16-药物致癌作用总结
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药物致癌
• 利血平：乳腺癌
三、常见致癌物的化学分类
1. 烷化剂（氮芥和硫芥类、环氧化物、已撑亚胺类等）
2. 亚硝胺类（亚硝酰胺类和亚硝胺类）
3. 多环芳香烃类（苯并芘、双苯并芘、甲基胆蒽等） 4. 芳香胺与偶氮染料（2-萘胺、联苯胺、二甲基偶氮苯等） 5. 生物毒素（植物毒素和微生物毒素） 6. 内原性致癌物（雌激素、肾上腺皮质激素、脱氧胆酸等） 7. 无机元素及其化合物
化学致癌物
Ⅱ相反应 （phase Ⅱ reaction）
与葡萄糖醛酸结合 与硫酸结合
化学致癌物的代谢活化
黄曲霉毒素B1（aflatoxin AFB1）
肝脏代谢 脱甲基、羟化、环氧化反应 羟化代谢产物 与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸结合 由尿和胆汁排出 环氧化反应产物 终致癌物黄曲霉毒素B1，2，3-环氧化物 鸟嘌呤第7位N结合 形成加合物 可与DNA 脱氧
7、无机元素及其化合物
• 六价铬（Cr6+）、镍（Ni）、三价砷（As3+）、 铍（Be）、氡等均有致癌作用； • 镉（Cd）、铅等对人类可能有致癌性。
四、化学致癌物的代谢活化
氧化反应 （oxidation） Ⅰ相反应 （phase Ⅰ reaction）
机体
还原反应 （reduction） 水解反应 (hydrolysis） 与谷胱甘肽结合
表观遗传毒性致癌物
定义：化学致癌物进入细胞后，不能与DNA结合， 不改变DNA的结构，不影响机体的遗传物质，但
– 能直接或间接促进细胞分裂增殖 – 增加细胞对内源性致癌物的敏感性并促进基因型改变 的细胞克隆扩增
从而诱发癌变。
表观遗传毒性致癌物
• 促癌剂：佛波酯、巴豆油、煤焦油中的酚类和卤 代烃、有机氯农药DDT、多氯联苯、氯丹、二噁 英。 • 内分泌调控剂：已烯雌酚、雌二醇、硫脲。 • 免疫抑制剂：嘌呤同型物。 • 细胞毒性：次氮基三乙酸、氯仿。 • 过氧化物酶体增殖剂：降脂药氯贝丁酯、降脂异 丙酯、邻苯二甲酸乙基已酯、1,1,2-三氯乙烯。 • 固态物质：塑料、石棉、铀矿粉尘、赤铁矿粉尘。 • 助致癌物：乙醇、二氧化硫。
药物毒理-致癌作用-2009
4.内分泌激素失衡
环境内分泌干扰物（endocrine disrupters）与人 类肿瘤的发生密切关联
5.过氧化酶体增殖剂激活受体
过氧化酶体 过氧化酶体增殖剂(peroxisome proliferalor) 通过受体介导的模式刺激过氧化酶体的增殖, 在细 胞内通过与一种雌激素样核受体－过氧化物酶体增 殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor-γ, PPAR-γ)结合并激活此受体。 PPAR-γ是一类由配体激活的核转录因子,为核激素受 体超家族中的成员, 通过与特异的DNA反应元件作 用控制基因表达，在调节脂质代谢、糖代谢等方面 起重要的作用。 临床发现许多肿瘤如乳腺癌、结肠癌、胃癌等细胞中 有PPAR- γ的高表达
SNP-trait associations detected in GWA studies
第二节 化学致癌机制
化学致癌是多因素、多基因参与的 多阶段过程
一、体细胞突变学说 二、非突变致癌机制
一、体细胞突变学说
DNA加合物
DNA加合物的形成及持久性反映了 生物体暴露于化学物的浓度及时间、 生物体对化学物的吸收、代谢以及 对DNA损伤的修复能力。因此它既 可作为接触标志物，又可作为效应 标志物，在肿瘤防治、人群生物监 测、毒物危险度评定中有着广泛的 应用前景
6. 剂量-反应关系良好， 但很难确定阈值；
6. 以能否有效地扩大 引发细胞群来确定促 长剂的相对强度。
7. 引发剂的强度以经一 定的促长阶段后发生的 癌前病变来定量。
肿瘤发生是指致癌剂诱导细胞的基因突变或 表观遗传变异，导致异常增生的单个克隆癌 细胞的生成，从而引发致癌过程
在癌变过程中，常积累一系列的基因突变， 可涉及不同染色体上多种基因的变化，包括 癌基因、抑癌基因、细胞周期调节基因、细 胞凋亡基因及维持细胞基因组稳定性的基因。 这些基因的激活/失活在时间上有先后顺序， 在空间位置上有一定配合
药物的致癌毒性作用
苯丙氨酸氮芥
药物（15种）：
苯丁酸氮芥 硝基咪唑硫嘌呤 己烯雌酚 雌激素替代疗法 非甾族雌激素 甾族雌激素 复方口服避孕药 顺序型口服避孕药
生物毒素（1种）：
黄曲霉毒素B1
混合物（12种）：
酒精饮料 含非那西汀的止痛合剂 槟榔与烟草一起咬嚼 煤焦油沥青 煤焦油 未处理和略加处理的矿物油
第一类
肯定的人类致癌物（或混合物
和接触环境，以下同）：
有足够的流行病学证据支持
接触此种化学物质与癌症发生有 因果关系。
第二类，分为A、B两组 A组 对人很可能是致癌物：
有一定的流行病学证据表明接
触此种化学物质可以致癌，不管动 物实验资料如何。
B组 对人可能是致癌物：
流行病学资料不够充分或者缺 乏，但动物实验结果充分证明此种 化学物质具有致癌性。
❖在肿瘤的形成和发展中，既有原癌 基因的激活又有抑癌基因的灭活同 时存在。
❖例如人类结肠癌细胞中存在4个以上 基因突变：
APC/MAC
DCC
抑癌基因
P53
K-ras 原癌基因
五、化学致癌的非遗传机制
