胆汁淤积的药物治疗

胆汁淤积(cholestasis)系指胆汁流流入十二指肠减少或消失，临床上可出现黄疸、瘙痒，伴血清胆红素、胆盐或碱性磷酸酶(ALP)升高的综合病征。胆汁淤积可由肝外胆管梗阻、肝内胆管梗阻，或肝细胞分泌胆汁方式的改变所引起。前者（肝外型胆汁淤积）系胆总管或肝内大的胆管机械性阻塞，通过手术或其它措施解除梗阻后，胆汁淤积随之消失；后两种类型在解剖上看不到梗阻存在，系肝细胞/毛细胆管病变而致胆汁排泌障碍，常统称为肝内型胆汁淤积。胆汁淤积与黄疸不同，前者系指包括胆红素在内的全部胆汁成分淤滞；黄疸是血液胆红素浓度增高，使巩膜、皮肤等组织发生黄染的现象，有些疾病仅有胆红素代谢障碍，而胆汁其它成分排泌正常。

一、胆汁生成的细胞和分子机制

(一)肝细胞结构

肝细胞是胆汁生成的主要来源。按形态学和功能不同，可将肝细胞膜分为三部分：①窦膜：又称基膜，系指面向Disse腔的肝细胞膜，主要担负物质转运功能。血浆成分可穿过窦膜进入肝细胞内；相反，肝细胞肝细胞制造的物质如白蛋白、脂蛋白和凝血因子等也可穿过此膜进入血循环；②侧膜：为相邻肝细胞之间的细胞膜。近毛细胆管处有紧密连接(tight junction)，其主要作用是阻止胆汁成分反流入血液；③毛细胆管膜：即毛细胆管壁，主要参与物质的转运。

(二)胆汁成分

与血浆相比，胆汁为一等渗的液体溶液，其固体成分<5%。胆汁中大多数电解质浓度与血浆相仿，但有机阴离子和阳离子浓度明显高于血浆。胆汁主要有机成分包括胆盐、胆红素、还原型谷胱甘肽(GSH)及其结合物、氧化型谷胱甘肽(GSSG)等。其它成分包括胆固醇、磷脂、白蛋白、IgA、重金属（铜、铁、锌、锰）、维生素、激素、多肽和氨基酸、磷酸酶等。一些药物也通过胆汁排泄。

(三)肝细胞膜转运器

肝细胞窦膜和毛细胆管膜分布许多转运蛋白，主要行使以下三种功能：①从肝窦血液中摄取物质；②细胞内转运；③毛细胆管排泌。

1．窦膜转运器

(1)钠-牛磺胆汁酸共转运多肽(NTCP)：仅在肝细胞窦膜上表达，为钠依赖性转运器，其能量来源为窦膜上Na+-K+-A TP酶所维持的穿膜钠梯度，负责大多数结合胆盐的摄取。

(2)有机阴离子转运多肽(OA TP)：为钠非依赖性转运器，摄取底物较广泛，包括胆盐、胆红素、BSP、大的阳离子（如类固醇）等。

(3)有机阳离子转运器(OCT1)：可摄取胆碱等有机阳离子。

2．毛细胆管膜转运器

主要包括毛细胆管多特异性有机阴离子转运器(cMOA T)、多重耐药蛋白(MDR)、GSH转运器、和毛细胆管胆盐转运器(cBST)等，对胆汁生成及其成分组成起重要作用。cMOA T是毛细胆管膜上主要转运蛋白，可将胆盐、胆红素、GSH、GSSG、重金属、抗生素等从肝细胞转运至胆汁。mrp2可能为cMOA T的大鼠同源体，仅在毛细胆管膜表达。MDR1主要转运疏水化合物，如糖脂、类固醇激素、疏水多肽、毒素和代谢产物等，但不转运胆盐。MDR3仅转运磷脂。

