药物性肝损伤的诊断与治疗新进展
药物性肝损伤的诊断和治疗方法
药物性肝损伤的诊断和治疗方法肝脏是人体最重要的消化器官之一，它负责分解代谢体内的各种物质和药物。
但是，一些药物如乙酰唑胺、氨基苷、异烟肼等，如果长期使用，会对肝脏产生损害，引起药物性肝损伤。
据统计，药物因素占据了药物性肝损伤的70%。
那么，如何去诊断和治疗药物性肝损伤呢？下面，我们将从多个方面探讨其诊治方法。
一、药物性肝损伤的诊断方法1.临床表现分析药物性肝损伤的临床表现是多种多样的。
早期症状通常是食欲不振、头昏乏力等，晚期症状则会出现肝区疼痛、黄疸等。
除了症状外，临床医生还需要注意患者的年龄、药品使用情况、家族史等因素，对比判断，才能确诊药物性肝损伤。
2.实验室检测血清酶学指标检验是诊断药物性肝损伤的一种常用方法。
如果ALT（丙氨酸转氨酶）、AST（天门冬氨酸转氨酶）浓度升高，碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）也随之上升，说明患者肝功能出现异常。
同时，医生还要检测尿液毒酶浓度是否升高，这是诊断药物性肝损伤另一种有效手段。
3.肝组织病理学分析如果患者服用的药物导致肝损伤病情加重，确诊需要进行肝活检，以确定肝脏组织的病理变化和透过肝细胞暴露出的药物元素。
在此基础上，可以对症治疗。
二、药物性肝损伤的治疗方法药物性肝损伤的治疗方法一般分为肝保护和药物治疗两部分。
1.肝保护肝保护是指采取一定的措施，减轻药物对肝脏的损伤。
采取的措施包括停药、限制体力活动、调节饮食、定期监测肝功能检查结果等。
2.药物治疗药物治疗是指采用具有直接肝细胞保护作用的药物。
例如，注射谷胱甘肽（GSH）可以有效增加肝细胞对氧化应激的耐受性；采用草药治疗药物性肝损伤也是一种有效的治疗方法，比如黄连、丹参等，这些综合治疗对消除症状和恢复肝脏功能有特殊作用。
除此之外，中药保肝也是治疗药物性肝损伤的一种治疗方法。
中药对于肝损伤有很好的效果。
比如，丹参、茯苓等中药有很好的活血化瘀、清热解毒、健脾养肝的作用。
例如葳婆草和金钱草等草本植物释放抗氧化剂和抗击自由基物质。
药物性肝病的诊断与治疗进展
荨麻 疹样 或 麻 疹 样 皮 疹 、 痒 、 节 痛 或 淋 巴结 肿 瘙 关
痛 。严重 者类 似急 性 或 亚 急 性 肝 坏死 ， 发生 出血 倾 向 ， 水形 成 ， 昏迷 以 至死 亡 。它 的肝 外 表 现 ， 腹 肝 可
肝 病 病 理 表 现 多 种 多 样 ， 内 所 有 细 胞 均 会 受 到 药 肝 物 的影 响 ； 所 有 类 型 的 肝 损 伤 均 可 由药 物 引起 。 而
目前 已发 现 可 造 成 肝 脏 不 同程 度 损 害 的药 物
多 达 ６ ０余 种 ，几 乎 遍 及 各 类 药 物 。 各 类 药 物 引 起 ０
肝 损伤 的 比例 国内外 报 道 不 一致 ， 国外 有 报道 以抗 生 素为 主¨］也 有报 道 以抗 结 核 药 物 和抗 肿瘤 药物 １，
异 常 。其 中急性 肝 炎 最 为 常 见 ， 占 ９ 约 ０ 。根 据 国际 医学科 学 组 织 理事 会 （ ｌ Ｃ ０ＭＳ 组 织 主办 的 巴 ） 黎 国 际会议 共识 意见 分 类 标 准［］ 将 急性 药 物 性肝 ９，
衰竭 的重 要 病 因之 一 。它 还 是 不 明 原 因肝 损 伤 的
此 文 主 要 就 药 物 性 肝 病 的诊 断 与 治 疗 ； 诊 治疗
Ｐ ｏ ｒｓ ｆｄａ ｎ ｓｓａ ｄ ｔｅ ｔ ｎ ｆｄ ｕ－ｎ ｕｅ ｉｅ ｉｅｓ Ｗ Ｕ ｉ ｅ，ＺＨＡＮ ｎ． Ｔ ｅＳ ｃ ｎ ｆ ｉｉｔｄ Ｈｏ ｐ ｔ ｒ ｇｅｓｏ ｉｇ ｏ ｉ ｎ ｒａｍｅ ｔｏ ｒｇ ｉｄ ｃｄ ｌ ｒｄｓａｅ ｖ Ｂａ— ｈ Ｊｕ ｈ ｅｏ ｄ Ａ ｝ ｌ ｅ ｓ ｉ ａ ａｌ
化疗相关药物性肝损伤的研究进展
*基金项目：国家自然科学基金面上项目（82070637）；广东医科大学附属医院登峰计划项目（608DFY20190167）①广东医科大学 广东 湛江 524002②广东医科大学附属第二医院通信作者：缪辉来化疗相关药物性肝损伤的研究进展*莫楚君①② 马金誉② 缪辉来① 【摘要】 随着部分恶性肿瘤发病率的增长，使化疗药物被频繁使用，但化疗相关性肝损伤（CALI）却常常不受重视。
化疗后药物性肝损伤的发生常常影响肿瘤治疗的效果，甚至使病情进展恶化。
由于其诊断尚无统一、公认的标准，给损伤的早期诊断、早期治疗带来很大的难题。
本文主要对化疗后药物性肝损伤的分型、损伤模式、临床表现、影响因素进行综述。
