药物性肝损伤的诊断与治疗新进展
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Takikawa H, et al. Hepatol Res 2003;27:192-195.
国内标准
中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组. 急性药物性肝损伤诊治建议(草案). 中华消 化杂志2007， 27（11）：765-767.
诊断标准
①有使用药物治疗与肝损伤出现的时间规律性； ②有停药后肝脏生化指标迅速改善的病程经过； ③排除其他病因或疾病所致的肝损伤； ④再次用药后迅速激发肝损伤，ALT水平至少升高 至正常值两倍以上； 符合以上标准的①+②+③，或前三项中有两项符 合，加第四项，可确诊为药物性肝损伤。
Maria VA, Victorino RM. Hepatology 1997;26:664-669.
评价
2001年Lucena等回顾性的评价了Danan与Maria 各自诊断标准的优点与缺点，由3位专家对215例 正式报告的药物性肝伤病例用上述两种方法进行 了深入的分析和评价。 结果表明，Danan的诊断表似有较强的辨别能力， 评价结果更接近一般临床判断和专家意见。Maria 诊断表虽简单易行，但对长潜伏期药物反应、胆 汁淤积型肝损伤，以及停药后演变为慢性或死亡 病例等评价尚嫌不足。
8~30天内ALT从峰值下降≥50% 胆汁淤积型和混合型ALP和TB 3月内下降 ≥50%
Danan G, Benichou C. J Clin Epidemiol 1993;46:1323-1330.
危险因素(饮酒或妊娠、年龄≥55y) （0--+2） 除外其他非药物因素(6大因素及其他) （-3--+2） 药物肝毒性的已知情况 （0--+2） 再用药的反应 （-2--+3）
Danan G, Benichou C. J Clin Epidemiol 1993;46:1323-1330.
作者搜集了77例再用药发生类似反应的病 例，以此作为“金标准”，验证了此标准的有 效性。 以5分作为判定值，此标准诊断敏感性86%， 特异性89%，阳性预测值93%，阴性预测 值78%。
马博 刘思纯.急性药物性肝损伤179例临床分析[J].胃肠病学和肝病学杂志，2008，17(3)：246-248.
药物性肝损伤诊断
药物性肝损伤诊断难点
药物性肝损伤可与各种形式的急性或慢性 肝损伤表现形式相同。
因为致病药物多种多样
缺乏“金标准” 联合用药、伴随疾病。
García-Cortés,, Journal of Hepatology(2011), doi: 10.1016/j.jhep.2011.02.007
药物性肝损伤的诊断与治疗
中山大学附属第一医院消化内科 刘思纯
定义
药物性肝损伤(drug induced liver injury)简 称药肝，是指由于药物或/及其代谢产物引 起的肝脏损伤。可以发生在以往没有肝病 史的健康者或原来就有严重疾病的病人， 在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损 害，均称药肝。
抗排斥药 10 5.59 性激素相关药 8 4.47 抗甲状腺药 8 4.47 非甾体抗炎药 7 3.91 抗病毒药 5 2.79 神经系统药 4 2.23 抗真菌药 4 2.23 降糖药 4 2.23 心血管系统用药 3 1.68 别嘌呤醇 3 1.68 消化系统用药 1 0.56 其他 1 0.56 注：后加？者表示不确定。
药物性肝损伤分型 （4）
2005年，瑞士Y．Mayor对6383例住院病人进行 了队列研究，确诊急性药物性肝损伤57例，其中 肝细胞型39例（68.4%），胆汁淤积型14例 （24.6%），混合型4例（7.0%）。
Eur J Pharmacol (2005)61:135-143
Hale Waihona Puke Baidu
2005年，胡健等调查了92例药物性肝病病人，其 中肝细胞损伤型60例(占65．2％)；胆汁淤滞型17 例(占18．5％)；混合型15例(占16．3％)。
世界感染杂志 2005，5（3）：230-232
我院急性药物性肝损伤179例临床类型
胆汁淤积型 14.3% 混合型 10.6%
肝细胞型 76.1%
马博 刘思纯.急性药物性肝损伤179例临床分析[J].胃肠病学和肝病学杂志，2008，17(3)：246-248.
