肿瘤学

三、主要研究内容
1 宿主：宿主的遗传易感性是发生恶性肿瘤的基础。 2 环境：分为生物、理化和社会环境。（Burkitt淋 巴瘤、黄曲霉菌素、宫颈癌） 3 病因：生物性、化学性、物理性因素等。
第二节 肿瘤流行病学研究方法
一、描述性流行病学
主要是通过调查统计，了解不同地区、不同人群、不同时间肿 瘤的发病水平、变动及分布规律，其目的在于探讨肿瘤发病因素， 为正确组织和评价肿瘤防治工作的质量及效果提供科学依据。
肿瘤学
哈医大病理教研室 赵瑞波
掌握：肿瘤的定义； 肿瘤的相关术语； 肿瘤的良恶性
了解：肿瘤学的发展历史； 肿瘤流行病学的研究方法
第一章 绪 论
第一节 肿瘤的基本概念
一、肿瘤的定义 1. 概念：肿瘤是机体在各种致瘤因子的作用下，局部组织
细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克 隆性异常增生而形成的新生物。 2. 瘤细胞的特点：形态、代谢、功能异常；超微结构异常 但不特异。 3. 肿瘤性增殖的特点：单克隆性增生；不同程度失去分化 成熟的能力；生长旺盛具有自主性，相对无止境；与 机体整体生长不协调，破坏周围组织细胞，对机体有 害。
资料来源：肿瘤登记报告、患病普查、死亡调查、病理检验、 门诊和住院病例统计。 （一）恶性肿瘤登记
20世纪40年代美国、加拿大、英国等实行癌症登记开始，现已 在全世界发展起来，我国自1963年上海肿瘤研究所最先建立肿瘤登 记报告制度；国际癌症研究中心编制“五大洲癌症发病率”，目前我 国只有上海、启东、天津和香港地区将癌症发病率收录入‘“五大 洲癌症发病率”，仅占中国人口覆盖范围的1％。
6 囊肿：一种衬复上皮，充满液体的腔隙所形成的肿块。可 为肿瘤性、先天性、寄生虫性、潴留性或种植性囊肿。 7 间变：恶性肿瘤失去分化称为间变，相当于未分化。间变 性肿瘤通常用来指细胞异型性非常显著的未分化肿瘤。 8 上皮内瘤变：指上皮性恶性肿瘤浸润前的肿瘤性改变，可 出现细胞学和组织结构两方面的异常，包括异型增生和原位 癌。 9 浸润性癌：突破基膜侵犯间质的上皮性恶性肿瘤。
4. 肿瘤的组织结构 肿瘤的实质 肿瘤的间质
5. 肿瘤的异型性
（1）肿瘤细胞的异型性 瘤细胞体积增大 瘤细胞的多形性 瘤细胞核的多形性 瘤细胞浆的改变 超微结构改变
肿瘤组织结构异型性
良、恶性肿瘤异型性的比较
二、肿瘤的良恶性
1. 良性肿瘤：无浸润和转移能力的肿瘤 2. 恶性肿瘤：具有浸润和转移能力的肿瘤 3.交界性肿瘤：组织形态和生物学行为均介于良恶性肿瘤
美国癌症研究协会（American Association Cancer Research, AACR）1907年成立，会员遍布世界60个国家，是世界上最大的肿瘤研究 专业组织。2007年，AACR成立百年之际，编辑出版了“肿瘤研究百年重 大进展”一书。
1907～1917： 发现皮肤癌与日光暴露有关（日光浴、船员）
多有口唇粘膜、手指足趾皮 肤黑色素沉着。
息肉大，有蒂。
由树枝状增生的平滑肌束作 为支架，被覆黏膜，上皮由 吸收细胞、杯状细胞、潘氏 细胞和嗜银细胞组成。
易癌变。
家族性腺瘤性息肉病：
常染色体显性遗传病，APC基因突变所致。整个结直肠布满 成百上千个腺瘤，多为管状腺瘤。
箭头所指腺 瘤光镜证实 已癌变
Adenocarcinoma of stomach, invasive, low power
1947～1957：儿童白血病首次化疗成功（抗代谢化疗药） 构想的核苷酸类似化疗药物得到发展－－6－巯基嘌呤 氟尿嘧啶 吸烟与肺癌有关 病毒传播鼠白血病（这之前认为肿瘤是遗传性疾病） 钴60放疗应用于临床 超声检查首次用于肿瘤诊断 建立人Hela细胞系－－进行肿瘤的分子生物学研究 实体瘤首次化疗成功－－小细胞绒毛膜腺癌转移
第一节 概述
一、肿瘤流行病学的发展简史
肿瘤流行病学是研究肿瘤在不同地区、不同人群中的发病情况和分布 规律，从而探讨肿瘤发病的有关因素、寻求预防措施的一门科学。