大多数化学致癌物可与DNA共 价结合，引起基因突变或染色体结 构和数目的改变，最终导致癌变。 由于其作用靶部位是机体的遗传物 质，故称为遗传毒性致癌物 ( genotoxic carcinogen )。
❖在很多情况下，某个碱基的突变并 不改变DNA密码，蛋白质的氨基酸 序列并不改变，称无声突变 ( silent mutation )。
❖有些突变可改变氨基酸的序列，但 不影响蛋白质的功能；或者可影响 蛋白质的功能，但对细胞的生长和 分化不起作用，此种突变并不致癌。
❖与细胞生长和分化有关的基因突变 在致癌过程中起关键作用。
药物（15种）：
苯丁酸氮芥 硝基咪唑硫嘌呤 己烯雌酚 雌激素替代疗法 非甾族雌激素 甾族雌激素 复方口服避孕药 顺序型口服避孕药
生物毒素（1种）：
黄曲霉毒素B1
混合物（12种）：
酒精饮料 含非那西汀的止痛合剂 槟榔与烟草一起咬嚼 煤焦油沥青 煤焦油 未处理和略加处理的矿物油
第一类
肯定的人类致癌物（或混合物
和接触环境，以下同）：
有足够的流行病学证据支持
接触此种化学物质与癌症发生有 因果关系。
第二类，分为A、B两组 A组 对人很可能是致癌物：
有一定的流行病学证据表明接
触此种化学物质可以致癌，不管动 物实验资料如何。
B组 对人可能是致癌物：
流行病学资料不够充分或者缺 乏，但动物实验结果充分证明此种 化学物质具有致癌性。
❖在肿瘤的形成和发展中，既有原癌 基因的激活又有抑癌基因的灭活同 时存在。
❖例如人类结肠癌细胞中存在4个以上 基因突变：
APC/MAC
DCC
抑癌基因
P53
K-ras 原癌基因
五、化学致癌的非遗传机制
大多数化学致癌物可与DNA共 价结合，引起基因突变或染色体结 构和数目的改变，最终导致癌变。 由于其作用靶部位是机体的遗传物 质，故称为遗传毒性致癌物 ( genotoxic carcinogen )。
❖在很多情况下，某个碱基的突变并 不改变DNA密码，蛋白质的氨基酸 序列并不改变，称无声突变 ( silent mutation )。
❖有些突变可改变氨基酸的序列，但 不影响蛋白质的功能；或者可影响 蛋白质的功能，但对细胞的生长和 分化不起作用，此种突变并不致癌。
❖与细胞生长和分化有关的基因突变 在致癌过程中起关键作用。
世界卫生组织公布的主要的环境致癌物质
世界卫生组织公布的主要的环境致癌物质环境致癌物是指环境中有致癌作用的物质。
被国际癌症研究所（IARC）认证，在环境中广泛存在着对癌症的发病有诱发和诱导作用的物质。
通过大量人群的职业病调查证实，过量接触沥青、煤烟、煤焦油、杂酚油、蒽油、页岩油、矿物油、石油以及润滑油等，有患皮肤癌、阴囊癌和肺癌的危险性，这些都是环境致癌物。
[三级环境中的化学致癌物整理公布如下：一、肯定致癌物下列18种化学物质或工业生产过程，在实验动物致癌中证据充分，同时在人类致癌中证据充分，对人癌危险性评价为一级，即对人类具有比较确凿肯定的致癌性。
1、苯2、石棉3、2-奈胺4、联苯胺5、芥子气6、氯乙烯7、乙烯雌酚8、4-氨基联苯9、米尔法兰10、N,N-双（2-氯乙基）-2-奈胺（氯奈丫嗪）11、砷和某些砷化合物12、铬和某些铬化合物13、双氯甲醚和工业品级氯甲甲醚14、烟炱、焦油和矿物油类15、金胺制造工程16、赤铁矿开采过程17、镍的精炼过程18、异丙醇制造过程（强酸法）二、可能致癌物下列18种化学物质，在实验动物致癌中证据充分，但对人类致癌中证据有限，对人癌危险性评价为二级，即可能对人类具有致癌性。
1、黄曲霉毒素类2、环磷酰胺3、苯丁酸氮芥4、噻替哌5、京胺6、丙烯腈7、康复龙8、阿米脱（氨基三唑）9、非那西汀10、四氯化碳11、环氧乙烷12、硫酸二甲酯13、右旋糖酐铁14、多氯联苯类15、二甲基氨基甲酰氯16、镉和某些镉化合物17、镍和某些镍化合物18、铍和某些铍化合物三、可疑致癌物下列18种化学物质和化学物质组团，在实验动物致癌中证据充分，但在人类致癌中证据有限或不足，对人癌危险性评价为三级，即怀疑对人类具有致癌性。
1、氯霉素2、苯乙烯3、六六六（六氯环乙烷）4、利血平5、异烟井6、苯妥因7、三胺醌8、狄氏剂（氧桥氯甲桥奈）9、滴滴涕（二氯二苯三氯乙烷）10、表氯醇（环氧氯丙烷）11、赤铁矿12、三氯乙烯13、氯丁二烯14、苯巴比妥15、防老剂丁（N-苯基-2-奈胺）16、氯丹及七氯17、异丙基油类18、铅和某些铅化合物这份关于人类化学致癌物的研究报告，是在国际癌症研究中心广泛收集世界各地有关癌症研究资料和研究成果基础之上，集中了欧美、日本等世界20位著名癌症专家、医学专家组成的特别工作组，给予严格的仔细的科学分析和总结后作出的。
16-药物致癌作用总结
➢ 以体外诱发细胞恶性转化（细胞形态、 细胞生长能力、生化表型及动物体内成 瘤）的能力为终点,评价化合物致癌活性。
➢实验周期短、易重复、实验条件易控制, 其结果与体内致癌结果一致性高。
3、促癌剂与共致癌剂评价
➢ 采用啮齿动物的皮肤、结肠、乳腺、肝 脏、胰腺和膀胱等为模型,通过在遗传毒 性致癌剂处理动物之前、同期或之后用促 癌剂或共致癌剂处理动物,确定是否增加 肿瘤的发生率，并以此评价化合物的促癌 或协同致癌能力。
动物实验结果证实长期大剂量服用雌激素可以产生肝 癌，为大家所公认，但人类长期服用激素避孕药是否致癌， 意见分歧。应用雄激素治疗再生障碍性贫血，用药剂量大， 时间长能诱发良性肝脏肿瘤。黄体酮可能与宫颈癌有关。
（２）解热镇痛药
