肾上腺素

儿茶酚胺类，如可乐定，伪麻黄碱。 • 混合作用药——兼具直接和间接作用，如麻黄碱。
一、 非选择性肾上腺素受体激动药
本节内容
二、 选择性α受体激动剂 三、 选择性β受体激动剂 四、 肾上腺素受体激动剂的构效关系
13
一、 非选择性肾上腺素受体激动药
non selec源自文库ive adrenergic agonists ★★★
比较：
盐酸多巴酚丁胺
选择性心脏的β1受体激动剂
37
★★
特布他林
HO *
Terbutaline
OH H N CH3
博利康尼
β2
CH3 . 1/2 H2SO4 CH3
OH
对气管β2受体选择性较高，扩张支气管作用与沙丁胺醇相近。 对心脏的作用仅为异丙肾上腺素的1/100。对子宫肌层的β2受体有 兴奋作用，可抑制子宫自发性收缩。 临床用途：治疗支气管哮喘、哮喘型支气管炎和支气管痉挛， 预防早产。
25
甲氧明 Methoxamine
α1
选择性作用于α1受体，具收缩血管、升压作用 不含儿茶酚结构，不被COMT代谢，作用时间长，可口服 中等升压作用，不增加心输出量，不用于抗休克 临床用途：升压
26
★
β α
甲基多巴 Methyldopa
α2
左旋多巴Levodopa的同系物。药物使用的是 d l 体，其中 d 体的活性较强，α2受体活性是 l 体的23倍，α1受体活性是 l 的2倍. 中枢降压药
去氧AD、甲氧明 可乐定（胍类）、多巴酚丁胺 尼定类 NA、间羟胺（强心、升压） 哌唑嗪（唑嗪类） 育亨宾
异丙肾上腺素（强心、升压） 阿替洛尔 美托洛尔、倍他 洛尔、艾司洛尔 普萘洛尔、噻吗洛尔、索他洛尔 -
AD、DA（多巴胺）、麻黄碱、 PPA（苯丙醇胺） （强心、升压、平喘）
妥拉唑啉、酚妥拉明、酚卞明
利美尼定 Rilmenidine
胍那苄 Guanabenz
胍法辛 Guanfacine
莫索尼定 Moxonidine
胍啶
32
三、选择性β受体激动剂 Selective β agonists
★
盐酸异丙肾上腺素 Isoprenaline hydrocholride
β1/β2
为最早的人工合成品，用其盐酸盐外消旋体 能兴奋β1和β2受体，有强心、扩张外周血管和松弛支气管平滑肌的作 用，有加快心率副作用。但产生心悸、心动过速等较强的心脏兴奋副作用
N-甲基苯丙胺 Methamphetamine 去氧麻黄碱，冰毒 3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺 MDMA，摇头丸
麻黄碱
苯丙醇胺 Phenylpropanolamine PPA，去甲麻黄碱
21
二、 选择性α受体激动剂
Selective α agonists
选择性α1受体激动剂 选择性α受体激动剂 选择性α2受体激动剂 缺乏选择性的α1、α2受体激动剂
22
★
去甲肾上腺素 Norepinephrine
α1/a2
化学名：R-4-[(2-氨基-1-羟基乙基-1，2-苯二酚 药理作用：内源性活性物质，对α1和α2受体均有激动作用，收缩 血管和升高血压作用较AD强，而兴奋心脏、扩张支气管作用较弱 临床应用：各种原因引起的周围循环衰竭
23
★★★
间羟胺 Metaraminol
6
拉贝洛尔、卡维地洛
儿茶酚胺类递质的生物合成途径
7
儿茶酚胺类递质的代谢途径
消除途径：1、由突触前膜主动再摄取转入囊泡储存 2、经 COMT 和/或 MAO 代谢消除 末梢内降解 突触间隙降解
8
肾上腺素受体的结构：
• G蛋白偶联受体 • 基本结构——7次跨膜结构 • 各亚基氨基酸残基数目不同，结合部位不同
0.128-0.136nm HO
HO
0.12-0.14nm
0.50-0.51nm 质子化可乐定
N
0.51 nm
0.51-0.52nm 质子化去甲肾上腺素
+
0.13 nm
与α2受体作用的空间特征——2点作用
29
Cl N Cl
H N N H
. HCl
质子化可乐定与质子化去甲肾上腺素的优势构象重叠图
可乐定的构效关系：
( 1R,2S)
( 1S,2R)
( 1S,2S)
( 1R,2R)
具直接和 间接作用
只有间接作用
无直接作用，中枢作用小 选择性收缩上呼吸道毛细血管， 减轻鼻咽部充血，作感冒药配方 伪麻黄碱 Pseudo-ephedrine
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• 制备方法：从麻黄中提取 • 药品管理：为第二类精神药品。生产、 流通和剂量管理特殊
