因此推荐静滴时在输液器中使用滤器。 ③配伍变化：临床常用的60种药物与紫杉醇配伍会引起输液 配伍变化：临床常用的 种药物与紫杉醇配伍会引起输液 混浊，某些药物与紫杉醇竞争结合血浆蛋白将使毒性增加。 混浊，某些药物与紫杉醇竞争结合血浆蛋白将使毒性增加。
按药理作用机制分为以下几类： 3. 按药理作用机制分为以下几类：
干扰核酸生物合成的药物：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶（5-FU） 干扰核酸生物合成的药物： 氨蝶呤、氟尿嘧啶（ FU） 直接影响DNA结构与功能的药物：烷化剂、 直接影响DNA结构与功能的药物：烷化剂、拓扑异构酶抑制剂 DNA结构与功能的药物 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：放线菌素D 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：放线菌素D、柔红霉素 RNA合成的药物 影响激素平衡的药物：雌、雄激素类；糖皮质激素类 影响激素平衡的药物： 雄激素类； 干扰蛋白质合成与功能的药物
干扰蛋白质合成与功能的药物
1. 干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉生物碱类 干扰核蛋白体功能的药物： 2. 影响氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶 影响氨基酸供应的药物： 门冬酰胺酶 3. 微管蛋白活性抑制剂：长春碱类、紫杉醇类等 微管蛋白活性抑制剂：长春碱类、
微管： 微管：存在于所 有真核细胞的细 胞质中，是由 微 胞质中，是由α微 管蛋白和β微管蛋 管蛋白和 微管蛋 白异二聚体聚合 而成的管状聚合 物。
紫பைடு நூலகம்醇类
为降低紫杉醇的全身毒性和溶媒的毒副作用，近年来， 为降低紫杉醇的全身毒性和溶媒的毒副作用，近年来，人们 对紫杉醇的药用剂型进行了大量的研究和探讨。 对紫杉醇的药用剂型进行了大量的研究和探讨。 ①提高紫杉醇的水中溶解度，减少制剂中的Cremophor EL。 提高紫杉醇的水中溶解度，减少制剂中的Cremophor EL。 例如可溶性半合成紫杉醇衍生物。 例如可溶性半合成紫杉醇衍生物。②将紫杉醇制成靶向制剂 提高药物在靶部位的浓度， ，提高药物在靶部位的浓度，降低血液及其它组织中的药物 浓度，不仅可提高疗效，还可以降低全身毒副作用。 浓度，不仅可提高疗效，还可以降低全身毒副作用。 目前一般采用脂质体、微球、脂质微球/ 目前一般采用脂质体、微球、脂质微球/囊、乳剂和毫微球 等方式制备紫杉醇的靶向制剂。采用方式有脂质体包裹、 等方式制备紫杉醇的靶向制剂。采用方式有脂质体包裹、环 糊精包合、聚乙二醇衍生物、制成乳剂和粉、针剂等。 糊精包合、聚乙二醇衍生物、制成乳剂和粉、针剂等。 但是，目前大多数靶向制剂尚处于实验研究阶段， 但是，目前大多数靶向制剂尚处于实验研究阶段，其开发还 有许多问题有待解决， 有许多问题有待解决，如脂质体靶向系统存在靶向分布不理 想等缺点。 想等缺点。
紫杉醇类
生殖毒性
一般生殖毒性试验研究：0.1、0.3、1.0mg/kg/日。 一般生殖毒性试验研究：0.1、0.3、1.0mg/kg/日 胎儿器官形成期的生育毒性和发育毒性：0.15、0.3、 kg/日 胎儿器官形成期的生育毒性和发育毒性：0.15、0.3、0.6mg kg/日。 大鼠围产期和哺乳期的生育毒性和发育毒性：0.1、0.3、 1.0mg/kg。 大鼠围产期和哺乳期的生育毒性和发育毒性：0.1、0.3、 1.0mg/kg。 结论：紫杉醇在高剂量下可引起母鼠某些观察指标的改变, 结论：紫杉醇在高剂量下可引起母鼠某些观察指标的改变, 如体重增长 减慢,摄食量减少, 受孕率降低等, 减慢 ,摄食量减少 , 受孕率降低等 , 对仔鼠的某些发育指标也有一定影 如出毛、 门齿萌出时间延迟, 体重增长减少等, 但无致畸胎作用, 响 , 如出毛 、 门齿萌出时间延迟 , 体重增长减少等 , 但无致畸胎作用 , 这为该药临床应用的安全性评价提供了重要的依据。