长期滥用解热镇痛药的肾脏病变患者,其肾盂 癌及膀胱癌的发生率较一般人为高,可达8.6％， 而非滥用者仅1.27％;滥用非那西汀的患者中，30 ％—40％发生肾盂肿瘤，5％—15％发生输尿管肿 瘤，50％以上发生膀胱肿瘤。氨基比林在酸性介 质中能产生致癌物二甲基亚硝胺。
（５）中草药
动物实验表明,丹宁酸对肝有毒性,对动物有 致癌作用;槟榔种子（其中槟榔次碱）、款冬花粉 （其中含有的双稠吡胳啶类生物碱森克京）、虞 美人、白屈菜中含有的血根碱、积雪草中所含有 的积雪草甙、苏铁素、紫花茄、鱼藤酮、黄樟醚、 爱草脑、β-细辛醚、鞣质、斑蝥素、巴豆油等均 对动物有致癌的可能。
饮食引发癌症
（1）食物过烫 （2）煎炸、熏烤、发霉 （3）肥、甘、厚、腻 （4）过咸:沿海 （5）腌制、干咸鱼
一、化学致癌作用
（一）基本概念 1、致癌作用: 是导致癌症的一系列内在或外部的多
步骤过程,具体包括任何良性或恶性肿瘤的起源或 发生。 2、致癌剂: 能引起人类或动物体内产生肿瘤的化学 物质。
➢实验周期短、易重复、实验条件易控制, 其结果与体内致癌结果一致性高。
3、促癌剂与共致癌剂评价
➢ 采用啮齿动物的皮肤、结肠、乳腺、肝 脏、胰腺和膀胱等为模型,通过在遗传毒 性致癌剂处理动物之前、同期或之后用促 癌剂或共致癌剂处理动物,确定是否增加 肿瘤的发生率，并以此评价化合物的促癌 或协同致癌能力。
动物实验结果证实长期大剂量服用雌激素可以产生肝 癌，为大家所公认，但人类长期服用激素避孕药是否致癌， 意见分歧。应用雄激素治疗再生障碍性贫血，用药剂量大， 时间长能诱发良性肝脏肿瘤。黄体酮可能与宫颈癌有关。
（２）解热镇痛药
长期滥用解热镇痛药的肾脏病变患者,其肾盂 癌及膀胱癌的发生率较一般人为高,可达8.6％， 而非滥用者仅1.27％;滥用非那西汀的患者中，30 ％—40％发生肾盂肿瘤，5％—15％发生输尿管肿 瘤，50％以上发生膀胱肿瘤。氨基比林在酸性介 质中能产生致癌物二甲基亚硝胺。
（５）中草药
动物实验表明,丹宁酸对肝有毒性,对动物有 致癌作用;槟榔种子（其中槟榔次碱）、款冬花粉 （其中含有的双稠吡胳啶类生物碱森克京）、虞 美人、白屈菜中含有的血根碱、积雪草中所含有 的积雪草甙、苏铁素、紫花茄、鱼藤酮、黄樟醚、 爱草脑、β-细辛醚、鞣质、斑蝥素、巴豆油等均 对动物有致癌的可能。
饮食引发癌症
（1）食物过烫 （2）煎炸、熏烤、发霉 （3）肥、甘、厚、腻 （4）过咸:沿海 （5）腌制、干咸鱼
一、化学致癌作用
（一）基本概念 1、致癌作用: 是导致癌症的一系列内在或外部的多
步骤过程,具体包括任何良性或恶性肿瘤的起源或 发生。 2、致癌剂: 能引起人类或动物体内产生肿瘤的化学 物质。
药物致癌作用
转穿梭质粒的转基因动物小鼠：转入带有报告基因的穿梭载 体，是研究体内基因突变的转基因动物模型。
思考题
一、解释下述概念 1.直接致癌物 2.间接致癌物 3.遗传毒性致癌物 4. 非遗传毒性致癌物
二、论述题
1．致癌作用评价方法有哪些？
药物依赖性（第16章）
Drug dependence
一、概述
1、基本概念
癌？
❖恶性肿瘤:细胞无序地增生 ❖后果： 占位 浸润 转移 营养不良 分泌有毒因子，恶液质
遗传因素？ 化学因素？ 病毒？ 生物因子？ 干细胞？
成生理？
直接？ 间接？ 促癌？
具体机制？
对生物大分子的作用？ 对癌基因的影响？ 与DNA损伤修复？ 与表观遗传？
预防？
用药后使人产生一种愉快满足的感觉，在精神上驱 使该用药者具有一种要周期地连续用药的欲望，产 生强迫性用药行为，以便得到满足或避免不适感。
身体依赖性physical dependence（生理依赖性 physiological dependence）：
中枢神经系统对反复使用依赖性药物所产生的一种 适应状态，中断用药后可产生戒断症状。
间接致癌物(indirect carcinogen):指需经体内代 谢活化后才具致癌性的物质。Pro-, proximate, ultimate
促癌物（promoter of carcinoma ）：本身无致 癌作用，只有与致癌剂同时存在时，能增加后者 致癌活性的物质
遗传毒性致癌物(genotoxic carcinogens)： 作 用靶部位为机体的遗传物质，靶分子为DNA。 包括直接致癌物、间接致癌物
非遗传毒性致癌物(non-genotoxic carcinogens)： 靶 分子不是DNA，不改变遗传物质。主要是促 进细胞快速增殖。包括促癌物、细胞毒物、 激素、免疫抑制剂、固态物质、过氧化物酶 体增殖剂。
思考题
一、解释下述概念 1.直接致癌物 2.间接致癌物 3.遗传毒性致癌物 4. 非遗传毒性致癌物
二、论述题
1．致癌作用评价方法有哪些？
药物依赖性（第16章）
Drug dependence
一、概述
1、基本概念
癌？
❖恶性肿瘤:细胞无序地增生 ❖后果： 占位 浸润 转移 营养不良 分泌有毒因子，恶液质
遗传因素？ 化学因素？ 病毒？ 生物因子？ 干细胞？
成生理？
直接？ 间接？ 促癌？
具体机制？
对生物大分子的作用？ 对癌基因的影响？ 与DNA损伤修复？ 与表观遗传？
预防？
用药后使人产生一种愉快满足的感觉，在精神上驱 使该用药者具有一种要周期地连续用药的欲望，产 生强迫性用药行为，以便得到满足或避免不适感。
身体依赖性physical dependence（生理依赖性 physiological dependence）：
中枢神经系统对反复使用依赖性药物所产生的一种 适应状态，中断用药后可产生戒断症状。