【关键词】 化疗 药物性肝损伤 急性肝衰竭 Research Progress of Chemotherapy-related Drug-induced Liver Injury/MO Chujun, MA Jinyu, MIAO Huilai. //Medical Innovation of China, 2023, 20(18): 166-169 [Abstract] With the increase of the incidence of some malignant tumors, chemotherapeutic drugs are frequently used, but chemotherapy associated liver injury (CALI) after chemotherapy is often ignored. The occurrence of drug-induced liver injury after chemotherapy often affects the efficacy of tumor treatment, and even worsens the disease. Because there is no unified and recognized standard for its diagnosis, it brings great problems to the early diagnosis and treatment of injury. This article mainly reviews the classification, injury mode, clinical manifestation and influencing factors of drug-induced liver injury after chemotherapy. [Key words] Chemotherapy Drug-induced liver injury Acute hepatic failure First-author's address: Guangdong Medical University, Zhanjiang 524002, China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.18.038 据统计，近年来肺癌、乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌等癌症的发病率和死亡率一直在快速增长[1]，化疗是当前治疗恶性肿瘤有效的方式之一，对减缓肿瘤进展、延长恶性肿瘤患者的生存期等具有重要意义。
药物性肝损伤诊断标准
药物性肝损伤诊断标准药物性肝损伤是指由药物引起的肝脏功能异常或肝细胞损伤的疾病。
随着药物的广泛应用，药物性肝损伤的发病率逐渐增加，给临床诊疗工作带来了一定的挑战。
因此，明确药物性肝损伤的诊断标准对于及时发现和治疗这一疾病具有重要意义。
一、临床表现。
药物性肝损伤的临床表现多种多样，轻重不一。
常见的临床表现包括乏力、食欲不振、黄疸、腹痛、恶心、呕吐等。
部分患者还会出现皮肤瘙痒、皮肤色素沉着、尿色加深等症状。
在临床实践中，医生应当认真询问患者用药史，对于可能引起肝损伤的药物要有高度警惕。
二、实验室检查。
对于怀疑药物性肝损伤的患者，应当进行相应的实验室检查。
血清转氨酶、总胆红素、直接胆红素、γ-谷氨酰转肽酶等指标是判断肝功能是否异常的重要检测项目。
此外，还可以进行肝脏B超、肝功能影像学检查等辅助检查，以帮助明确诊断。
三、诊断标准。
根据临床表现和实验室检查结果，药物性肝损伤的诊断标准主要包括以下几个方面：1. 临床表现符合药物性肝损伤特点，如乏力、食欲不振、黄疸等；2. 实验室检查显示血清转氨酶、总胆红素、直接胆红素、γ-谷氨酰转肽酶等指标异常；3. 排除其他可能引起肝损伤的因素，如病毒性肝炎、酒精性肝病等；4. 与用药时间的关联性，如停药后肝功能指标逐渐恢复正常。
四、治疗原则。
一旦确诊为药物性肝损伤，应当立即停止使用可能引起肝损伤的药物，并根据患者的具体情况进行相应的治疗。
对于轻度肝损伤患者，可以采取保肝、解毒、调理肝气等中医治疗方法。
对于重度肝损伤患者，可能需要进行肝移植等手术治疗。
五、预防措施。
为了减少药物性肝损伤的发生，医生在用药前应当充分了解患者的用药史，对于可能引起肝损伤的药物要慎重使用，并定期进行肝功能监测。
患者在用药期间应当密切关注自身的身体状况，一旦出现异常情况应当及时就医。
总之，药物性肝损伤是一种常见但又容易被忽视的肝脏疾病，对于临床医生来说，要加强对该疾病的认识，及时发现和治疗，以降低患者的病情恶化风险，提高患者的生活质量。
药物性肝损伤国内外新进展2019
入组研究方案
入组480例 药物性肝损
伤患者
试验组360例 对照组120例
异甘草酸镁注射液200mg/天。用法：2支 甘美融入20ml生理盐水，加入到10％葡萄 糖或生理盐水250ml中静脉滴注，每日一 次。