紫杉醇类
脂质体： 脂质体：当磷脂分子分散在水中时会自然形成有序排列的类 似生物膜结构的多层囊泡，囊泡中央和各层之间被水相隔开。 似生物膜结构的多层囊泡，囊泡中央和各层之间被水相隔开。 白蛋白结合： 白蛋白结合：将药物结合在微蛋白分子上而避免使用具有毒 性的溶剂。 性的溶剂。 胶束：当表面活性剂的正吸附到达饱和后继续加入表面活性 胶束： 剂，则表面活性剂分子自身依赖范德华力相互聚集，形成亲 则表面活性剂分子自身依赖范德华力相互聚集， 油基向内，亲水基向外，在水中形成稳定分散、 油基向内，亲水基向外，在水中形成稳定分散、大小在胶体 级别的粒子。 级别的粒子。
30min 注 射 用 紫 杉 260mg/m2 ， 静滴 30min ， 3 周给药1 醇 （ 白 蛋 白 周给药1次 结合型） 结合型） 商品名商品名-凯素 注射用紫杉醇 脂质体 商品名-力扑 素 135-175mg/m2 ， 注 入 250135-175mg/m2 250mg/m 500ml 葡萄糖溶液中， ml葡萄糖溶液中 500ml 葡萄糖溶液中 ， 静脉 滴注3小时。 滴注3小时。
紫杉醇类
名称 紫杉醇注射液 商品名商品名-泰素 用法用量 不良反应 单 药 剂 量 为 135-200mg/m2 ，① 中性粒细胞减少 ② 过敏反应 ③ 低血压和心动过缓 中性粒细胞减少② 过敏反应③ 神经毒性⑤肌肉痛/关节痛⑥ 在 G-CSF 支 持 下 ， 剂 量 为 ④ 神经毒性 ⑤ 肌肉痛 /关节痛 ⑥ ALT， AST， ALP增 250mg/ m2。联合用药剂量 高⑦恶心/呕吐腹泻和口腔粘膜炎⑧注射局部反应⑨ 恶心/呕吐腹泻和口腔粘膜炎⑧注射局部反应⑨ 为 135-175mg/ m2 ， 每 3 周 脱发 重复， 个周期。 重复，共4个周期。 中性粒细胞减少② 过敏反应③ ① 中性粒细胞减少 ② 过敏反应 ③ 血压下降和心动过 呼吸困难⑤肌肉痛/关节痛⑥神经毒性⑦ 缓 ④ 呼吸困难 ⑤ 肌肉痛 / 关节痛 ⑥ 神经毒性 ⑦ Tbil， AST， ALP增高⑧肌酐升高⑨恶心/呕吐、腹泻和口 增高⑧ 肌酐升高⑨ 恶心/ 呕吐、 腔粘膜炎⑩注射局部反应、 腔粘膜炎⑩注射局部反应、皮疹 ① 中性粒细胞减少② 过敏反应③ 低血压和心动过缓 中性粒细胞减少 ② 过敏反应 ③ 神经毒性⑤ 肌肉痛/关节痛⑥ ALT， AST， ALP增高 ④ 神经毒性 ⑤ 肌肉痛 / 关节痛 ⑥ ALT ， AST ， ALP 增高 恶心/呕吐、腹泻和口腔粘膜炎⑧注射局部反应⑨ ⑦恶心/呕吐、腹泻和口腔粘膜炎⑧注射局部反应⑨ 脱发
抑制微管聚合，但也有报道长春新碱同时表现抑制 抑制微管聚合，但也有报道长春新碱同时表现抑制 微管形成和抑制微管解聚的双重作用。 微管形成和抑制微管解聚的双重作用。 长春花碱(Vinblastine)及其类似物 长春花碱(Vinblastine)及其类似物 (Vinblastine)
抑制微管解聚药物
紫杉醇类 紫杉醇应用存在的问题
植物提取量有限， 植物提取量有限，价格比较昂贵 溶解度差， 溶解度差，生物利用度低 由于紫杉醇水溶性低，口服几乎不吸收，临床应用的主要是 由于紫杉醇水溶性低，口服几乎不吸收， 紫杉醇注射液， 紫杉醇注射液，目前在国外以及国内上市的注射剂是以聚氧 乙烯蓖麻(Cremophor EL)与无水乙醇作为混合溶媒的。 与无水乙醇作为混合溶媒的。 乙烯蓖麻 与无水乙醇作为混合溶媒的