药物性肝损伤病因
引起肝损伤的药物
引起肝损伤药物的确定相对困难。
（0--+3） （-3--+3） （0--+3） （-3--+2） （+3）
Maria VA, Victorino RM. Hepatology 1997;26:664-669.
Clinical Diagnostic Scale
最后判断：
>17， 非常可能（definite） 14~17，很可能（probable ） 10~13，可能（possible ） 6~9， 不像（unlikely） <6， 无关（excluded）
García-Cortés,, Journal of Hepatology(2011), doi: 10.1016/j.jhep.2011.02.007
评分表式
RUCAM评分表（ Danan评分表） 1993 Clinical Diagnostic Scale (CDS) （Maria评分表） 1997 Digestive Disease Week-Japan (DDW-J) scale 2003
未达到上述标准，称肝功能检查异常
International Consensus Meeting: J hepatol 1990，11:272-276.
药物性肝损伤的分型（1）
急性药物性肝损伤
肝功能异常持续≤3月
慢性药物性肝损伤
肝功能异常持续＞3月
药物性肝损伤的分型（2）
急性药物性肝损伤
肝细胞损伤型：ALT>2ULN 或ALT活动度/ALP活动度≥5 胆汁淤积型：ALP>2ULN 或ALT活动度/ALP活动度≤2 混合型：ALT或ALP均>2倍ULN 且ALT活动度/ALP活动度介于2~5之间
Lucena MI, Hepatology,2001,33(1):123-30.
Digestive Disease Week-Japan (DDW-J)评分表
在RUCUM评分表基础上，增加药物淋巴细 胞刺激试验drug lymphocyte stimulation test (DLST)项目。 DLST类似于体外药物敏感试验，有较高的 价值，但尚无标准化的试验方法，限制了其 应用。
Danan G, Benichou C. J Clin Epidemiol 1993;46:1323-1330.
最后判断：
>8，非常可能（highly probable） 6~8，很可能（probable ） 3~5，可能（possible ） 1~2，不像（unlikely） ≤0，无关（excluded）
近10年急性药物性肝损伤住院诊断构成比（占急性肝损伤比例）
发病率、年龄性别构成
欧美已有关于急性药物性肝损伤的大规模 研究，如多中心甚至全国性研究。 研究结果提示，药物性肝损伤正式报告的 发生率约1例/10000例患者～1例/100000例 患者，其以50岁以上女性为多见。
Hepatology,2002,36:451-5 Therapie 1984; 39: 493-500.
缺点： 主观性 临床无法应用
García-Cortés,, Journal of Hepatology(2011), doi: 10.1016/j.jhep.2011.02.007
概率论方法
多数根据贝叶斯定理（Bayes’ theorem）得来。 贝叶斯定理也称贝叶斯推理，在18世纪由英国学 者贝叶斯(1702～1761) 提出，计算互斥事件的条 件概率，即根据已知事件概率推测未知事件概率 的一种方法。 药物性肝损伤发病率较低，要获得应用这种公式 的参数比较困难，因此较少应用。
国内尚无多中心大规模研究，综合近期发 表文献，男性多于女性，年龄平均40-50岁。
细胞膜损伤 跨膜转运泵损伤
药物性肝损伤机制
线粒体损伤 启动细胞调亡
内质网损伤
激活T细胞，启动免疫
脂肪变性
急性肝炎
药物性肝损伤病理
胆汁淤积
汇管区炎细胞浸润
药物性肝损伤的临床定义
ALT或CB≥2ULN 或 AST、ALP和TB同时升高，且其中一项指 标≥2ULN
引起肝损伤的药物
临床思路：
优先考虑文献报道有明确肝损伤药物； 若存在长期用药与短期用药，优先考虑短期用药； 出现急性药物性肝损伤后，若停用某种药物肝功迅速 恢复，则考虑此药物； 某些药物经常联合用药，如异烟肼、利福平等组成抗 结核化疗方案，出现肝损伤同时停药，则仔细衡量所 有药物。
应用急性药物性肝损伤因果关系评价标准表评价
Danan G, Benichou C. J Clin Epidemiol 1993;46:1323-1330.