间接致癌物(indirect carcinogen):指需经体内代 谢活化后才具致癌性的物质。Pro-, proximate, ultimate
促癌物（promoter of carcinoma ）：本身无致 癌作用，只有与致癌剂同时存在时，能增加后者 致癌活性的物质
遗传毒性致癌物(genotoxic carcinogens)： 作 用靶部位为机体的遗传物质，靶分子为DNA。 包括直接致癌物、间接致癌物
非遗传毒性致癌物(non-genotoxic carcinogens)： 靶 分子不是DNA，不改变遗传物质。主要是促 进细胞快速增殖。包括促癌物、细胞毒物、 激素、免疫抑制剂、固态物质、过氧化物酶 体增殖剂。
药物的致癌性
The European Centre for the Validation of
Alternative Methods (ECVAM)
A recent analysis of nearly 1000 chemicals for which data have been published has highlighted the strikingly imprecise nature of in vitro genetic toxicology tests in discriminating non-carcinogens from carcinogens. When the standard battery of two or three in vitro genotoxicity tests was performed, at least 80% of the 177 non-carcinogenic compounds tested gave a false positive result in at least one test. The false positive rate was highest in mammalian cell tests such as those to detect chromosomal Aberrations or micronucleus in Chinese hamster cells, or Mutations in the mouse lymphoma assay. A similar outcome was obtained in analysis by the U.S. FDA of an even larger database of chemicals.
第8章 致癌作用(共60张PPT)
具有这类作用的化学物质称为化学致癌物 (chemical carcinogen)。
第三节、化学致癌物的分类
㈠ 按化学性质
1 烷化剂
直接烷化剂：芥子气、氯甲甲醚、环氧乙烷等； 间接烷化剂：氯乙烯、苯、丁二烯等； 2 多环芳烃：苯并芘、煤焦油、沥青等
3 芳香胺类：联苯胺、硝基联苯、氨基联苯等 4 金属和类金属：镍、铬、镉、砷等 5 霉菌和植物毒素
1775年 珀cs西f-1瓦受尔·体波特（percival pott）→扫烟囱工fm阴s囊点癌突; 变
透膜
不肿动1参．同瘤物与小器 死 试鼠信官亡验皮来率证息结肤源（实转合肿、麦1导瘤/1G不麸0诱蛋T万同、发P）白组米试织糠质验类和：：型果、胶临能床降HKN阶低---rrr段某aaasss乃些至大同肠一致肿癌点点点瘤物在的突突突不致变变变同癌地性区。所见的胞胞胞遗膜膜膜传变内内内化是不同的；
2 常有遗传的形式
体细胞突变的致癌作用
有
有
突变有组织的特异性
有一些，但能在许多组织中 遗传型常显示组织优先选择性起作用
3. DNA损伤的修复能力
正常细胞使受损伤的DNA分子迅速恢复正常， 使细胞的遗传稳定性和正常功能得以保持而不 致发生恶变；
Li-Fraumeni 综合征（肉 瘤、乳腺癌等）
家族性腺瘤性息肉病
？ Wilms 瘤
Ⅰ型神经纤维瘤病 Ⅱ型神经经纤维瘤病、听
神经瘤、脑膜瘤
癌基因与抑癌基因特性的比较
特征
癌基因
突变等位基因的功能 获得功能，以显性方式起作用
致癌所需突变等位基 因
的数目
1
可通过种系遗传
现尚无例子
抑癌基因 丧失功能，以隐性方式起作用
生产合成染料——膀胱癌高发 在手表指针上涂抹发冷光的镭的妇女，因为常 常舔刷毛，经诊断患有舌癌。
第三节、化学致癌物的分类
㈠ 按化学性质
1 烷化剂
直接烷化剂：芥子气、氯甲甲醚、环氧乙烷等； 间接烷化剂：氯乙烯、苯、丁二烯等； 2 多环芳烃：苯并芘、煤焦油、沥青等
3 芳香胺类：联苯胺、硝基联苯、氨基联苯等 4 金属和类金属：镍、铬、镉、砷等 5 霉菌和植物毒素
1775年 珀cs西f-1瓦受尔·体波特（percival pott）→扫烟囱工fm阴s囊点癌突; 变
透膜
不肿动1参．同瘤物与小器 死 试鼠信官亡验皮来率证息结肤源（实转合肿、麦1导瘤/1G不麸0诱蛋T万同、发P）白组米试织糠质验类和：：型果、胶临能床降HKN阶低---rrr段某aaasss乃些至大同肠一致肿癌点点点瘤物在的突突突不致变变变同癌地性区。所见的胞胞胞遗膜膜膜传变内内内化是不同的；
2 常有遗传的形式
体细胞突变的致癌作用
有
有
突变有组织的特异性
有一些，但能在许多组织中 遗传型常显示组织优先选择性起作用
3. DNA损伤的修复能力
正常细胞使受损伤的DNA分子迅速恢复正常， 使细胞的遗传稳定性和正常功能得以保持而不 致发生恶变；