作用于肾上腺素能受体的药
Drugs Affecting Adrenergic Receptor
1
肾上腺素能药物作用于传出神经系统
神经系统
胆碱能药物 肾上腺素能药物
外周神经系统
中枢神经系统
传出神经系统
传入神经系统
镇静催眠药 阿片类镇痛药 神经退行性疾病 ……
自主神经系统 交感神经系统
运动神经系统
局麻药
H HO HO HO HO H2O
+
OH C H2 H NHCH3 H+ HO HO NHCH3 C H H2
+
H
OH2
+ ¦Ä C
+
H2
NHCH3 H
+
.. HOH
-H+
HO HO HO
H C H2 NHCH3
16
合成方法：
氯乙酰化邻苯二酚，再经甲胺胺化，氢化，最后经拆分制得。
17
★★★ 盐酸多巴胺 Dopamine Hydrochloride
比较：
硫酸沙丁胺醇
选择性激动支气管平滑肌β2受体
OH HO HO *
H N
CH3 CH3 . 1/2 H2SO4 CH3
38
★
克仑特罗 Clenbuterol 克喘素
β2
瘦肉精
β2受体选择性比沙丁胺醇更强 临床用途：治疗哮喘和支气管痉挛
比较：
盐酸多巴酚丁胺
选择性心脏的β1受体激动剂
OH
硫酸沙丁胺醇
化学名：(1R, 2S)-2-甲氨基-1-苯丙烷-1-醇盐酸盐。 水溶液稳定，不易被空气、日光、热破坏。 代谢和排泄较慢，作用持久。 临床应用：升压，平喘，过敏性反应及鼻黏膜充血肿胀引起的鼻塞等 的治疗。
19
• 含两个手性碳，构型1R，2S，赤藓糖型
3 3 3 3 3 3 3 3
erethreo
threo
受体部分
7TM
鸟苷酸调节蛋白 （G蛋白）部分 腺苷酸环 化酶部分
9
β2肾上腺素受体与AD结合的模型图
Hydrogen bonding
Hydrogen bonding
Ionic bonding Hydrophobic interaction
10
β2肾上腺素受体与AD结合的模型图
11
第一节 拟肾上腺素药物
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硫酸沙丁胺醇 Salbutamol Sulfate 舒喘灵
★★★
OH HO HO * H N CH3 CH3 . 1/2 H2SO4 CH3
β2
选择性激动支气管平滑肌β2受体，有明显舒张作用，比异丙肾上腺素强 10倍以上。对心脏β1受体激动作用较弱，仅为异丙肾上腺素的1/7。 临床用途：治疗喘息型支气管炎、支气管哮喘、肺气肿患者的支气管痉 挛等.
肾上腺素
R
Adrenaline
• 化学名： （R）- 4-[2-（甲氨基）-1-羟基乙基]-1，2-苯二酚 • 水中微溶，制成盐酸盐或酒石酸盐注射液。 生理作用：抗休克、平喘、强心等。
14
• 在中性或碱性水溶液中不稳定 • 遇碱性肠液能分解，口服无效 • 与空气或日光接触易氧化
15
加热水溶液或室温放置后发生消旋而降低效用。 酸性可加速消旋。
27
★★★
盐酸可乐定 Clonidine Hydrochloride 氯压定
α2
直接激动中枢突触后α2受体，降压。 有亚胺型和氨基型互变异构体，主要以亚胺型形式存在。
优势构象式为苯环平面与咪唑平面呈74°角。
胍啶
28
• 与NA虽结构不同，但药效构象相似
H Cl Cl N H N N H NH3 OH H
Adrenergic Agents
拟肾上腺素药物 adrenergic agents 肾上腺素受体激动药 adrenergic agonists 拟交感作用药 sympathomimetics 拟交感胺 sympathomimetic amines
12
拟肾上腺素药物的分类
• 直接作用药——能直接与肾上腺素受体结合发挥兴奋作用。儿茶酚胺类， 如异丙肾上腺素。 • 间接作用药——本身不直接与肾上腺素受体反应，但能促进释放递质。非
选择性激动支气管平滑肌β2受体
HO HO
*
H N
CH3 CH3 . 1/2 H2SO4 CH3
39
用于平喘的β2受体激动剂
可尔特罗 (Colterol) 克伦特罗 (Clenbuterol) 马布特罗（Mabuterol） 妥洛特罗（Tulobuterol） 吡布特罗（Pirbuterol）) 非诺特罗 (Fenoterol) 福莫特罗（Fomoterol） 沙美特罗（Salmeterol） 丙卡特罗（Procaterol）
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是β1受体阻断药，但具有β2受体阻断药的基本结构！
