肺泡巨噬细胞在慢性阻塞性肺疾病中的作用

肺泡巨噬细胞在慢性阻塞性肺疾病中的作用

赵瑞倩;马国强

【摘要】慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种全球健康问题,预计到2020年将成为全球第三大致死病因.COPD是一种以持续气流受限,并不完全可逆为特征的肺部疾病.巨噬细胞参与COPD的发生发展,气道中的巨噬细胞数量与COPD严重性呈正相关,其可以分泌大量炎症介质和弹性蛋白酶而损伤肺组织.慢性香烟烟雾暴露造成的过度氧化应激使COPD中肺泡巨噬细胞吞噬细菌和胞吞凋亡细胞的功能降低.COPD 病人复杂的气道环境可以改变气道巨噬细胞的表型,而极化分型的相对平衡对疾病的进展又有较大影响.在慢性阻塞性肺疾病中,气道中聚集的巨噬细胞并没有遵循经典的M1/M2分型.使极化分型失衡的内源性介质可能是解释肺泡巨噬细胞不能进行有效的炎症修复及恢复慢性阻塞性肺疾病的正常肺内稳态的机制.因此,阐明肺巨噬细胞在慢性阻塞性肺疾病中的作用及机制,将为COPD的预防和治疗提供一个新靶点.

【期刊名称】《内蒙古医学杂志》

【年(卷),期】2016(048)003

【总页数】4页(P310-313)

【关键词】慢性阻塞性肺疾病;肺泡巨噬细胞;吞噬;胞吞;极化分型

【作者】赵瑞倩;马国强

【作者单位】内蒙古医科大学,内蒙古呼和浩特010017;内蒙古自治区人民医院呼吸与危重症医学科,内蒙古呼和浩特010017

【正文语种】中文

【中图分类】R563

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是主要的全球健康问题之一，而且预计到2020年将变成全球第三大致死病因[1]。吸烟是COPD的主要病因，在工业化国家中所占比例超过了95%[2]，污染在发展中国家环境也是一项重要病因[3]。COPD是一种以持续气流受限，并不完全可逆为特征的肺部疾病，气流受限呈进行性发展，与对有害颗粒和气体发生正常的肺部炎症反应有关[4]。有大量研究显示肺泡巨噬细胞参与了COPD的发生发展。

1 COPD中肺巨噬细胞的数量变化

大量研究表明COPD中的肺巨噬细胞的数量发生了很大变化。如COPD病人的气道、肺实质、肺泡灌洗液及痰液中的巨噬细胞的数量显著增加(增加5～10倍)[5，6]，肺气肿病人的肺组织中的巨噬细胞数量是肺功能正常吸烟者的25倍[7]。与不吸烟者相比，正常吸烟者和COPD病人的肺巨噬细胞的增殖率提高、寿命延长。而且有研究显示气道中的巨噬细胞数量与COPD严重性呈正相关，曾有文献报道COPD动物模型中消耗肺巨噬细胞可用来抵抗肺气肿的进展[8]。

2 COPD中肺巨噬细胞分泌的炎症介质、趋化因子及弹性蛋白酶

香烟烟雾活化的巨噬细胞释放大量炎症介质，如TNF-α、IL-8和LTB4等。而LTB4又可以促进炎症细胞粘附内皮细胞。香烟烟雾活化的肺巨噬细胞还可以分泌一些趋化因子(包括CCL2，CXCL1、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11)，从而趋化炎症细胞入肺。CCL2与CCR2作用趋化单核细胞入肺，CXCL1、CXCL8与CXCR2、CCR2作用趋化中性粒细胞及单核细胞(这种单核细胞可以分化成肺中的巨噬细胞)入肺，CXCL9、CXCL10、CXCL11与CXCR3作用趋化Th1和Tc1细

胞入肺。肺泡巨噬细胞在香烟烟雾刺激时还能分泌弹性蛋白酶(基质金属蛋白酶MMP-2,MMP-9，MMP-12，组织蛋白酶K,L和S)，而这些弹性蛋白酶会损伤肺组织[2]。研究表明在肺气肿病人中，MMP-1和MMP-9在巨噬细胞中的表达和