Li-Fraumeni 综合征（肉 瘤、乳腺癌等）
家族性腺瘤性息肉病
？ Wilms 瘤
Ⅰ型神经纤维瘤病 Ⅱ型神经经纤维瘤病、听
神经瘤、脑膜瘤
癌基因与抑癌基因特性的比较
特征
癌基因
突变等位基因的功能 获得功能，以显性方式起作用
致癌所需突变等位基 因
的数目
1
可通过种系遗传
现尚无例子
抑癌基因 丧失功能，以隐性方式起作用
生产合成染料——膀胱癌高发 在手表指针上涂抹发冷光的镭的妇女，因为常 常舔刷毛，经诊断患有舌癌。
致癌剂的毒性和致癌机理
致癌剂的毒性和致癌机理癌症是当代人类面临的一种极其严重的疾病，在各种化疗、放疗甚至手术治疗的同时，对防止癌症的发生也加大了研究。
上世纪中叶开始，公众意识到存在的致癌剂对于人类健康的巨大危害，目前，已经发现了大量的致癌剂，事实上，物质都有毒性，只有剂量和使用方式的问题。
致癌剂的毒性世界卫生组织（WHO）标准中，将致癌剂分为5个级别，其中1类物质已经被确认对人体有致癌作用，如烟草、油烟、室内甲醛等，2类物质则在动物实验中明显能导致癌症，但对于人类相关的证据不足，如苯、天然放射性元素等，3类物质则在动物实验中无法确认是否可以导致癌症，但对人体有可能带来潜在的致癌风险，如二恶英、福尔马林等，4类物质是指在动物实验中并未发现对生物产生致癌作用。
而标志性的致癌剂大多是沙皮尔染色法阳性，这个方法通过检测某种化合物引起的遗传变异，并将其作为特定化合物的受试对象，是一种依靠染色体畸变来鉴定物质致癌性的常规方法。
这里需要注意的是，染色体畸变不仅可能造成致癌，也可能触发其他疾病。
染色体畸变是我们对化合物所引起生物学效应的一个独特的早期响应，它发生的机制包括染色体断裂，交叉变异，与染色体不恰当粘附或染色体损伤等。
这些染色体的现象将直接影响实验样本的可靠性。
致癌剂的毒性作用机制致癌剂有很多的作用机制，但是分类的话大致可以分成几类：【1】致遗传变异/染色体畸变染色体畸变是致癌剂的最早发现。
它主要表现在染色体，准确来说是染色体的DNA上。
染色体 DNA 的改变包括基因突变、数目畸变、互换或缺失，且由于缺陷的复制或修补，或者缺陷的发现地址，基因突变往往会在一段时间内袭击DNA，导致一系列的遗传异常，并进一步导致更具破坏性的切换。
【2】侵蚀细胞的DNA防御系统在细胞内部，会有一系列的DNA修复系统来维护自己的DNA，包括碱基修复、上下游核苷酸处理、特定结构的修复等。
而致癌剂则会侵袭这些修复系统，比如说化学物质对于细胞光敏性或lmmunosuplsslon的侵袭，它们都可能迫使DNA修复系统对细胞的DNA进行加工。
药物毒理-致癌作用[专家指导]
![药物毒理-致癌作用[专家指导]](https://img.taocdn.com/s3/m/4bf9687d102de2bd97058858.png)
5. 剂量-反应关系显示 有可测阈值和最大作 用；
6. 以能否有效地扩大 引发细胞群来确定促 长剂的相对强度。
7. 引发剂的强度以经一 定的促长阶段后发生的 癌前病变来定量。
2. 核型不稳定性导 致细胞基因组结构 的形态学改变；
3. 在进展阶段早期， 已改变的细胞对环 境因子敏感；
4. 在进展阶段可以 观察到良性或恶性 肿瘤；
结肠癌的多阶段模型（Vogelstein，et al. 1988）
染色体： 5q
12p
18q
17p
改变： 突变/丢失 基因： APC/MCC
DNA 突变 突变/丢失
低甲基化 K-ras
DCC
突变 p53 其它改变
↓
↓↓
↓
↓↓
正常上皮→上皮过度增殖→早期腺瘤→中期腺瘤→晚期腺瘤→癌症→转移
引发
促长
进展
专业资料
9
促长阶段是单克隆的癌细胞在一种或多种促癌物质的不 断作用下，表型发生了改变，恶性肿瘤细胞的各种性状 得以表达的过程
促进剂通过刺激细胞增生使引发的细胞发展进入促长阶段， 促进剂本身无或仅有极微弱的致癌作用，但反复使用能刺激 细胞分裂，形成肿瘤，它们的作用相对短暂，且是可逆的
专业资料
10
进展阶段是指由良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一 步演变成更具恶性表型或具有侵袭特征的肿瘤的过 程，主要表现是自主性和异质性增加、生长加速、 侵袭性加强、出现浸润和转移的恶性生物学特征
专业资料
6
一、细胞癌变的多阶段学说
致癌的过程: 引发(initiation) 促长(promotion) 进展(progression)
组织细胞的病理改变: 增生、异型变、良性肿瘤、原
《药物毒理学》药物致癌作用
14
ppt课件
致癌试验
《药品注册管理办法》中要求需做致癌性试验的情况：
1 新药结构与已知致癌物质有关，代谢产物与已知致癌 物质相似
2 在长期毒性试验中，发现有细胞毒性作用或能使某些 脏器、组织细胞异常显著活跃的新药
3 致突变试验结果为阳性的新药
4 临床用药6个月以上，或局部用药。
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致癌作用的评价方法
药物构效关系分析
致突变筛查试验
培养细胞恶性转化试验
短期和长期整体动物试验
流行病学调查以及转基因模型等
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哺乳动物短期致癌试验
定义： 又称有限体内试验，是指时间有限，即在有