β2
β2受体激动剂类平喘药—— terols 特罗类
对 儿茶酚胺结构进行改造 得 到 。 选择性β2受体 激动剂一般都具儿茶酚胺结构。
选择性β2受体激动剂作用： * 松弛支气管平滑肌 * 扩张外周血管 * 稳定平滑肌细胞膜 * 抑制组胺、慢反应物质等过敏性介质的释放， 减轻 由此引起的支气管痉挛和呼吸道黏膜充血 对呼吸道的作用全面，是一类较优良的平喘药。
平喘、强心
33
盐酸多巴酚丁胺 Dobutamine hydrochloride
★★★
β1
化学名：（±）4-{2-[[1-甲基-3-（4-羟基苯基）丙基]氨基]乙基}-1，2-苯 二酚盐酸盐。 为选择性兴奋心脏的β1受体激动剂。 有 正性肌力作用，增加心肌收缩力 和心搏量，而不影响动脉压和心率。 d体比l 体β1受体激动作用更强，而d体又有α1受体阻断作用。临床上使 用dl体，使兴奋α1 受体的血管收缩副作用与兴奋β受体的血管舒张作用抵 消。 临床用途：治疗心衰，强心。
（1）苯环上以邻位取代最佳，若无取代基则活性消失；邻位 上单取代则活性减弱。 （2）分子中的氢化咪唑环（咪唑啉环）以含氮六元环取代， 则活性消失。 （3）将分子中连接链中的亚胺基以次甲基或硫原子代替，可 保留生物活性；延长连接链，活性减弱或消失。
31
与可乐定结构相关的用于抗高血压的α2激动剂
α2
——胍啶类似物：
副交感神经系统
2
传 出 神 经 系 统
3
肾上腺素受体的天然配基：
去甲肾上腺素 norepinephrine, NE, OR noradrenaline, NA 肾上腺素 epinephrine, E, OR adrenaline, AD
肾上腺素能药物 adrenergic drugs
拟肾上腺素药 adrenergic agents 抗肾上腺素药 adrenergic antagonists
α1/a2
兼具直接和间接作用，作用于α和β受体，以α受体为主。可被肾 上腺素能神经末梢摄取，进入囊泡，通过置换作用促使NA释放 较强的收缩周围血管和中度增加心肌收缩力作用 临床用途：升压
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去氧肾上腺素 Phenylephirine 苯福林
α1
选择性作用于α1受体，具收缩血管、升压作用 不含儿茶酚结构，不被儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）代谢，作 用时间长 中等升压作用，不增加心输出量，不用于抗休克。可兴奋虹膜瞳 孔扩大肌 临床用途：散瞳、升压
化学名：4-（2-氨基乙基）-1，2-苯二酚盐酸盐。 露置空气中及遇光颜色渐变深。 极性较大，不易透过BBB。 生理作用：主要为外周作用。兴奋α和β受体。轻微收缩外周血管，扩张 肾脏、肠系膜及冠状血管，为选择性血管扩张药。 临床应用：抗休克、强心。
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盐酸（-）-麻黄碱
★★★
R S
Ephedrine hydrochloride
4
AD和NA的基本结构：
含有儿茶酚 catechol 结构 —— 儿茶酚胺 catecholamines
肾上腺素能受体生理功能：
• 调节血压、心率、心力 • 调节胃肠运动和支气管平滑肌张力
5
肾上腺素受体的分类、分布和效应
肾上腺素受体 α受体 受体亚型 主要分布 激动后主 要效应 选择性激 动剂 非选择性 激动剂 选择性阻 断剂 非选择性 阻断剂 α1 心脏、血管平滑 肌、毛发平滑肌 强心、升压 α2 β1 血管平滑肌、突 心脏、肾脏 触前膜和后膜 降压 强心、升压 β受体 β2 气管、子宫 平喘、舒张支 气管和子宫肌 特布他林、 特罗类 β3 脂肪组织 分解脂肪、 增加氧耗 治疗糖尿 病和肥胖
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β1
普瑞特罗 Prenalterol
HO O
β1
扎莫特罗 Xamoterol
O O N NH
*
OH
N H
HO O OH N H
选择性β1受体激动剂，对β2 无 明显作用。 兴奋心肌，正性肌力作用强，对 心率影响不明显。 临床 用 途 ： 急慢性心力衰竭患者 的治疗。
选择性作用于β1受体，有一 定β2受体激动作用。 临床用途：用于伴有心肌梗 塞的心力衰竭，特别适用于哮 喘及疲劳症状使活动受限的患 者。