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篇一：新版要求工艺验证管理规程

工艺验证管理操作规程

1. 目的：建立生产工艺验证管理制度，使工艺验证规范进行。

2. 适用范围：适用于本公司（研发仅参考）产品从药品工艺开发到商业化生产的确认直至商业生

产过程中所有生产工艺的验证和产品工艺验证。

3. 责任者：设备工程部、生产运行部、质量管理部、质量控部负责遵照执行。

4. 程序：

4.1 验证小组职责：

4.4.1 质量管理部

4.4.1.1质量保证部

负责验证工作的组织与协调，制定验证计划，协助起草并审核验证方案、验证报告。参与并监督

验证的实施，负责验证过程中取样。对验证过程的偏差变更进行处理；对验证文件进行归档管理。

4.4.1.2 质量控制部

协助起草并审核验证方案、验证报告，负责工艺验证过程中的所需物料及样品检验，出具检验报

告。

4.4.2工程部

负责确保工艺验证所需的公用设施、设备等正常运行。

4.4.3 生产运行部及车间

负责起草验证方案及报告的编制、方案实施前的培训、验证的实施。对验证过程的偏差变更进行

处理。

4.2 验证内容

4.2.1定义：

4.2.1.1关键质量属性：产品或中间产品的物理、化学、生物或微生物的性质或特征，其应在适当

的限度、范围或分布内，以保证产品的质量。

4.2.1.2关键控制参数：此参数的变化会影响关键质量属性。

4.2.1.3工艺验证：应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注

册要求的产品。

4.2.1.4工艺参数：指生产过程中可以直接控制的输入变量或条件。通常，这些参数是物理的或者

化学参数（如温度、加工时间、柱流速，柱清洗体积、试剂浓度或缓冲液的pH等）。

4.2.1.5关键工艺参数：指一个输入的工艺参数，应控制在有意义、较窄的操作范围以保证药物成

分的质量属性符合其要求。

4.2.1.6性能参数：应谨慎的控制在狭窄范围内，并且是工艺性能必不可少的输入工艺参数。关键

工艺参数不会影响关键的产品质量属性，如果超过规定范围，其可能会影响工艺（如收率，持续

时间），但不会影响到产品质量。

4.2.2工艺验证的目的

4.2.2.1有效控制关键操作,并保持持续的验证状态。

4.2.2.2验证了的工艺为产品的质量提供了可靠的保证，应当能够始终生产出符合预定用途的产品。

4.2.2.3应当能够始终生产出符合注册要求的产品。

4.2.2.4工艺经过验证以后，可以根据工艺监控的参数来判定产品是否合格，而不依赖于最终产品

的检查。

4.2.3工艺验证的生命周期

4.2.4工艺验证分为以下三个阶段：

4.2.4.1 第一阶段--Process design工艺设计

在该阶段，基于从开发和放大试验活动中得到的知识确定工业化生产工艺。该阶段首先要筛选合

理的处方和工艺，然后进行样品试制。最后通过稳定性试验获得必要的技术数据，以确认工艺处

方的可靠性和重现性。主要验证内容有：

A) 识别关键参数

关键参数通常在研发阶段或根据历史数据来确定，并定义确保重现性操作必要的范围，包括：确

定产品关键质量属性、确定使用的关键原料；确定可能影响产品的质量属性的工艺变量；工艺变

量之间的相互关系：决定期望用于常规生产和工艺控制的各种关键控制参数的范围等。需要综合

各方面的因素，设定验证方案，明确关键的工艺步骤、可接受标准及工艺运行次数。

B) 经过确认的可接受范围

是根据操作范围、控制范围及法规范围的要求，经确认的可接受的范围。一旦超出，将导致对产

品质量的影响。“最差条件”的概念，即标准操作程序中包括工艺上限和下限的一组条件，与理论

条件比较，改条件导致产品失败的可能性最大。在确定可接受的范围时，应验证至少三批，关键

的控制参数调节到通常操作的范围之外，可接受范围之内，一般包括时间、温度、压力、混合速

度、变化比率、梯度洗脱程序等。

C) 工艺的耐受性

是指在物料和工艺发生适度的、预期的、固有的变化时生产出同一结果的能力，应根据具体的工

艺过程来确定需要考察的因素。

D) 中试批工艺验证：确认可接受的工艺限度，主要内容有

1）完成设备的IQ、OQ。

2）明确使用物料的来源、质量标准。

3）对人员的培训。

4）对工艺参数进行优化。

5）确定检验用的方法。

中试工艺验证运行次数取决于工艺的复杂性或工艺变更的大小。一般情况下，在初步完成处方筛

选和确认工艺路线后进行3~5个试制批次供临床申报，连续成功批次不得少于三批。应有不少于3

个月的稳定性试验结果作为中试批工艺验证的技术支持。

4.2.4.2第二阶段--Process Qualification，工艺确认/验证

在这一阶段，对已经设计并注册批准的工艺在投入某一生产线生产前进行工艺验证，证明其能够

进行重复性的商业化生产，基于验证的结果确定关键工艺参数，可以采用前验证和同步验证。在

本阶段的验证必须符合GMP的程序，且在商业化销售前必须成功完成。

工艺验证包括生产工艺验证和产品工艺验证。

A) 生产工艺验证：主要指具体的单元操作工艺（例如：层析上样量验证、培养基无菌灌装验证、

过滤效果的验证、清洁灭菌效果的验证、包装容器的密封性等）。

B) 产品工艺验证：主要是指在空气净化系统、制药用水系统、设备确认、清洁验证、检验方法等

验证完成和工艺确认都完成的基础上，对工艺整体、参数确认的过程，至少连续三批。通常在产

品工艺验证之前就完成生产工艺验证。

C) 产品工艺验证实施前提：

1) 制定工艺规程草案。（包括工艺步骤及工艺参数的确定，对工艺进行风险分析，建立关键工艺参

数，关键质量属性）

2) 经批准的批生产记录，该记录应附有专门、详细的生产指导和细则。

3) 标准操作程序确认。

4) 厂房、公用系统的确认。

5) 设备验证状态确认。

6) 可能影响工艺验证的支持性程序（如设备清洁、过滤、灭菌）都须事先经过确认或验证。

7) 计量器具校验结果确认（确保校验结果合格）。