其根本任务在于描述不同地区、不同特征人群中肿瘤的分布情况，随 时间而变化的趋势，直接应用人类的有关资料联系各种暴露因素来研究人 类肿瘤发生的可能原因，进而根据肿瘤发生的主要因素提出对策并实施相 应的预防计划，以期降低肿瘤的发病率和死亡率，达到控制肿瘤的目的。
1997～至今：抑制血管生成的抗体贝伐单抗、阿伐斯汀被认为可治疗晚 期结肠癌 抗人乳头状瘤病毒疫苗预防宫颈癌 小的无编码的RNAs在肿瘤生成中有一定的作用 肿瘤微环境 表观遗传控制与肿瘤
二、肿瘤研究展望
（一）专业化趋势
（二）肿瘤预防
（三）肿瘤发病机制与高危人群预警和早期发现
癌前病变的存在是高危人群预警的基础；癌前 病变具有不稳定性，呈双向发展。
大肠息肉和腺瘤
大肠息肉： 非肿瘤性息肉（增生性息肉、幼年性息肉） 散发性腺瘤性息肉（管状腺瘤、绒毛状腺瘤、管 状－绒毛状腺瘤、锯齿状腺瘤） 遗传性家族性息肉病（FAP\PJ综合征、幼年性 息肉病、增生性息肉病等）
管状腺瘤
绒毛状腺瘤
锯齿状腺瘤
PJ息肉
Peutz-Jeghers综合征：
常染色体显性遗传病，以整 个胃肠道出现多发性错构瘤 性息肉为特征。
二、肿瘤流行病学研究任务
1.阐明各种肿瘤的地区间差异和影响其上升下降趋势 的因素；
2.研究不同社区间发病率与人们生活习惯和环境间的 相互关系；
3.比较患恶性肿瘤和不患恶性肿瘤人群间的异同； 4.对可疑致恶性肿瘤的因素进行干预，并评估其效果； 5.对发病的状况和疾病模型进行定性和定量的研究， 阐明肿瘤发病的机制。
1957～1967：证明某些食品添加剂可致癌 证明DNA在放射损伤后可以修复 放射引起白血病与其剂量有关 放射免疫测定技术问世（检测溶液中特定的蛋白） 证明生长因子存在并纯化－－信号传导通路作为肿瘤治 疗的靶点 影像技术用于预防结肠癌（乙状结肠镜） 化学预防在动物化学致癌模型中发挥作用 联合化疗和维持治疗延长白血病缓解时间 发现雌激素受体，为乳腺癌的激素治疗奠定基础
建立鸡白血病、淋巴瘤、肉瘤模型
发展体外组织培养技术，观察瘤细胞的不同生长阶段
创立染色体异常导致肿瘤假说
建立第一个化学物质（焦油）诱导肿瘤的动物模型（皮肤癌）
发现卵巢激素可促进乳腺癌的发生
1917～1927：肿瘤代谢表现为乏氧代谢（肿瘤的一个标志） 1927～1937：认为“基因突变是导致肿瘤的根本原因” （第二个学说）
（二）肿瘤患者普查 肿瘤普查可以提高肿瘤的早期诊断率，降低死亡率。如日本、加拿
Hp感染可导致癌变、HPV导致宫颈癌 癌基因综合致癌理论（多阶段多步骤癌变）
发现端粒酶
Rb基因被确定 Her2基因成为乳腺癌分子治疗的良好靶点（抗Her2基因 的单克隆抗体Herceptin用于cerbB2过度表达的患者）
1984年中国抗癌协会成立
1987～1997：癌变过程中抑癌基因变异－－致瘤病毒作用的靶点 肝细胞癌中p53基因变异与黄曲霉菌素有关 前列腺特异抗原（PSA）作为前列腺癌诊断的指标 正常组织中的干细胞在更新过程中最可能发展成癌细胞 RNA干扰提供一种转变基因行为的方法 PET－CT有助于肿瘤的早期诊断
非典型增生,宫颈,低倍镜
Dysplasia, cervix, high power microscopic 非典型增生,宫颈,高倍镜
Carcinoma-in-situ, cervix, high power microscopic
原位癌，宫颈，高倍镜
原位癌累及腺体
HPV16
HPV16
第二章 肿瘤流行病学
10 癌前病变：是恶性肿瘤发生前的一个特殊阶段，所有的 恶性肿瘤都有癌前病变，但不是所有癌前病变都会发展成 恶性肿瘤。当致癌因素去除，可恢复到正常状态，如其持 续存在，可变成恶性肿瘤。癌前病变不同于癌前疾病。 11 非典型：细胞学上的异常，表现为细胞尤其是细胞核的 不规则性。炎性或修复性增生细胞及肿瘤细胞，在形态学 上都可出现不同程度非典型。 12 异型增生：一种以细胞学和结构异常为特征的癌前病变， 肿瘤性的病变。
肿瘤的演进（progression）：恶性肿瘤生长过 程中，其侵袭性增加的现象成为肿瘤演进，表现 为生长速度加快、浸润周围组织、远隔转移等。