硫普罗宁注射液200mg/天。用法：2支硫 普罗宁注射液融入40ml生理盐水，加入到 10％葡萄糖或生理盐水250ml中静脉滴注， 每日一次。
PLA2
AA
TLRs, TNFR, IL-1R IG
p38, JNK, ERK MAPK
AP-1
IKK
IG
IκBα/NF- κ B (p65/p50)
COX LOX
PGE, PGI, TBX2, LTB4
细胞因子 (TNF-α, IL-1β, IL-6) 趋化因子 (IL-8) 酶 (iNOS, COX-2, LOX, PLA2)
第三代
第四代
第一代
甘草酸粗提 混合物
1948年
第二代
强力新 强力宁
1988年
β体甘草酸单铵
甘利欣
1994年
α体甘草酸为主
天晴甘美
2005年
纯α体制剂
以β体单铵盐 为主的混合 复方制剂
α体含量：
成分不能确定
30%
<60%
>99.9%
35
肝脏治疗药物分类（作用机制）
分类
作用机制
抗炎类
• (1)抗炎：抗抑制炎症因子、免疫性因子(2)免疫调节：刺激单核-巨噬细胞系统、 诱生γ-干扰素，增强NK细胞活性；(3)可抗过敏、抑制钙离子内流
180
15%
206
114
96
81
69
药物性肝损伤诊断标准
药物性肝损伤诊断标准
药物性肝损伤诊断标准是用于确定药物性肝损伤的临床诊断标准。
药物性肝损伤指的是与药物有关的肝损伤，可能是药物直接作用导致或者是其他药物导致过敏反应，甚至是与药物无关的溶血性肝炎等。
药物性肝损伤是一种常见的肝损伤，其发病率和临床症状多样化，因此，如果要有效地发现药物性肝损伤，就必须有适当的诊断标准。
药物性肝损伤的诊断标准包括动态变化、抗体和病理学检查等多种方法。
动态变化：即指危害肝脏的药物使肝脏活动指标（如肝功能指标）显示出动态变化，通常有肝功能指标显著上升，血清谷酰转氨酶持续升高，大部分胆红素也会表现出明显的不同程度的升高，这将为药物性肝损伤的诊断提供重要参考。
抗体：由于自身免疫原因，药物可能与肝细胞膜中的抗原结合，引起肝细胞的损伤。
肝细胞损伤可能导致抗体产生，以及抗药性肝炎、特异抗体等，这些抗体可用于诊断药物性肝损伤。
病理学检查：一般情况下，药物性肝损伤的病理检查会发现肝细胞的损伤，肝炎细胞的凋亡和坏死，肝细胞的增多，肝炎的活跃少，出血点的增多，内皮收缩和浸润等。
药物性肝损伤的诊断标准还包括肝脏超声检查，核磁共振检查等，可以发现肝脏形态，肿瘤，炎症等异常改变，可以提供药物性肝损伤的动态变化，病变程度等信息。
总之，药物性肝损伤的诊断标准是综合应用肝功能指标变化，抗体检测，病理学检查，肝脏超声检查和核磁共振检查等多种方法，临床上可以把它们综合起来应用，针对性地诊断药物性肝损伤。
药物性肝损伤的治疗研究进展
药物性肝损伤的治疗研究进展【摘要】2019年欧洲肝病学会颁布了新的DILI指南，明确了可以导致固有性和特异质性DILI 种类,确立了DILI 的诊断标准和发生危险因素。
由于中草药和抗结核药物临床广泛应用，我国学者对药物性肝损伤的研究也层出不穷，包括作用机制，临床表现，易感因素和治疗药物等，是确保DILI用药安全的重要依据。
【关键词】药物性肝损伤；药物治疗；进展药物性肝损伤( drug induced liver injury，DILI) 是指患者在服用中药、西药、保健品等而引起肝脏损伤的一类疾病。
我国2015年发布《药物性肝损伤诊治指南》[1]，欧洲肝病学会2019年颁布了新的药物性肝损伤指南[2]，现结合国内外指南和研究现状，阐述DILI的发生机制，易感因素和治疗药物。
1.药物性肝损伤发生机制和临床表现1.1.诊断标准欧洲肝病学会设立了2019年新的诊断标准，符合以下条件之一即可诊断，包括: ALT≥ 5 倍正常值上限( ULN) ；ALP≥2 × ULN；A LT≥ 3 × ULN + TBil ＞ 2 × ULN。
1.1.发病机制DILI根据其病理特征分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型，临床中最常见的是肝细胞损伤型。
发生机制分为固有型肝损害和特异质型肝损害。
固有型肝损伤药物是通过自由基或代谢介质使细胞膜脂质过氧化，损伤肝线粒体导致肝细胞损伤；也可通过改变细胞膜或细胞内分子结构，激活凋亡途径等。
特异质性肝损伤机制包括免疫特异质性肝损伤和代谢特异质性肝损伤，其他因素包括线粒体功能损伤和遗传等[3]。
这种损伤可能是剂量依赖性和可预测的，也可能是特殊的不可预测的。
1.1.临床特征1.3.1急性药物性肝病。
肝细胞坏死表现可见发热乏力、黄疸及血清转氨酶增高、急性病毒性肝病等症状；病情较轻时可在数周至数月内恢复正常，但较为严重时会诱发肝功能衰竭、肝性脑病及进行性黄疸等，威胁生命安全。
药物性肝损伤诊断标准
药物性肝损伤诊断标准药物性肝损伤是指由药物引起的肝脏损害，其临床表现多种多样，包括肝酶升高、黄疸、肝功能异常等。