限的短时间内完成而不需终生，又指靶器官有限， 即观察的靶器官限定为一个而不是机体全部器官 和组织。需启动剂和促进剂。
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哺乳动物短期致癌试验
小鼠肺肿瘤诱发试验 大鼠肝转变灶诱发试验 小鼠皮肤肿瘤诱发试验 雌性大鼠乳腺癌诱发试验
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哺乳动物长期致癌试验
又称哺乳动物终生试验，是目前公认的确证动物 致癌物的经典方法，较为可靠。
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哺乳动物长期致癌试验
动物种类 1 实验动物的价格较低，因为实验所长 3 抗病力强，易于饲养 4 最重要的是实验动物对诱发肿瘤的易感性 5 实验动物的自发肿瘤发生率较低
第十三章 药物致癌作用
1
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癌是机体在各种因素长期作用下，引起正
常细胞过度增生或异常分化而形成的恶性肿瘤。
2
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第一节 化学致癌物的分类
化学致癌物（chemical carcinogen）:是指环 境中具有诱发机体形成肿瘤的化学物质。
药物毒理学化学致癌作用
非突变致癌机制
表观遗传调控失常导致肿瘤发生
细胞异常增生
免疫抑制
内分泌激素失衡
过氧化酶体增殖剂激活受体
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
二、化学致癌活性试验
一）慢性动物实验 1、模型设计
1）动物 两个种类的啮齿动物，种属及 性别差异要小。
2）对照组 建立对照组。 3）动物数量 动物数量要足够体现阳性
6）对体温的影响 （1）对小鼠直肠体温的影响 （2）对大鼠直肠体温的影响（安替比林阳性对照）
7）抗利血平低温的影响（丙咪嗪作阳性对照）
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
8）对自发脑电图的影响 （1）家兔 （2）猫 （3）大鼠被动回避
9）对脊髓反射的影响 10）对协调运动的影响（地西泮作阳性对照） 11）对条件反射的影响（氯丙嗪作阳性对照） 12）木僵状态诱导作用 13）对甲基苯丙胺毒性的影响（氯丙嗪作阳性对照） 14）对去甲肾上腺素致死的保护作用（氯丙嗪作阳性对照） 15）对毒扁豆碱致死的保护作用（丙咪嗪作阳性对照）
2、心血管系统
测量给药前后血压、心电图和心率的变化。
3、呼吸系统
测量给药前后动物呼吸频率和呼吸深度的 变化。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
四、日本对一种药物一般药理学试验 的要求
1、对一般症状与活动的影响 2、对中枢神经的影响
1）对自发运动的影响 （1）转轴试验（氯丙嗪作阳性对照） （2）开阔场地试验（氯丙嗪作阳性对照） （3）大鼠自发活动（氯丙嗪作阳性对照）
醇、二氧化硫等
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
（二）致癌的过程
引发（initiation） 促长（promotion） 进展（progression）
表观遗传调控失常导致肿瘤发生
细胞异常增生
免疫抑制
内分泌激素失衡
过氧化酶体增殖剂激活受体
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
二、化学致癌活性试验
一）慢性动物实验 1、模型设计
1）动物 两个种类的啮齿动物，种属及 性别差异要小。
2）对照组 建立对照组。 3）动物数量 动物数量要足够体现阳性
6）对体温的影响 （1）对小鼠直肠体温的影响 （2）对大鼠直肠体温的影响（安替比林阳性对照）
7）抗利血平低温的影响（丙咪嗪作阳性对照）
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
8）对自发脑电图的影响 （1）家兔 （2）猫 （3）大鼠被动回避
9）对脊髓反射的影响 10）对协调运动的影响（地西泮作阳性对照） 11）对条件反射的影响（氯丙嗪作阳性对照） 12）木僵状态诱导作用 13）对甲基苯丙胺毒性的影响（氯丙嗪作阳性对照） 14）对去甲肾上腺素致死的保护作用（氯丙嗪作阳性对照） 15）对毒扁豆碱致死的保护作用（丙咪嗪作阳性对照）
2、心血管系统
测量给药前后血压、心电图和心率的变化。
3、呼吸系统
测量给药前后动物呼吸频率和呼吸深度的 变化。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
四、日本对一种药物一般药理学试验 的要求
1、对一般症状与活动的影响 2、对中枢神经的影响
1）对自发运动的影响 （1）转轴试验（氯丙嗪作阳性对照） （2）开阔场地试验（氯丙嗪作阳性对照） （3）大鼠自发活动（氯丙嗪作阳性对照）
醇、二氧化硫等
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
（二）致癌的过程
引发（initiation） 促长（promotion） 进展（progression）
致癌作用hPPT.