肺泡灌洗液中的浓度均有所增加[9]，而且 MMP-9活性也增强[10]。还有研究显

示吸烟的正常人肺泡巨噬细胞要要比不吸烟的正常人产生更多的MMP-9[11]，而COPD病人的肺泡巨噬细胞会产生的相对更多[12]。

3 COPD中肺巨噬细胞的吞噬及胞吞功能变化

巨噬细胞功能受损导致COPD病人病情加重及肺的高移植率。COPD病人的肺泡

巨噬细胞吞噬细菌和胞吞凋亡细胞的功能受损。在中性粒细胞持续被召集进入气道时肺泡巨噬细胞的胞吞功能受损对COPD病人来说是非常有害的，是由于坏死的

中性粒细胞的聚集可以使颗粒蛋白酶(中性粒细胞弹性蛋白酶)大量释放。而中性粒细胞弹性蛋白酶不仅可以降解细胞外基质成分[13]，还可通过上皮生长因子受体(EGFR)促进黏蛋白的释放[14]。EGFR转录还可以增强鼻病毒感染引起的炎症反应[15]。慢性香烟暴露是COPD的主要病因，其使肺内发生过度氧化应激。而过度

的氧化应激对肺泡巨噬细胞功能是有害的，使吞噬细菌和胞吞凋亡细胞的功能降低[16，17]。其中有研究报道用抗氧化物质如胺酸治疗可以显著提高从COPD动物

模型中分离出的肺泡巨噬细胞的胞吞功能[18]。香烟烟雾之所以能通过氧化剂活化RhoA和抑制Rac1来损伤肺泡巨噬细胞清除凋亡细胞的功能[19，20]，是因为其能使肌动蛋白不能有效聚合从而不能进行有效的吞噬。氧化剂还可以通过引起细胞骨架蛋白降解及羰基修饰而使清除机制受损[21～23]。巨噬细胞与羰基加成修饰

的细胞外基质蛋白相互作用也会损伤它清除凋亡细胞的功能。

4 COPD中肺巨噬细胞的极化分型

COPD病人复杂的气道环境可以改变气道巨噬细胞的表型。在有炎症的肺内存在

着不同极化分型的巨噬细胞。尽管这些不同极化分型的巨噬细胞对COPD有影响，

但是它们的重要性还不得而知[24]。疾病相关的巨噬细胞与经典的M1/M2分型并不符，可能是因为COPD的炎症环境使M1和M2型的巨噬细胞都发生了改变[18，25]。确实，已经有研究显示在COPD病人的气道中iNOS(M1型巨噬细胞分泌)

和精氨酸酶(M2型巨噬细胞分泌)的活性升高，iNOS在COPD病人的肺泡巨噬细胞中表达增加，并与疾病的严重程度呈正相关[26～28]。有趣的是在稳定的COPD中NO并不高，可能是增加的过氧化物与NO反应生成活性氮物质(过氧化亚硝酸盐)的结果[29]。除此之外，精氨酸酶-1在香烟暴露的动物模型中升高，而

L-精氨酸酶减少[30]。降低L-精氨酸酶的生物活性可以加速iNOS生成NO和过

氧化物，而它们又可以加速过氧化亚硝酸盐的生成[29]。硝基酪氨酸(过氧化亚硝

酸盐的产物)被发现在COPD病人痰液中的巨噬细胞中表达增加，而且其与病人的肺功能呈负相关[31]。因此，iNOS和精氨酸酶之间的比例对于肺的氧化/氮化状态尤其重要。

巨噬细胞极化分型的相对平衡对疾病的进展有很大影响[32]。慢性香烟烟雾暴露使肺泡巨噬细胞发生改变，其可以诱导一系列基因(像MMP12)表达[33]。有研究显

示肺功能正常的吸烟者的肺泡巨噬细胞偏向M2型基因转录的现象比进行性发展

为COPD的吸烟者要更明显[34]。在这个研究中，他们也说明了M1型基因发生

了下调[34]，但这与在COPD中发现的促炎介质表达增加相违背。因此，当有关

M1与M2型的巨噬细胞在COPD气道中均存在的证据出现时，更好的阐明M1

与M2型巨噬细胞的相关作用是有必要的。在COPD发病中还重点研究巨噬细胞

与T细胞群间的相互作用。尽管大量文献显示T细胞影响巨噬细胞的极化分型，

但是巨噬细胞也可强有效的调节T细胞的生物活性[35，36]。自从发现像CD8+T 细胞、TH17这样的T细胞亚群对COPD的病理有影响，巨噬细胞调节T细胞的

作用机制就一直在被研究。

气道M2型巨噬细胞增多可能是炎症消散不完全的反应，因为炎症消散的正常情