药物性肝损伤的诊断对于临床治疗和用药安全至关重要。
因此，制定科学合理的药物性肝损伤诊断标准对于临床医生具有重要指导意义。
一、肝功能检查。
1. 肝酶升高。
肝酶升高是药物性肝损伤的常见表现之一。
临床上常用的肝酶指标包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）等。
药物性肝损伤时，这些指标往往会显著升高，提示肝功能异常。
2. 肝功能异常。
除了肝酶升高外，药物性肝损伤还可能导致肝功能异常，表现为胆红素升高、凝血功能异常等。
因此，在诊断药物性肝损伤时，需要综合考虑肝功能检查的各项指标，以全面评估肝脏的功能状态。
二、临床表现。
药物性肝损伤的临床表现多种多样，包括恶心、呕吐、腹痛、乏力、黄疸等。
这些表现并非特异性，但结合肝功能检查结果，可以有助于对药物性肝损伤进行初步判断。
三、病史。
患者的用药史对于诊断药物性肝损伤至关重要。
医生需要了解患者的用药情况，包括长期用药史、药物剂量、用药途径等，以判断是否存在药物性肝损伤的可能性。
四、排除其他病因。
在诊断药物性肝损伤时，需要排除其他可能引起肝损伤的病因，如病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等。
通过详细的病史询问、实验室检查和影像学检查，可以排除其他病因，从而更加准确地诊断药物性肝损伤。
五、肝组织病理学检查。
对于疑似药物性肝损伤的患者，肝组织病理学检查是确诊的重要手段之一。
通过肝活检，可以观察肝细胞的形态结构和病变情况，从而明确诊断药物性肝损伤。
综上所述，药物性肝损伤的诊断需要综合考虑肝功能检查、临床表现、病史、排除其他病因和肝组织病理学检查等多方面的信息。
只有全面、准确地评估患者的情况，才能做出正确的诊断，并采取相应的治疗措施。
因此，临床医生在面对疑似药物性肝损伤的患者时，需要谨慎细致地进行评估，以确保患者能够得到及时有效的治疗。
药物性肝损伤的诊断与治疗-精品文档
药 物 性 肝 损 伤 病 理
胆汁淤积
汇管区炎细胞浸润
药物性肝损伤的定义
ALT或CB≥2ULN
AST、ALP和TB同时升高，且其中一项指 标≥2ULN
未达到上述标准，称肝功能检查异常
International Consensus Meeting: J hepatol 1990，11:272-276.
药物性肝损伤的 诊断和治疗
中山大学附属第一医院消化内科 刘思纯
定义
药物性肝损伤(drug induced liver injury) 简称药肝，是指由于药物或/及其代谢产物 引起的肝脏损损伤。可以发生在以往没有 肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病 人，在使用某种药物后发生程度不同的肝 脏损害，均称药肝。
胆汁淤积型 14.3% 混合型 10.6%
肝细胞型 76.1%
药物性肝损伤的诊断
熟识常见的肝毒性药物 定期肝功能检查 注意肝损伤的早期临床表现 判断药物与肝损伤的因果关系 分析肝损伤的严重程度
可引起肝损害的各类药物
抗生素类：
青霉素类：美西林、苯唑西林钠、氯唑西林钠等可引 起ALT、ALP升高。 头孢霉素类：头孢唑林、头孢哌酮、头孢甲肟等可引 起ALT升高。 其他β-内酰胺类：泰能可引起ALT、ALP和TBIL升高。 大环内酯类：普遍都有肝损害，尤其是无味红霉素 （淤胆型或混合型肝损害）。 喹诺酮类：诺氟沙星 其他抗生素：四环素（剂量1.5g/d，既可引起），林 可霉素和克林霉素可引起淤胆型黄疸，磺胺可引起黄 疸。
抗结核药：异烟肼（快乙酰化体质）、利福霉 素类（利福平、利福定、利福喷丁和利福霉素 钠）、乙胺丁醇和对氨基水杨酸等均有肝损害。 抗真菌药：酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、二性 霉素B和氟胞嘧啶。 抗病毒药：阿糖腺苷、齐多夫定（AZT）。 抗原虫药：哌喹、咯奈啶，青蒿素、蒿甲醚、 伯氨喹。
药物性肝损伤的诊断和治疗
药物性肝损伤已有资料显示，人所接触的化学物质>6万种，人类暴露于各类药物的程度大大增加，已知能引起肝脏损伤的中、西药>1000种。
药物性肝损伤仅次于药物性皮肤、黏膜损害和药物热。
在欧美国家，药物性肝损伤月占黄疸住院病人中的2%~5%，急性肝炎住院患者中的10%；在老年肝病患者中药物性肝损伤可大20%以上；欧美国家中约30%~40%急性肝衰竭是由药物引起。
美国每年发生急性肝衰竭超过50%以上有药物引起，其中36%为非甾体类抗炎药，16%的干损伤为特异质所致。
近年来，我国报道的药物性肝损伤占住院肝病患者的1%~5%，占急性肝炎患者的10%，占暴发性肝炎患者的12.2%，其中以抗菌素、解热镇痛药和中草药为多见。