良恶性肿瘤的区别
1 组织分化程度 2 核分裂象：病理性核分裂象 3 生长速度 4 生长方式 5 继发改变 6 转移 7 复发 8 对机体的影响
三、肿瘤的基本术语
高危人群预警和早期发现的指标应具有以下特 征：特异性和敏感性高，经济，无创性，易于大范围 人群推广应用。
Normal uterus
Normal cervix
Normal uterus squamous epithelium
Dysplasia, cervix, low power microscopic
宫颈腺癌
1937～1947：发现端粒－－限制细胞分裂次数可抑制肿瘤的发生 化学致癌过程分两个阶段－－激发阶段和促发阶段 移植瘤可生成血管 限制热量可减少肿瘤的发生（乳腺癌、肝癌、皮肤癌） 前列腺癌的激素依赖性被证实（物理、化学去势疗法） 氮芥首次用于肿瘤的化疗（淋巴瘤、白血病、49年用 于临床）
1 癌症：泛指一切恶性肿瘤。 2 碰撞瘤：两种不同的肿瘤发生在同一部位而形成的肿瘤。 3 瘤样病变：非肿瘤性增生所形成的瘤样肿块，如瘢痕疙瘩、
骨化性肌炎、结节性肝细胞增生等。 4 错构瘤：正常器官原有的两种或两种以上细胞增生且排列
紊乱所形成的肿块，如肺错构瘤、肾脏血管平滑肌脂肪瘤 等。 5 迷离瘤：胚胎发育过程中，某些组织异位到正常部位增生 形成的肿块。
阴道涂片，巴氏染色检查宫颈癌（1960年才普遍接受） X线、苯并芘致癌 通过移植单个白血病细胞转染鼠白血病，发现不是所有 肿瘤细胞都具有相同特点（异质性），有些具有能生长 为肿瘤的能力－－为寻找肿瘤干细胞提供理论依据。
角化型鳞癌
角化型鳞癌
非角化型鳞癌
Hale Waihona Puke Baidu
非角化型鳞癌
（二）宫颈腺癌
宫颈腺癌
microscopic
胃腺癌 ， 低倍镜
管状腺癌（胃）
低分化腺癌
1967～1977： 肿瘤成功地移植于不同种系的裸鼠 提出细胞系多药耐药性（是化疗失败的原因） 发现逆转录酶－－提示病毒致瘤机制 发现DNA限制内切酶－－分子生物学的重要工具 肿瘤生长有赖于新生血管 肿瘤治疗过程中可引起细胞凋亡，细胞凋亡机制异常可导致肿瘤 骨髓移植可治疗非白血性白血病 DNA的错误复制引起肿瘤 CT、磁共振、DNA测序技术问世 病毒致瘤基因存在于正常细胞中相关的原癌基因中 肿瘤中不同细胞的转移潜能不同
第二节 肿瘤的发展历史和现状
一、肿瘤的发展历史及发展的现状 二、肿瘤研究展望
一、肿瘤学的发展历史
人类肿瘤的历史可追溯到公元前1500年，古埃 及草纸文中已有记载。我国殷墟出土的甲骨文也有瘤 字的记载。1858年Virchow的《细胞病理学》对肿瘤 进行了科学的描述，为肿瘤学的建立和发展奠定了基 础。
肿瘤流行病学的研究始于二三百年前，1700年意大利医生发现修女的 乳腺癌发病率高，与其独身生活有关。
直到20世纪得到普遍重视和巨大进展，50年代英国和美国对吸烟与肺 癌的关系研究取得空前成功。
分子生物学的进步和发展，新技术和新方法日趋完善与应用，为肿瘤
发生发展机制的研究提供基础，建立了分子流行病学。
之间。 交界性肿瘤分为局部侵袭性和偶有转移性两类，前者常 局部复发，伴有浸润性和局部破坏性，但无转移潜能；后者 除复发外，偶可发生远处转移。如卵巢交界性囊腺瘤。
肿瘤异质化（heterogeneity）：由一个克隆来 源的肿瘤细胞在生长过程中可出现不同的基因改 变或大分子的改变，使其在侵袭能力、生长速度、 对生长信号的反应、对抗癌药物的敏感性等方面 有所差异，形成具有各自特性的亚克隆的现象。
1977～1987：亚硝胺致癌作用被证实 p53基因被发现 Northern印迹杂交技术（基因转录产物）、Western印
迹杂交技术（基因特定表型----转录蛋白）问世
肿瘤周围胶原蛋白的降解促进肿瘤的转移
揭示DNA甲基化在癌变过程中的作用（DNA甲基化可阻 止基因的转录表达，同一组织的正常细胞和肿瘤细胞的基因甲基化模式 不同，化疗药物可以影响基因甲基化）