130.2 105.5 84.9 71.8 46.1 17.0
8.2 6.7 4.2 3.8
构成 %
25.1 20.4 16.4 13.9 8.9 3.3 1.6 1.3 0.8 0.7 92.3
认识化学致癌的历史
1775年 珀西瓦尔·波特（percival pott）→扫烟囱 工阴囊癌; 1875年 德国 褐煤干馏工人→肺癌高发; 1919年 动物实验证实煤焦油诱发兔耳上皮癌。 1930年 3-4苯并芘，动物实验可引起皮肤癌、肉 瘤等。
60
30
0
2003
2004
2005
2006
年度
2006 年部分市、县前十位疾病死亡专率及死亡原因构成
市
顺
位
死亡原因
死亡专率 构成
(ICD-10)
(1/10 万) %
死亡原因 (ICD-10)
县
死亡专率 (1/10 万)
1 恶性肿瘤 2 脑血管病 3 心脏病 4 呼吸系病 5 损伤及中毒 6 内分泌营养和代谢疾病 7 消化系病 8 泌尿生殖系病 9 神经系病 10 精神障碍
具有这类作用的化学物质称为化学致癌物 (chemical carcinogen)。
第三节、化学致癌物的分类
㈠ 按化学性质
1 烷化剂 直接烷化剂：芥子气、氯甲甲醚、环氧乙烷等； 间接烷化剂：氯乙烯、苯、丁二烯等；
2 多环芳烃：苯并芘、煤焦油、沥青等 3 芳香胺类：联苯胺、硝基联苯、氨基联苯等 4 金属和类金属：镍、铬、镉、砷等 5 霉菌和植物毒素 6 药物：环磷酰胺、己烯雌酚等。
活化才具有致癌作用的物质。
前致癌物 代谢酶 近致癌物 代谢酶 终致癌物
➢终致癌物: 不需代谢活化的直接致癌 物和间接致癌物经过代谢转化最后产 生的活性代谢产物的统称。
14种药物带来的危害，可能导致癌症，使用要谨慎
14种药物带来的危害，可能导致癌症，使用要谨慎引导语：癌症是由什么原因引起的呢？目前，引起癌症的病因还没有完全明了。
然而，经研究表明，长期使用某类药物也有可能导致癌症。
小编告诉你以下的14种药物就有可能患上癌症。
大家一定要警惕用药！1.解热镇痛药在解热镇痛药物中含有非那西丁成分的药物（如复方阿司匹林）可诱发癌症。
研究发现，长期或过量地使用此类药物，可诱发肾盂癌和膀胱癌，其发病率约为9.5%。
另外，在解热镇痛类药物中，含有氨基比林成分的药物（如安乃近、氨非咖片等）也可诱发癌症。
这类药物可在胃内的酸性环境下与食物发生化学作用，形成一种亚硝基化合物，如亚硝胺等。
亚硝胺具有较强的致癌性，可活化原癌基因，从而引发人体内各种器官与组织的癌变。
因此，长期应用此类药物可诱发胃癌、肝癌和膀胱癌等。
2.抗癫痫药在抗癫痫类药物中，致癌的药物主要有苯巴比妥和苯妥英钠。
苯巴比妥具有一定的致畸、致癌作用，可通过促进细胞增生和抑制细胞凋亡两种途径来促进癌前细胞的增殖，从而导致肿瘤的形成。
患者若长期、过量地服用该药，可诱发恶性脑瘤或肝癌。
苯妥英钠在临床上主要用于治疗三叉神经痛、肌肉强直症等，临床实践证明，孕妇若长期应用该药，可导致新生儿畸形或患上神经纤维母细胞瘤，以及恶性淋巴癌。
3.保泰松保泰松是一种临床上常用的非甾体抗炎药，该药主要用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊柱炎及急性痛风等疾病。
临床实验证明，保泰松可抑制骨髓的造血功能，患者若长期、大量地应用该药，有可能导致白血病。
4.利血平利血平是一种临床常用的降压药，该药被广泛用于治疗轻、中度高血压。
研究发现，长期服用利血平的女性（尤其是绝经期女性）易患乳腺癌，其发病率比未服用利血平者高3倍。
5.安妥明安妥明是临床常用的一种降血脂药，该药主要用于治疗Ⅲ型、Ⅳ型高脂蛋白血症及动脉粥样硬化。
临床实验证明，安妥明可影响过氧化物酶体，使该酶体产生羟自由基。
羟自由基可使人体内的生物大分子发生氧化损伤，从而产生致癌作用。
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（二）致癌过程
癌症的体细胞突变理论
➢ 引发阶段 (initiation) ➢ 促长阶段 (promotion) ➢ 进展阶段 (progression)
1．引发阶段 / 启动阶段 突变细胞（启动细胞,initiated cell）
致癌物对靶细胞DNA产生损伤作用,经 细胞分裂增殖固定下来,造成单个或少量细 胞发生永久性、不可逆的遗传性改变
第十六章 药物致癌作用
肿瘤(tumor,neoplasm) :有分裂潜能的细胞受 致癌因素作用后发生恶性转化和克隆性增生所 形成的新生物
良性肿瘤:呈膨胀生长,与周围组织有明显的界 限,多有包膜，它们生长常有“自限性”，对机 体破坏较小
恶性肿瘤:癌和肉瘤
癌(carcinoma):由上皮细胞来源的恶性肿瘤
(4) 细胞毒剂 可能引起细胞死亡,导致细胞增殖活跃及癌发 展。如次氮基三乙酸、氯仿。
氮川三乙酸主要用于合成洗涤剂、化学镀、和无氰 电镀、除垢剂和阻垢剂、印染助剂、塑料添加剂、 工业脱硫、化学分析、照相行业、农作物生产抑制 及印刷油墨、稀土提取等。 使锌进入肾脏,由于锌 的毒性，造成细胞死亡，结果引起增生和肾肿瘤。