Clinical Diagnostic Scale
药物治疗与发病的时间关系
从服药至发病 从停药至发病 （+1--+3） （-3--+3）
停药后的病程特点 除外其他因素 肝外表现 药物肝毒性的已知情况 再用药的反应
我院导致急性药物性肝损伤药物分析
药物分类 化疗药 抗结核药 中草药 糖皮质激素 抗风湿药 抗细菌药 例数 33 24 23 14 14 13 百分比（%） 18.44 13.41 12.85 7.82 7.82 7.26 相关药物 环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、长春新碱、米托恩 昆、吡喃阿霉素、氟达拉滨、顺铂、卡铂 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素？ 雷公藤、火把花根、草药汤剂 强的松、甲基强的松龙 甲氨蝶呤 阿莫西林-克拉维酸、加替沙星、氟罗沙星、 氯霉素 环孢素、麦考酚酸？、他克莫司？ 达那唑、克罗米芬、他莫昔芬 丙基硫氧嘧啶、甲巯咪唑 扑热息痛、尼美舒利、塞来昔布 阿昔洛维、盐酸万乃洛韦 苯妥英钠、神经妥乐平、抗癫痫药 氟康唑、伊曲康唑 二甲双胍、格列吡嗪 华法林、双嘧达莫、复方降压片 别嘌呤醇 柳氮磺吡啶 脂肪乳
中山一院急性药物性肝损伤发病趋势
70 60 50 40 30 20 10 0 1999年 2000年 2001年 2002年 2003年 2004年 2005年 2006年 2007年 2008年 急性药 物性肝 损伤例 数
我院近10年急性药物性肝损伤例数
中山一院急性药物性肝损伤发病趋势
（ % ） 14.00 12.00 10.00 8.00 6.00 4.00 2.00 0.00 1999年 2000年 2001年 2002年 2003年 2004年 2005年 2006年 2007年 2008年 急性药物性 肝损伤住院 诊断构成比
药物性肝损伤诊断方法分类
专家意见式 概率论方法 评分表式
专家意见式
美国DILIN网络
创建于2003年，5个中心。 诊断方法：3位专家独立评估，如结论一致则 作为最后结论，如结论不一致则由另外3位专 家评估，如结论仍不一致，则投票决定。
Rockey DC, et al.Hepatology 2010;51:2117-2126.
＊ALT活动度=ALT实际值/ALT正常值上限； ALP活动度=ALP实际值/ALP正常值上限
International Consensus Meeting: J hepatol 1990，11:272-276.
药物性肝损伤的分型（3）
慢性药物性肝损伤
慢性肝实质损害 慢性肝炎(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型)、脂肪变、磷脂 沉积症、肝纤维化 慢性胆汁淤积 肝内胆汁淤积、胆管硬化 血管病变
García-Cortés,, Journal of Hepatology(2011), doi: 10.1016/j.jhep.2011.02.007
RUCAM评分表
药物治疗与症状/化验异常出现的时间关系
初次治疗5~90天，后续治疗1~15天（+1--+2） 停药≤15天（0--+1）
停药后的病程特点 （-2--+3）
理论上任何药均可引起肝损伤。排除或者确定一种引 起肝损伤的药物都需要大量证据，临床上这些证据的 搜集不一定很全面； 住院患者往往同时应用数种药物，这就给具体药物的 确定增加了很多困难 ； 化疗或者抗结核等治疗往往几种药物联合应用，出现 肝损伤后同时停药，不可能区分到底是哪种药物引起 的肝损伤； 新药由于既往报道少，其应用也给药物判定增加了困 难。
国内标准
中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组. 急性药物性肝损伤诊治建议(草案). 中华消 化杂志2007， 27（11）：765-767.