常见引起药物性肝损伤的药物分以下几类：1、抗生素类：大环内酯类、四环素类等；2、解热镇痛类：阿司匹林、保泰松等；3、抗结核类：异烟肼、利福平类；4、神经系统治疗药物：氯丙嗪、丙戊酸钠等；5、消化系统治疗药：西咪替丁等；6、麻醉药：氯仿等；7、激素类药物及其他：雌、、雄激素等；8、中药，单味中药，如雷公藤、黄独、何首乌、斑蝥、苍耳子、白果等。
中成药：壮骨关节丸、逍遥丸、消癣丸、消癣宁、华佗再造丸、大活络丹等。
目前有染发剂、复方酮康唑洗发剂导致药物性肝损伤的报道。
目前还没有一个药物性肝损伤统一、规范、可靠的诊断标准。
1989年欧洲和美国专家在巴黎举行的国际共识对药物性肝损伤达成共识（巴黎共识），将损伤定义为：血清ALT或直接胆红素水平升高至正常值上限的2倍以上，或AST、ALP和总胆红素水平同时升高，且其中1项指标高于正常值上限的2倍以上。
药物性肝损伤一般分为急性和慢性两大类。
医学科学国际组织委员会将肝功能异常持续时间不超过3个月者为急性肝损伤。
而我国以第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性。
发病2次以上或肝功能异常持续半年以上者为慢性。
急性药物性肝病包括急性肝炎、肝内胆汁淤积、急性脂肪肝和混合病变等。
中国药物性肝损伤诊治指南(2023版)解读PPT课件
04
药物性肝损伤的临床表现和诊 断
Cha损伤
可表现为纳差、恶心、呕吐、腹 胀、肝区疼痛等症状，肝功能检 查可见ALT（谷丙转氨酶）、AST （谷草转氨酶）、ALP（碱性磷 酸酶）、GGT（谷氨酰转移酶） 、TBIL（总胆红素）、DBIL（直 接胆红素）等轻度升高。
中度药物性肝损伤
长期使用某种药物或多种药物联合使用可能增加DILI的 风险。
危险因素
药物因素
药物的化学结构、药理作用、代谢途径等均可能影响DILI的发生。某些药物如抗结核药物 、抗肿瘤药物、抗生素等较易导致肝损伤。
宿主因素
个体差异、遗传因素、免疫状态等均可影响DILI的发生。例如，患有某些慢性疾病或免疫 系统疾病的患者在使用某些药物时更容易发生DILI。
环境因素
营养不良、酗酒、吸烟等不良生活习惯可能增加DILI的风险。DILI的预后因个体差异而异 ，轻度病例可能在停药后迅速恢复，而严重病例可能导致急性肝衰竭甚至死亡。重型肝炎 和急性肝衰竭的死亡率较高，因此早期诊断和治疗对改善预后非常重要。
预后
DILI的预后因个体差异而异，轻度病例可能在停药后迅速恢复，而严重病例可能导 致急性肝衰竭甚至死亡。
诊断标准
诊断药物性肝损伤需满足以下条件 ①有明确的用药史
②出现肝损伤的症状和/或体征
诊断标准
③实验室检查显示肝功能异常
④排除其他原因引起的肝损伤：根据肝损伤的严重程度，可将药物性肝 损伤分为轻度、中度和重度。
①轻度药物性肝损伤：ALT和/或AST轻度升高，TBIL＜3×ULN（正常值 上限）。
诊断标准
中国药物性肝损伤诊治指南（2023版 ）解读
汇报人：xxx 2023-12-10
目录
• 药物性肝损伤的定义和分类 • 药物性肝损伤的流行病学 • 药物性肝损伤的病理学 • 药物性肝损伤的临床表现和诊断 • 药物性肝损伤的治疗和管理 • 总结和展望
药物性肝损伤研究进展与治疗
ＭＰ Ｔ以 及 之 后 是 否 导 致 细 胞 凋 亡 或 坏 死 。该 过程 包 含 了 细胞
病 分类 ： 智齿 阻生 ３ ２例 ， 牙体 病 ２ ６例 ， 牙周病 １ ， １例 其他 ３ 窝内的 肉芽组织及牙齿 碎等异物 ，并有利 于使 牙槽骨受到挤 １ 拔 牙术后 出血原 因 ． ２
经查 ７ ２例中 ，５例牙槽 窝内存有残余 的肉芽组织 ，或术 分患者因拔牙后 的不适感 而过多吸吮拔 牙区食物的冷热刺激 ２ 中未清理完全 的牙碎片 、 片 ，９例牙龈破坏 撕裂 ，Ｏ例牙槽 而引起牙槽窝凝血块脱落 。术后应指导患者创 口保 养和食物 骨 １ １ 防止发生此类 问题 。 窝 血管损伤 ， ８例牙槽骨骨折 ， 血压偏高凝 血 困难 ， ３例 ７例女 方面的注意事项 ， 性正处于月经期 。
例 ，２ ２ 时内 ６例 ，￣ １～ ４小 １ ２天 内 ３例 ， 以上 ３例 。出血部 须十分仔 细 ， ３天 否则就会造成牙龈破坏撕裂 。
位： 牙龈部 １ ， ６例 牙槽窝部 ５ ０例 ， 两个部位 同时 出血 ６例 。疾
例。
拔牙 术后常规清理搔 刮牙槽 窝 ，其 目的在 于清理残留在 压复位。术 中将牙龈尽 量分离到牙槽嵴顶 的位置 可以防止牙 龈撕裂 ， 还要在拔牙时避免强行使用暴力 ， 以免造成骨折日 。部
１ ． 自由基 能引起 多不饱和脂肪酸过 氧化及肝 细胞膜 破裂 ， 减轻 在 药 物 代谢 过 程 中产 生 的 活性 氧 对 肿瘤 坏 死 因子 一 ３氧 仪
药物性肝损伤基层诊疗指南
06
肝移植：对于严重肝损伤，考虑 肝移植治疗
