仿制药物药物杂质分析要求

仿制药物药物杂质分析要求

药物中的杂质指任何影响药物纯度的物质，包括有机杂质、无机杂质和残留溶剂。无机杂质和残留溶剂的研究及检测方法相对比较成熟，方法的通用性比较强，控制标准也比较明确，从技术审评实践来看，无机杂质和残留溶剂在申报注册药物中已得到了较好的研究与控制。与无机杂质及残留溶剂比较，有机杂质(即有关物质)的研究与控制要复杂得多，在杂质的分离鉴定、杂质来源分析、杂质安全性研究、杂质限度确定等方面，都需要结合药物的结构特点、制备工艺、贮藏稳定性、临床应用特点等进行大量的深入细致的研究工作。虽然关于有关物质研究的技术指导原则已于2005年颁布ll1，但由于研究工作难度较大，且企业重视程度不够，有关物质的研究与控制仍然是目前国内药品研究工作中的薄弱环节之一。

在仿制药研究方面，国内的仿制药与欧美等发达国家的原研药尚存在一定差距。这种差距，在原料药方面主要表现为有关物质的研究与控制水平；在制剂方面，除有关物质的研究与控制外，差距还包括特殊制剂技术的研究与应用水平。如何缩小进而消除这种差距，提高国内仿制药的质量，是药品研发者和审评者需要共同面对和思考的问题。本文结合研究和审评工作实际，对仿制药有关物质研究的基本思路，包括杂质谱分析、与被仿制药的杂质对比研究、杂质限度确定等进行讨论，供药品注册申请人进行相关研究工作时参考。按照《药品注册管理办法》，仿制药是指仿制国内已批准上市的已有国家标准的药品(即注册分类6的药品)。实际上，广义的仿制药还包括仿制国外已上市但国内尚未上市的药品(即注册分类3的药品)。在有关物质研究方面，这两类药品的基本研究思路是一致的。因此，本文中讨论的研究思路也可供注册分类3的药品研发时参考。

l 仿制药有关物质研究的特点

已颁布的杂质研究指导原则重点是针对创新药有关物质研究进行讨论的，但该指导原则涉及的一般性原则和要求同样适用于仿制药。也就是说，仿制药的有关物质研究，同样包括以下重要内容：① 根据工艺、结构特征和降解途径对杂质谱进行分析；②研究建立可靠的检测方法，方法的灵敏度

(检测限)、专属性、定量限、线性、耐用性等应符合要求；③对杂质检查结果进行综合分析，确定进一步工作目标和措施；④结合指导原则对报告限度、鉴定限度、质控限度的要求，确定合理的杂质控制限度；⑤重视杂质研究与其他研究工作的联系。除上述一般性要求外，仿制药的有关物质研究还有与创新药不同的特点，主要表现在以下几个方面：① 可以利用被仿产品的相关可获得信息(如已公开的质量标准中对杂质的控制、被仿产品杂质的实测结果等)，从而简化部分研究工作；②仿制药杂质控制目标从一开始就比较明确，就是其杂质水平应不超过被仿产品。不过，这里有个问题需要引起研究者注意，就是一些早期上市的药品其研究基础较差，当时的基础研究和临床研究均不够严谨和规范，杂质控制的合理性和临床应用的安全有效性并未得到科学的验证。对于这种情况，研发中仅以上市产品的杂质水平作为其合理性的参照显然是不够的。所以，对于仿制药，应结合杂质研究指导原则的一般性要求、被仿药品的可获得信息开展有关物质研究工作。由于被仿药品是仿制药研发的标杆与基础，因此，当有不一家企业的同品种已上市时，应选择原研产品作为研究工作的参比品，以保证仿制药达到与原研药一致的要求。在原研药难以获得的情况下，就应当对可获得的市售品进行质量对比考查，择优选用作为参比品，以确保参比基础的可靠性。

2．1 原料药杂质谱分析

2．1．1 通过合成工艺及结构特征进行分析原料药的杂质包括工艺杂质和降解产物。工艺过程中引入的杂质包括反应物、中间体、副产物等，这部分杂质直接与原料药的制备工艺相关，通过对制备工艺的分析，基本可以确定工艺杂质的情况。降解产物则与药物的结构特征密切相关，如药物结构是否容易水解、氧化、开环、异构化等，通过对结构特征的分析，可预知可能的降解产物。

2．1．2 通过强制降解试验进行分析通过强制降解试验，考察药物在酸、碱、高温、高湿、光照、氧化等因素影响下的降解产物；必要时可进行以上因素综合存在时的强制降解试验，进一步分析药物可能产生的降解产物。

2．1-3 通过被仿药品质量标准进行分析部分品种的国家标准中有已知杂质检查项，提示了药品中可能存在的杂质。收入国外药典的品种，通过其质量标准，可得到更多的己知杂质信息。如英国药典(BP)收载的酒石酸美托洛尔质量标准中明确了12个已知杂质，其中既有工艺杂质，也有降解产物，基本涵盖了酒石酸美托洛尔在常用制备工艺和贮藏条件下可能出现的杂质。

2．1．4 通过被仿药品实际测定结果进行分析采用适当的检测方法(如LC／MS等)，对被仿药品进行实际测定，对其杂质情况(杂质种类、杂质含量)进行研究，也是仿制药杂质谱分析的重要方法。

2．2 制剂杂质谱分析

制剂中的有关物质除原料药引入的杂质外，还有制剂制备和贮藏过程中产生的降解产物，后者为制剂有关物质研究的重点。制剂中的降解产物，除原料药单独存在时的降解产物外，还要关注药物与辅料问是否发生相互作用引起药物的降解，以及制剂制备过程可能引起的降解。另外，对于复方制剂，还要关注各主药间是否会发生相互作用。在原料药进行强制降解试验的基础上，用制剂进行强制降解试验，可进一步了解药物与辅料之间的相互作用。另外，比较考察制剂制备前后杂质情况的变化，可明确制剂制备过程产生的杂质。通过考察稳定性试验样品(加速试验及长期试验)的杂质情况，可明确制剂在贮藏条件下产生的降解产物。关于复方制剂中杂质来源分析，可参阅相关文章2处不再详细讨论。与原料药一样，被仿制剂已公开的质量标准提供的信息，以及对被仿品的实际测定结果，也是分析制剂杂质谱的重要参考依据。由于贮藏时间不同，其杂质含量可能不同，因此分析检测被仿制剂时，除应选择有良好研究基础的原研厂产品外，还应关注其贮藏时间。

3 杂质检查方法建立

关于有关物质研究中杂质检查方法的建立与验证，杂质研究技术指导原则中已有较详细的讨论，相关的研究思路、技术要求同样适用于仿制药，此处不再赘述。另外，如果被仿药品已公开的质量标准中收载了有关物质检查项，其中的检查方法及限度要求等可作为仿制药杂质检查方法建立的重要参考依据。在参考被仿品检查方法的基础上，还应进行有针对性的方法学验证研究，以考察被仿药品的杂质检查方法是否适用于试制药品。