肉瘤(sarcoma):由间质细胞来源的恶性肿瘤
良性肿瘤 恶性肿瘤（癌）
膨胀或外生性 侵袭性生长 生长
通常缓慢生长 生长较快，常 无止境
不侵袭
有侵袭与蔓延 现象
不转移 一般多有转移
一般不复发 常易复发
化学致癌的历史 癌症是以具有失控细胞生长为共同特征的一类疾病。化学 致癌问题时是当今关注的热点 近年来肿瘤发病率不断提高,发病年龄向低龄化发展。 查明了遗传因素与病毒因素与肿瘤有关,但并非是肿瘤发 病率增高的主要原因。 发现环境化学污染和某些物理有害因素与肿瘤发病密切相 关。
(2) 内分泌调控剂 主要改变内分泌系统平衡及细胞正
常分化,常起促长剂作用。如乙烯雌酚、 雌二醇、硫脲。
(3) 免疫抑制剂 主要对病毒诱导的恶性转化起增强作
用。如嘌呤同型物。
雌二醇
为经皮肤吸收的雌激素治疗剂。补充女性卵巢分 泌的17-β雌二醇的不足 。 妊娠期间不要使用雌二醇,全身用药可能导致胎儿 畸形,阴道用药也应注意。用药后所生女婴有发生 生殖道异常，罕见病例在育龄期有发生阴道癌或 宫颈癌。雌二醇可经乳腺进入乳汁而排出，并可 抑制泌乳，哺乳期妇女禁用。
佛波酯 (TPA及其衍生物)、苯巴比妥、 二丁基羟基甲苯 (BHT)、1,8,9-蒽三醇、 DDT、Alkanes及胆盐
TPA是小鼠皮肤癌诱发试验的促癌剂;苯巴 比妥对大鼠肝癌有促癌作用;色氨酸和糖精 对膀胱癌有促癌作用；
丁基羟甲苯、DDT、多卤联苯、氯丹、七 氯和四氯二苯并对二恶英（TCDD）等。
➢ 直接致癌物（direct careinogens）: 在体内不需要经过代谢活化即可致癌 （各种烷化剂、金属致癌物）
➢ 间接致癌物（indirect careinogens）: 在体内经代谢转化,其产物具致癌作用
➢ 无机致癌物:亲电子剂或通过选择性改变 DNA复制保真性,导致DNA的改变(镍、铬、 钛、锰等金属及其盐类)
引发剂（启动剂,initiator） 具有引发作用的化学物质
2．用之后,促癌物长期、慢性作用 ➢ 引发物单独作用一般不会引起肿瘤 ➢ 只有促癌物的慢性作用不会引起肿瘤 ➢ 引发物与促长物的作用有先后次序 ➢ 引发作用不可逆,促长在早期可逆
(5) 过氧化物酶体增殖剂
可导致细胞内氧自由基过量生成。如祛 脂乙酯、邻苯二甲酸乙基己酯。降血脂药安 妥明、降脂异丙酯、1,2-三氯乙烯
(6) 固态物质 物理状态是关键性因素,可能涉及细胞
毒性。如塑料、石棉 。
（二）化学致癌物按作用机制分类:
3.未分类致癌物:二恶烷、美舍吡伦。
➢ 助致癌物（cocarcinogens）:不具有 引发和促长作用,但可以促进引发作用和 增强促长作用,即能促进或增强全部致癌 过程 。如乙醇、二氧化硫
饮食引发癌症
（1）食物过烫 （2）煎炸、熏烤、发霉 （3）肥、甘、厚、腻 （4）过咸:沿海 （5）腌制、干咸鱼
一、化学致癌作用
（一）基本概念 1、致癌作用: 是导致癌症的一系列内在或外部的多
步骤过程,具体包括任何良性或恶性肿瘤的起源或 发生。 2、致癌剂: 能引起人类或动物体内产生肿瘤的化学 物质。
3、直接致癌物或初发致癌原: 指未经代谢或生 物转化就足以激发致癌效应的母体化合物。
4、间接致癌物:进入机体后需经代谢或生物转化 成为另一种化合物,才能诱发致癌作用的化学物 质。
5、辅致癌物（促癌物）： 本身无致癌作用,只 有与致癌剂同时存在时，能增加后者致癌活性 的化学物质。
（二）化学致癌物按作用机制分类: 1.遗传毒性致癌物:与DNA反应,造成DNA损害： ①直接致癌物; ②间接致癌物; ③无机致癌物。
WHO指出,人类癌症90%与环境因素有关,其中主要 为化学因素 FDA列出2400种可能对动物致癌的物质。 已知化学药物在动物身上能诱发肿瘤的数目为 150种以上。 对于人类，有20-30种化学物质与肿瘤有关。 （环磷酰胺、氯霉素等）
不同环境因素引起的肿瘤死亡分布
职业性癌症
职业性皮肤癌症
常发生于接触砷矿、砷杀虫剂和化工的工 人;接触煤烟和煤焦油的炉工、沥青工和树 脂工;接触X线和放射线的医务人员和科学 工作者。
居里夫人:白血病
职业性膀胱癌症
常发生在生产染料和颜料的工人;接触橡胶 轮胎的生产者和橡胶工人;接触煤焦油和多 环芳香碳氢化合物的煤气工人、铝制品工 人。
职业性肺和支气管癌症
常发生于接触砷和煤焦油的工种;还可发生 于接触化学溶剂和有机化学品的生产者和 喷漆工;铬和镍化合物的生产者和焊接工； 石棉矿开采和加工的矿工和工人,接触石棉 的人发生胸膜间皮瘤远远高于不接触者。
（二）化学致癌物按作用机制分类: 2.非遗传毒性致癌物:不与DNA反应。 ①促癌剂： ②激素; ③细胞毒剂; ④过氧化物酶体增殖剂； ⑤免疫抑制剂； ⑥固态物质。
(1) 促癌剂
本身无致癌性,在给以遗传毒性致癌 物之后再给以促长剂可增强遗传毒性致 癌物的致癌作用,也可促进“自发性”转 化细胞发展成癌。