特殊治疗
01 药物治疗：使用保肝药物， 如甘草酸制剂、水飞蓟素等
02 营养支持：提供充足的营养， 如蛋白质、维生素等
03 肝移植：对于严重肝损伤患 者，可以考虑肝移植
04 辅助治疗：如中医治疗、心 理治疗等，以减轻患者痛苦， 提高生活质量
合理用药
遵循医嘱：严格按 照医生处方用药， 避免自行调整剂量 或停药
定期监测
● 定期进行肝功能检查，了解肝脏健康状况 ● 定期进行药物浓度监测，了解药物在体内的代谢情况 ● 定期进行肝组织活检，了解肝脏病理变化 ● 定期进行影像学检查，了解肝脏形态和功能变化 ● 定期进行病毒学检查，了解病毒感染情况 ● 定期进行免疫学检查，了解免疫功能变化 ● 定期进行遗传学检查，了解遗传变异情况 ● 定期进行营养学检查，了解营养状况变化 ● 定期进行心理评估，了解心理状态变化 ● 定期进行生活方式评估，了解生活习惯变化 ● 定期进行环境评估，了解环境污染情况
演讲人
目录
01. 药物性肝损伤概述 02. 药物性肝损伤的诊断 03. 药物性肝损伤的治疗 04. 药物性肝损伤的预防
药物性肝损伤的定义
药物性肝损伤是 指由药物或其代 谢产物引起的肝 脏损伤。
药物性肝损伤是药 物不良反应的一种， 可表现为急性或慢 性肝损伤。
药物性肝损伤的严 重程度不一，轻者 可表现为肝功能异 常，重者可导致肝 衰竭甚至死亡。
皮肤瘙痒：皮 肤出现瘙痒、 皮疹等过敏反 应
全身症状：乏 力、低热、关 节疼痛等
病史采集
询问患者是否有药物过 敏史
了解患者近期服用的药 物种类和剂量
询问患者是否有其他疾 病史，如肝炎、糖尿病
等
药物性肝损伤的诊治方法
药物性肝损伤的诊治方法药物性肝损伤(DI1I),是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，亦称药物性肝病。
在药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物导致，或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低导致D111发生，是最常见和最严重的药物不良反应之一，临床上可表现为急性或慢性肝病。
一、DI1I的诊断DI1I诊断是排除性诊断，全面、细致地追溯可疑用药史和除外其他肝损伤的病因对诊断至关重要。
RUCAM量表可用于评估药物诱发的肝损伤的因果关系，指导对疑似D111患者进行系统和客观评估。
据RUCAM量表评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5级：＞8分为极可能，6、8分为很可能，3~5分为可能，广2分为不太可能，≤0分可排除。
DI1I诊断的基本条件：(1)有药物暴露史Q(2)排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤。
(3)可能有危险因素和药物说明书含有肝毒性信息。
(4)肝脏损伤在相应的潜伏期，通常「4周。
(5)停药后，肝功能指标有所改善。
(6)偶尔再次给药，迅速激发肝损伤。
其中(1)(2)是诊断D111的必要条件，(3)、(6)是非必要条件。
目前国际上通常将急性D111的严重程度分为广5级，中华医学会参与制定的《药物性肝损伤诊治指南》中将DI11分为0~5级。
O级(无肝损伤)：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。
1级(轻度肝损伤)：血清丙氨酸转氨酶(A1T)和/或碱性磷酸酶(A1P)水平呈可恢复性升高，总胆红素(TBi1)<2.5倍正常值上限(U1N)(2.5mg∕d1或多数患者可适应。
可有或无42.75μmo1∕1),且国际标准化比值(INR)<1.5o乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。
2级(中度肝损伤)：血清A1T和/或A1P水平升高，TBi1≥2.5倍U1N,或虽无TBi1升高但INR21.5。
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中山大学附属第一医院消化内科 刘思纯
定义
药物性肝损伤(drug induced liver injury)简 称药肝，是指由于药物或/及其代谢产物引 起的肝脏损伤。可以发生在以往没有肝病 史的健康者或原来就有严重疾病的病人， 在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损 害，均称药肝。
8~30天内ALT从峰值下降≥50% 胆汁淤积型和混合型ALP和TB 3月内下降 ≥50%
Danan G, Benichou C. J Clin Epidemiol 1993;46:1323-1330.