诊断标准
①有使用药物治疗与肝损伤出现的时间规律性； ②有停药后肝脏生化指标迅速改善的病程经过； ③排除其他病因或疾病所致的肝损伤； ④再次用药后迅速激发肝损伤，ALT水平至少升高 至正常值两倍以上； 符合以上标准的①+②+③，或前三项中有两项符 合，加第四项，可确诊为药物性肝损伤。
Maria VA, Victorino RM. Hepatology 1997;26:664-669.
评价
2001年Lucena等回顾性的评价了Danan与Maria 各自诊断标准的优点与缺点，由3位专家对215例 正式报告的药物性肝伤病例用上述两种方法进行 了深入的分析和评价。 结果表明，Danan的诊断表似有较强的辨别能力， 评价结果更接近一般临床判断和专家意见。Maria 诊断表虽简单易行，但对长潜伏期药物反应、胆 汁淤积型肝损伤，以及停药后演变为慢性或死亡 病例等评价尚嫌不足。
8~30天内ALT从峰值下降≥50% 胆汁淤积型和混合型ALP和TB 3月内下降 ≥50%
Danan G, Benichou C. J Clin Epidemiol 1993;46:1323-1330.
危险因素(饮酒或妊娠、年龄≥55y) （0--+2） 除外其他非药物因素(6大因素及其他) （-3--+2） 药物肝毒性的已知情况 （0--+2） 再用药的反应 （-2--+3）
Danan G, Benichou C. J Clin Epidemiol 1993;46:1323-1330.
作者搜集了77例再用药发生类似反应的病 例，以此作为“金标准”，验证了此标准的有 效性。 以5分作为判定值，此标准诊断敏感性86%， 特异性89%，阳性预测值93%，阴性预测 值78%。
马博 刘思纯.急性药物性肝损伤179例临床分析[J].胃肠病学和肝病学杂志，2008，17(3)：246-248.
药物性肝损伤诊断
药物性肝损伤诊断难点
药物性肝损伤可与各种形式的急性或慢性 肝损伤表现形式相同。
因为致病药物多种多样
缺乏“金标准” 联合用药、伴随疾病。
García-Cortés,, Journal of Hepatology(2011), doi: 10.1016/j.jhep.2011.02.007
药物性肝损伤的诊断与治疗
中山大学附属第一医院消化内科 刘思纯
定义
药物性肝损伤(drug induced liver injury)简 称药肝，是指由于药物或/及其代谢产物引 起的肝脏损伤。可以发生在以往没有肝病 史的健康者或原来就有严重疾病的病人， 在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损 害，均称药肝。
抗排斥药 10 5.59 性激素相关药 8 4.47 抗甲状腺药 8 4.47 非甾体抗炎药 7 3.91 抗病毒药 5 2.79 神经系统药 4 2.23 抗真菌药 4 2.23 降糖药 4 2.23 心血管系统用药 3 1.68 别嘌呤醇 3 1.68 消化系统用药 1 0.56 其他 1 0.56 注：后加？者表示不确定。
药物性肝损伤分型 （4）
2005年，瑞士Y．Mayor对6383例住院病人进行 了队列研究，确诊急性药物性肝损伤57例，其中 肝细胞型39例（68.4%），胆汁淤积型14例 （24.6%），混合型4例（7.0%）。
Eur J Pharmacol (2005)61:135-143
Hale Waihona Puke Baidu
2005年，胡健等调查了92例药物性肝病病人，其 中肝细胞损伤型60例(占65．2％)；胆汁淤滞型17 例(占18．5％)；混合型15例(占16．3％)。
世界感染杂志 2005，5（3）：230-232
我院急性药物性肝损伤179例临床类型
胆汁淤积型 14.3% 混合型 10.6%
肝细胞型 76.1%
马博 刘思纯.急性药物性肝损伤179例临床分析[J].胃肠病学和肝病学杂志，2008，17(3)：246-248.