—— —— 胸腺萎缩， 胸腺萎缩，脾脏造血骨髓再生不 睾丸附睾萎缩（不可恢复） 良，睾丸附睾萎缩（不可恢复） —— —— 胸腺萎缩、淋巴组织衰竭、 胸腺萎缩、淋巴组织衰竭、骨髓 再生不良
对紫杉醇最敏感的组织是血液和造血系统②无毒作用剂量为1mg/kg/ 1mg/kg/次 ①对紫杉醇最敏感的组织是血液和造血系统②无毒作用剂量为1mg/kg/次
多西他赛的推荐剂量为70 70中性粒细胞减少② 过敏反应③ 多西他赛注射 多西他赛的推荐剂量为 70- ① 中性粒细胞减少 ② 过敏反应 ③ 低血压和心动过缓 75mg/m mg/m2 静脉滴注1 小时， 神经毒性⑤ 肌肉痛/关节痛⑥ ALT， Tbil增高 增高⑦ 液 75mg/m2 ， 静脉滴注 1 小时 ，④ 神经毒性 ⑤ 肌肉痛 / 关节痛 ⑥ ALT ， Tbil 增高 ⑦ 恶 每三周一次。 呕吐、腹泻⑧注射局部反应⑨皮肤反应：红斑， 心/呕吐、腹泻⑧注射局部反应⑨皮肤反应：红斑， 商 品 名 - 泰 索 每三周一次。 皮疹⑩体液潴留，心包积液、 皮疹⑩体液潴留，心包积液、腹水等 帝 白蛋白结合型）无需做预处理，其他类型治疗前应用地塞米松， 注：注射用紫杉醇 （白蛋白结合型）无需做预处理，其他类型治疗前应用地塞米松，苯海拉明 预防过敏反应和体液潴留。 预防过敏反应和体液潴留。
紫杉醇(paclitaxel，商品名为Taxo1)及其类似物 紫杉醇(paclitaxel，商品名为Taxo1)及其类似物 (paclitaxel Taxo1) 埃博霉素(Epothilones) 埃博霉素(Epothilones)
紫杉醇类 紫杉醇类： 紫杉醇类：通过对微管蛋白稳定化作用而抑制其分 同时阻断细胞分裂周期中的G2和 期 解，同时阻断细胞分裂周期中的 和M期，导致细 胞死亡，从而抑制肿瘤生长。 胞死亡，从而抑制肿瘤生长。 代表药物：紫杉醇、 代表药物：紫杉醇、多西他赛
微管作用：参与细胞形态的维持， 微管作用：参与细胞形态的维持，细胞内运 动和细胞分裂。 动和细胞分裂。
分裂期：微管 微管蛋白 纺锤体（微管解聚） 微管蛋白→纺锤体 分裂期：微管→微管蛋白 纺锤体（微管解聚） 分裂末期：纺锤体→微管 微管聚合） 微管（ 分裂末期：纺锤体 微管（微管聚合）
微管类抗肿瘤药物
作用于微管的抗肿瘤药物概述
北京昭衍新药研究中心有限公司
抗肿瘤药物分类
1.按药物来源、化学结构，可分为以下几类： 1.按药物来源、化学结构，可分为以下几类： 按药物来源
植物碱类：长春新碱、喜树碱类、 植物碱类：长春新碱、喜树碱类、紫杉醇等 抗代谢类：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟脲嘧啶、阿糖胞苷 抗代谢类：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟脲嘧啶、 烷化剂类：氮芥类、亚硝脲类、 烷化剂类：氮芥类、亚硝脲类、甲磺酸酯类和金属铂类 抗生素类：柔红霉素、博来霉素、多柔比星、 抗生素类：柔红霉素、博来霉素、多柔比星、埃博霉素等 激素类 ：甲地孕酮 、芳香化酶抑制剂等 芳香化酶抑制剂等
抗肿瘤药物分类
2.根据药物作用的周期或时相特异性 2.根据药物作用的周期或时相特异性
细胞周期非特异性药物（CCNSA）：烷化剂和抗生素类 细胞周期非特异性药物（CCNSA）：烷化剂和抗生素类 ）： 细胞周期特异性药物（CCSA）：阿糖胞苷 细胞周期特异性药物（CCSA）：阿糖胞苷 ）：
抗肿瘤药分类