危险因素(饮酒或妊娠、年龄≥55y) （0--+2） 除外其他非药物因素(6大因素及其他) （-3--+2） 药物肝毒性的已知情况 （0--+2） 再用药的反应 （-2--+3）
缺点： 主观性 临床无法应用
García-Cortés,, Journal of Hepatology(2011), doi: 10.1016/j.jhep.2011.02.007
概率论方法
多数根据贝叶斯定理（Bayes’ theorem）得来。 贝叶斯定理也称贝叶斯推理，在18世纪由英国学 者贝叶斯(1702～1761) 提出，计算互斥事件的条 件概率，即根据已知事件概率推测未知事件概率 的一种方法。 药物性肝损伤发病率较低，要获得应用这种公式 的参数比较困难，因此较少应用。
＊ALT活动度=ALT实际值/ALT正常值上限； ALP活动度=ALP实际值/ALP正常值上限
International Consensus Meeting: J hepatol 1990，11:272-276.
药物性肝损伤的分型（3）
慢性药物性肝损伤
慢性肝实质损害 慢性肝炎(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型)、脂肪变、磷脂 沉积症、肝纤维化 慢性胆汁淤积 肝内胆汁淤积、胆管硬化 血管病变
马博 刘思纯.急性药物性肝损伤179例临床分析[J].胃肠病学和肝病学杂志，2008，17(3)：246-248.
药物性肝损伤诊断
药物性肝损伤诊断难点
药物性肝损伤可与各种形式的急性或慢性 肝损伤表现形式相同。
因为致病药物多种多样
缺乏“金标准” 联合用药、伴随疾病。
García-Cortés,, Journal of Hepatology(2011), doi: 10.1016/j.jhep.2011.02.007
我院导致急性药物性肝损伤药物分析
药物分类 化疗药 抗结核药 中草药 糖皮质激素 抗风湿药 抗细菌药 例数 33 24 23 14 14 13 百分比（%） 18.44 13.41 12.85 7.82 7.82 7.26 相关药物 环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、长春新碱、米托恩 昆、吡喃阿霉素、氟达拉滨、顺铂、卡铂 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素？ 雷公藤、火把花根、草药汤剂 强的松、甲基强的松龙 甲氨蝶呤 阿莫西林-克拉维酸、加替沙星、氟罗沙星、 氯霉素 环孢素、麦考酚酸？、他克莫司？ 达那唑、克罗米芬、他莫昔芬 丙基硫氧嘧啶、甲巯咪唑 扑热息痛、尼美舒利、塞来昔布 阿昔洛维、盐酸万乃洛韦 苯妥英钠、神经妥乐平、抗癫痫药 氟康唑、伊曲康唑 二甲双胍、格列吡嗪 华法林、双嘧达莫、复方降压片 别嘌呤醇 柳氮磺吡啶 脂肪乳
理论上任何药均可引起肝损伤。排除或者确定一种引 起肝损伤的药物都需要大量证据，临床上这些证据的 搜集不一定很全面； 住院患者往往同时应用数种药物，这就给具体药物的 确定增加了很多困难 ； 化疗或者抗结核等治疗往往几种药物联合应用，出现 肝损伤后同时停药，不可能区分到底是哪种药物引起 的肝损伤； 新药由于既往报道少，其应用也给药物判定增加了困 难。
药物性肝损伤诊断方法分类
专家意见式 概率论方法 评分表式
专家意见式
美国DILIN网络
创建于2003年，5个中心。 诊断方法：3位专家独立评估，如结论一致则 作为最后结论，如结论不一致则由另外3位专 家评估，如结论仍不一致，则投票决定。
Rockey DC, et al.Hepatology 2010;51:2117-2126.