药物性肝损伤病因
引起肝损伤的药物
引起肝损伤药物的确定相对困难。
（0--+3） （-3--+3） （0--+3） （-3--+2） （+3）
Maria VA, Victorino RM. Hepatology 1997;26:664-669.
Clinical Diagnostic Scale
最后判断：
>17， 非常可能（definite） 14~17，很可能（probable ） 10~13，可能（possible ） 6~9， 不像（unlikely） <6， 无关（excluded）
García-Cortés,, Journal of Hepatology(2011), doi: 10.1016/j.jhep.2011.02.007
评分表式
RUCAM评分表（ Danan评分表） 1993 Clinical Diagnostic Scale (CDS) （Maria评分表） 1997 Digestive Disease Week-Japan (DDW-J) scale 2003
未达到上述标准，称肝功能检查异常
International Consensus Meeting: J hepatol 1990，11:272-276.
药物性肝损伤的分型（1）
急性药物性肝损伤
肝功能异常持续≤3月
慢性药物性肝损伤
肝功能异常持续＞3月
药物性肝损伤的分型（2）
急性药物性肝损伤
肝细胞损伤型：ALT>2ULN 或ALT活动度/ALP活动度≥5 胆汁淤积型：ALP>2ULN 或ALT活动度/ALP活动度≤2 混合型：ALT或ALP均>2倍ULN 且ALT活动度/ALP活动度介于2~5之间
Lucena MI, Hepatology,2001,33(1):123-30.
Digestive Disease Week-Japan (DDW-J)评分表
在RUCUM评分表基础上，增加药物淋巴细 胞刺激试验drug lymphocyte stimulation test (DLST)项目。 DLST类似于体外药物敏感试验，有较高的 价值，但尚无标准化的试验方法，限制了其 应用。
Danan G, Benichou C. J Clin Epidemiol 1993;46:1323-1330.
最后判断：
>8，非常可能（highly probable） 6~8，很可能（probable ） 3~5，可能（possible ） 1~2，不像（unlikely） ≤0，无关（excluded）
近10年急性药物性肝损伤住院诊断构成比（占急性肝损伤比例）
发病率、年龄性别构成
欧美已有关于急性药物性肝损伤的大规模 研究，如多中心甚至全国性研究。 研究结果提示，药物性肝损伤正式报告的 发生率约1例/10000例患者～1例/100000例 患者，其以50岁以上女性为多见。
Hepatology,2002,36:451-5 Therapie 1984; 39: 493-500.
缺点： 主观性 临床无法应用
García-Cortés,, Journal of Hepatology(2011), doi: 10.1016/j.jhep.2011.02.007
概率论方法
多数根据贝叶斯定理（Bayes’ theorem）得来。 贝叶斯定理也称贝叶斯推理，在18世纪由英国学 者贝叶斯(1702～1761) 提出，计算互斥事件的条 件概率，即根据已知事件概率推测未知事件概率 的一种方法。 药物性肝损伤发病率较低，要获得应用这种公式 的参数比较困难，因此较少应用。
国内尚无多中心大规模研究，综合近期发 表文献，男性多于女性，年龄平均40-50岁。
细胞膜损伤 跨膜转运泵损伤
药物性肝损伤机制
线粒体损伤 启动细胞调亡
内质网损伤
激活T细胞，启动免疫
脂肪变性
急性肝炎
药物性肝损伤病理
胆汁淤积
汇管区炎细胞浸润
药物性肝损伤的临床定义
ALT或CB≥2ULN 或 AST、ALP和TB同时升高，且其中一项指 标≥2ULN
引起肝损伤的药物
临床思路：
优先考虑文献报道有明确肝损伤药物； 若存在长期用药与短期用药，优先考虑短期用药； 出现急性药物性肝损伤后，若停用某种药物肝功迅速 恢复，则考虑此药物； 某些药物经常联合用药，如异烟肼、利福平等组成抗 结核化疗方案，出现肝损伤同时停药，则仔细衡量所 有药物。
应用急性药物性肝损伤因果关系评价标准表评价
Danan G, Benichou C. J Clin Epidemiol 1993;46:1323-1330.