(四)胆汁流形成

肝细胞为极性细胞，很多物质自肝细胞窦膜摄取，在细胞内经多种途径转运至毛细胆管膜而排泌于胆汁。根据胆汁生成的机制，胆汁流可分为胆盐依赖性胆汁流(bile salt-dependent bile flow, BSDF)和胆盐非依赖性胆汁流(bile salt-independent bile flow, BSIF)两种类型。此外，胆管上皮细胞也可分泌富含碳酸氢盐溶液，参与生成胆汁。

BSDF是胆汁酸主动转运的结果，包括胆汁酸的摄取、细胞内转运和毛细胆管分泌。胆汁酸的摄取由肝细胞窦膜上的转运蛋白NTCP和OA TP介导。BSIF主要由肝细胞分泌GSH及其结合物所致。平均而言，人24小时可生成胆汁620 ml，其中BSDF和BSIF分别约为240 ml 和230 ml，胆管上皮胆汁约150 ml。

二、病因

(一)肝细胞性胆汁淤积

1．病毒性肝炎急性甲型、戊型、乙型、丙型病毒性肝炎均可出现胆汁淤积。慢性乙型肝炎也常有胆淤表现，而慢性丙型肝炎少见。

2．肝硬化晚期肝硬化常伴有胆汁淤积，预后较差。

3．酒精性肝病多见于酒精性肝炎。

4．药物性胆汁淤积可分为单纯型、炎症型两型。药物性胆汁淤积除黄疸、血清ALP和转氨酶升高外，可伴有发热、嗜酸性粒细胞增多、皮疹等。

5．细菌感染多见于革兰阴性杆菌感染，与内毒素血症有关，结合胆红素、ALP升高，无瘙痒。

6．手术后胆汁淤积系指手术后早期发生的黄疸，多于腹部、心脏等手术后2~4天出现，3~10天达高峰，然后迅速消退。可能与输血、感染、休克或缺氧等综合因素有关，对预后影响不大。

7．肝移植术后肝内胆汁淤积与术后感染、免疫抑制剂等药物损伤、急慢性排异反应等有关，有时需再移植。

8．妊娠性胆汁淤积与遗传有关。多发生于妊娠后期，分娩或终止妊娠4周内消失，再次妊娠可复发，预后大多良好, 但可引起胎儿发育迟缓、胎儿窘迫、早产等。

9．全胃肠外营养(TPN) 常于TPN 2~3周后发生，TPN结束后逐渐消失。

10．遗传性疾病α1抗胰蛋白酶缺乏症、良性复发性肝内胆汁淤积、进行性肝内胆汁淤积(Byler病)、卟啉症等。

(二)肝内胆管梗阻

1．原发性胆汁性肝硬化（PBC）多见于中年女性，仅约10%为男性。多达25%的PBC患者确诊时可无临床症状，随病情进展，血清ALP升高，最后出现胆汁淤积。

2．肝内型硬化性胆管炎是一种慢性胆汁淤积性肝病，男性多见，70%伴溃疡性结肠炎。临床表现多样，可仅出现血清ALP升高而无症状，或以门脉高压为主要表现。最常见症状为间歇性黄疸、瘙痒、上腹痛、乏力和体重减轻。

3．其它原发性或继发性肝癌、胆管缺失综合征、囊性纤维化、淋巴肉瘤、先天性肝内胆管闭锁等。

(三)肝外型胆汁淤积

1．胆总管病变结石、胆总管癌、寄生虫病、囊肿、肝外型硬化性胆管炎、良性狭窄等。2．胰腺疾病胰腺癌、慢性胰腺炎、胰腺囊肿。

3．其它壶腹癌、Oddi括约肌狭窄、肝移植术后胆管吻合口狭窄、肝门或胆总管旁淋巴结肿大、艾滋病胆管病变等。

三、发病机制

(一) 肝细胞性胆汁淤积

1．血液动力改变(hemodynamic alterations) 胆管最大压力（或胆汁分泌压）比肝窦灌注压(3~5 mmHg)约高20 mmHg。因此，当肝窦灌注压或肝血流发生较大改变时，临床上通常并不出现胆汁淤积。动物实验发现，当肝静脉压显著升高，超过胆汁分泌压时，胆汁流明显下降，