García-Cortés,, Journal of Hepatology(2011), doi: 10.1016/j.jhep.2011.02.007
评分表式
RUCAM评分表（ Danan评分表） 1993 Clinical Diagnostic Scale (CDS) （Maria评分表） 1997 Digestive Disease Week-Japan (DDW-J) scale 2003
（0--+3） （-3--+3） （0--+3） （-3--+2） （+3）
Maria VA, Victorino RM. Hepatology 1997;26:664-669.
Clinical Diagnostic Scale
最后判断：
>17， 非常可能（definite） 14~17，很可能（probable ） 10~13，可能（possible ） 6~9， 不像（unlikely） <6， 无关（excluded）
药物性肝损伤分型 （4）
2005年，瑞士Y．Mayor对6383例住院病人进行 了队列研究，确诊急性药物性肝损伤57例，其中 肝细胞型39例（68.4%），胆汁淤积型14例 （24.6%），混合型4例（7.0%）。
Eur J Pharmacol (2005)61:135-143
2005年，胡健等调查了92例药物性肝病病人，其 中肝细胞损伤型60例(占65．2％)；胆汁淤滞型17 例(占18．5％)；混合型15例(占16．3％)。
抗排斥药 10 5.59 性激素相关药 8 4.47 抗甲状腺药 8 4.47 非甾体抗炎药 7 3.91 抗病毒药 5 2.79 神经系统药 4 2.23 抗真菌药 4 2.23 降糖药 4 2.23 心血管系统用药 3 1.68 别嘌呤醇 3 1.68 消化系统用药 1 0.56 其他 1 0.56 注：后加？者表示不确定。
Maria VA, Victorino RM. Hepatology 1997;26:664-669.
评价
2001年Lucena等回顾性的评价了Danan与Maria 各自诊断标准的优点与缺点，由3位专家对215例 正式报告的药物性肝伤病例用上述两种方法进行 了深入的分析和评价。 结果表明，Danan的诊断表似有较强的辨别能力， 评价结果更接近一般临床判断和专家意见。Maria 诊断表虽简单易行，但对长潜伏期药物反应、胆 汁淤积型肝损伤，以及停药后演变为慢性或死亡 病例等评价尚嫌不足。
世界感染杂志 2005，5（3）：230-232
我院急性药物性肝损伤179例临床类型
胆汁淤积型 14.3% 混合型 10.6%
肝细胞型 76.1%
马博 刘思纯.急性药物性肝损伤179例临床分析[J].胃肠病学和肝病学杂志，2008，17(3)：246-248.
药物性肝损伤病因
引起肝损伤的药物
引起肝损伤药物的确定相对困难。
国内尚无多中心大规模研究，综合近期发 表文献，男性多于女性，年龄平均40-50岁。
细胞膜损伤 跨膜转运泵损伤
药物性肝损伤机制
线粒体损伤 启动细胞调亡
内质网损伤
激活T细胞，启动免疫
脂肪变性
急性肝炎
药物性肝损伤病理
胆汁淤积
汇管区炎细胞浸润
药物性肝损伤的临床定义
ALT或CB≥2ULN 或 AST、ALP和TB同时升高，且其中一项指 标≥2ULN
Takikawa H, et al. Hepatol Res 2003;27:192-195.
国内标准
中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组. 急性药物性肝损伤诊治建议(草案). 中华消 化杂志2007， 27（11）：765-767.
诊断标准
①有使用药物治疗与肝损伤出现的时间规律性； ②有停药后肝脏生化指标迅速改善的病程经过； ③排除其他病因或疾病所致的肝损伤； ④再次用药后迅速激发肝损伤，ALT水平至少升高 至正常值两倍以上； 符合以上标准的①+②+③，或前三项中有两项符 合，加第四项，可确诊为药物性肝损伤。
Danan G, Benichou C. J Clin Epidemiol 1993;46:1323-1330.
最后判断：
>8，非常可能（highly probable） 6~8，很可能（probable ） 3~5，可能（possible ） 1~2，不像（unlikely） ≤0，无关（excluded）
García-Cortés,, Journal of Hepatology(2011), doi: 10.1016/j.jhep.2011.02.007
RUCAM评分表
药物治疗与症状/化验异常出现的时间关系
初次治疗5~90天，后续治疗1~15天（+1--+2） 停药≤15天（0--+1）
停药后的病程特点 （-2--+3）
Danan G, Benichou C. J Clin Epidemiol 1993;46:1323-1330.
Clinical Diagnostic Scale
药物治疗与发病的时间关系
从服药至发病 从停药至发病 （+1--+3） （-3--+3）
停药后的病程特点 除外其他因素 肝外表现 药物肝毒性的已知情况 再用药的反应
近10年急性药物性肝损伤住院诊断构成比（占急性肝损伤比例）
发病率、年龄性别构成
欧美已有关于急性药物性肝损伤的大规模 研究，如多中心甚至全国性研究。 研究结果提示，药物性肝损伤正式报告的 发生率约1例/10000例患者～1例/100000例 患者，其以50岁以上女性为多见。
Hepatology,2002,36:451-5 Therapie 1984; 39: 493-500.