Clinical Diagnostic Scale
药物治疗与发病的时间关系
从服药至发病 从停药至发病 （+1--+3） （-3--+3）
停药后的病程特点 除外其他因素 肝外表现 药物肝毒性的已知情况 再用药的反应
我院导致急性药物性肝损伤药物分析
药物分类 化疗药 抗结核药 中草药 糖皮质激素 抗风湿药 抗细菌药 例数 33 24 23 14 14 13 百分比（%） 18.44 13.41 12.85 7.82 7.82 7.26 相关药物 环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、长春新碱、米托恩 昆、吡喃阿霉素、氟达拉滨、顺铂、卡铂 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素？ 雷公藤、火把花根、草药汤剂 强的松、甲基强的松龙 甲氨蝶呤 阿莫西林-克拉维酸、加替沙星、氟罗沙星、 氯霉素 环孢素、麦考酚酸？、他克莫司？ 达那唑、克罗米芬、他莫昔芬 丙基硫氧嘧啶、甲巯咪唑 扑热息痛、尼美舒利、塞来昔布 阿昔洛维、盐酸万乃洛韦 苯妥英钠、神经妥乐平、抗癫痫药 氟康唑、伊曲康唑 二甲双胍、格列吡嗪 华法林、双嘧达莫、复方降压片 别嘌呤醇 柳氮磺吡啶 脂肪乳
中山一院急性药物性肝损伤发病趋势
70 60 50 40 30 20 10 0 1999年 2000年 2001年 2002年 2003年 2004年 2005年 2006年 2007年 2008年 急性药 物性肝 损伤例 数
我院近10年急性药物性肝损伤例数
中山一院急性药物性肝损伤发病趋势
（ % ） 14.00 12.00 10.00 8.00 6.00 4.00 2.00 0.00 1999年 2000年 2001年 2002年 2003年 2004年 2005年 2006年 2007年 2008年 急性药物性 肝损伤住院 诊断构成比
药物性肝损伤诊断方法分类
专家意见式 概率论方法 评分表式
专家意见式
美国DILIN网络
创建于2003年，5个中心。 诊断方法：3位专家独立评估，如结论一致则 作为最后结论，如结论不一致则由另外3位专 家评估，如结论仍不一致，则投票决定。
Rockey DC, et al.Hepatology 2010;51:2117-2126.
＊ALT活动度=ALT实际值/ALT正常值上限； ALP活动度=ALP实际值/ALP正常值上限
International Consensus Meeting: J hepatol 1990，11:272-276.
药物性肝损伤的分型（3）
慢性药物性肝损伤
慢性肝实质损害 慢性肝炎(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型)、脂肪变、磷脂 沉积症、肝纤维化 慢性胆汁淤积 肝内胆汁淤积、胆管硬化 血管病变
García-Cortés,, Journal of Hepatology(2011), doi: 10.1016/j.jhep.2011.02.007
RUCAM评分表
药物治疗与症状/化验异常出现的时间关系
初次治疗5~90天，后续治疗1~15天（+1--+2） 停药≤15天（0--+1）
停药后的病程特点 （-2--+3）
理论上任何药均可引起肝损伤。排除或者确定一种引 起肝损伤的药物都需要大量证据，临床上这些证据的 搜集不一定很全面； 住院患者往往同时应用数种药物，这就给具体药物的 确定增加了很多困难 ； 化疗或者抗结核等治疗往往几种药物联合应用，出现 肝损伤后同时停药，不可能区分到底是哪种药物引起 的肝损伤； 新药由于既往报道少，其应用也给药物判定增加了困 难。