肺栓塞抗凝治疗

肺栓塞的抗凝治疗抗凝治疗的作用：抗凝治疗属于血栓栓塞症的二级治疗，即阻止已形成血栓的延伸及新血栓的形成，并可能由于机体的内源性纤溶作用使已经存在的血栓缩小甚至溶解。

开始治疗的时间：只要是疑诊（不必确诊）肺栓塞而又不存在强烈禁忌症即可开始肝素抗凝治疗，同时进行下一步的确诊检查。

抗凝治疗的主要禁忌症：活动性出血，凝血机制障碍，严重的未控制的高血压以及近期手术史。

当确诊有肺栓塞时，上述情况大多属于相对禁忌症。

药物的选择：主要有普通肝素、低分子肝素、华法令。

抗凝治疗必须开始于肝素或低分子肝素，长期维持治疗可改为华法令。

在妊娠头三个月及产前6周不可用华法令，如需抗凝应选用肝素或低分子肝素。

抗凝过程中的实验室监测项目①血常规（包括血小板）——肝素治疗期间应当每3天复查血小板。

②激活的部分凝血活酶时间（aPTT）③凝血酶原时间（PT）——应当以国际标准化比率（INR）为准。

抗凝开始之前应采血查上述三项指标的基础值。

肝素抗凝效果以aPTT监测；华法令疗效以PT-INR监测；低分子肝素不必监测。

治疗方案方案一：开始时静脉用普通肝素，然后过渡为口服华法令方案二：开始时皮下注射低分子肝素，然后过渡为口服华法令方案三：整个疗程一直使用皮下注射低分子肝素非大面积肺栓塞时上述方案可任选。

低分子肝素对大面积肺栓塞的疗效尚无足够资料比较。

注意：①抗凝治疗必须以肝素或低分子肝素（速碧林）开始，长期治疗可改为华法令维持。

②华法令必须与肝素或低分子肝素重叠5天以上，其后若连续2天INR ≥2.0方可停用肝素。

普通肝素（UFH）适用情况：作为没有严重循环障碍的肺栓塞的首选治疗以及溶栓后的继续抗凝治疗。

有溶拴禁忌症的病例仍可考虑用肝素。

作用机制：与抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）结合使ATⅢ活性增加100~1000倍，肝素-ATⅢ复合物再与因子Ⅱa（即凝血酶）、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa结合并灭活之。

最重要的是抗-Ⅱa和抗-Ⅹa作用。

抗凝目标：使aPTT保持在基础值或正常对照值的1.5~2.5倍；或相当于肝素浓度0.2~0.4U/ml（鱼精蛋白滴定法）。

用法：首剂负荷量5000~10000 U或80 U/kg静脉注射，然后静脉输注18 U/kg/h（一般不低于1250 U/h），4小时后测aPTT，根据化验结果调整肝素的剂量，每4~6小时复查aPTT直到治疗水平，其后每日测aPTT 1次。

静脉肝素的剂量调整可参考下表。

初始剂量80 U/kg 静脉注射，然后18U/kg/h静脉输注aPTT <35s (<1.2倍正常值) 80 U/kg 静脉注射，然后输注速度增加4U/kg/haPTT 35~45s (1.2~1.5倍正常值) 40 U/kg 静脉注射，然后输注速度增加2U/kg/haPTT 46~70s (1.5~2.3倍正常值)剂量不变aPTT 71~90s (2.3~3.0倍正常值)输注速度减少2U/kg/haPTT >90s (>3倍正常值) 停用1小时，然后输注速度减少3U/kg/h在静脉注射负荷量以后也可使用皮下注射的方式，每日30000~40000 U，分2~3次使用，于注射后6~8小时采血查aPTT。

但是在紧急情况下一般提倡使用静脉给药方式。

如果是溶栓后的继续抗凝治疗，则当aPTT回降至1.5倍以下再开始用，并且不用负荷量。

注意：需要强调足量抗凝的重要性。

抗凝剂量不足不能阻止血栓的扩大，因而达不到治疗目的。

虽然肝素剂量过大伴随出血的风险也增大，但是肝素抗凝治疗导致的出血更主要与病人的其他合并情况有关，如有创操作、凝血障碍、局部病变等。

因此，假若肝素剂量的调整可能使aPTT偏离上述目标范围的话，宁可使aPTT略微超出2.5倍也不要低于1.5倍。

低分子肝素（LMWH）适用情况：在非大面积肺栓塞，疗效和安全性均不亚于普通肝素。

对于大面积肺栓塞的疗效尚无足够资料。

作用机制：也是通过增加ATⅢ活性而起抗凝作用。

肝素-ATⅢ-凝血酶复合物的形成需要18糖，而LMWH中只有不到一半分子超过18糖。

但是所有LMWH都能抑制因子Ⅹa。

所以LMWH的抗-因子Ⅱa : 抗-因子Ⅹa作用为2 : 1~4 : 1，而普通肝素抗-因子Ⅱa : 抗-因子Ⅹa 作用为1 : 1。

LMWH起主要作用的是抗-因子Ⅹa作用，因此aPTT 不能准确反映其抗凝作用。

此外，与普通肝素相比，LMWH与血浆蛋白结合很少，皮下注射生物利用率高（>90%），半衰期长，能直接根据公斤体重决定用量。

用法：直接根据公斤体重决定用量，具体剂量可参考厂家说明书，皮下注射给药，每日1~2次，不必监测凝血功能。

但是在肾功能不全及重度肥胖的患者可能需要根据抗-因子Ⅹa活性来调整剂量，维持在0.4~1.0 U/ml的范围。

华法令适用情况：长期抗凝治疗的维持阶段。

作用机制：在蛋白合成过程中，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需要经过γ-羧化作用才能在凝血过程中起作用。

γ-羧化作用需要维生素K参与，而华法令拮抗维生素K的作用。

另外已知至少两种抗凝物质蛋白C 和蛋白S的合成也是维生素K依赖性的。

抗凝目标：使PT的国际标准化参数（INR）保持在2.0~3.0范围内。

抗磷脂抗体综合症的患者可能需要维持INR 2.5~3.5。

INR的进一步延长对治疗血栓的效果并不增加，但是出血的风险会明显增高。

用法：应在使用肝素的第3天以前开始服用。

初始剂量3~5mg/d，使用3天以后开始每日测PT-INR，根据INR调整华法令用量。

达到治疗水平以后2周内每周测2~3次，以后每周1次至每4周1次。

注意：不可单独使用口服抗凝剂（华法令）作为抗凝治疗的开始。

华法令必须与肝素或低分子肝素重叠4~5天以上，其后当INR连续2天达到2.0以上则可停用肝素。

这是因为蛋白C和蛋白S的半衰期较短，可在最初几天内消耗完而使血液呈高凝状态。

另一方面，上述4种凝血因子的半衰期也有很大差异：因子Ⅶ为6小时，而因子Ⅱ为5天。

服用华法令后有可能很快就由于因子Ⅶ的减少而导致PT延长，但血液的整体凝血功能尚未受到明显影响，此时延长的PT 并不能反映凝血功能的整体状况。

因此在最初5天以内必须用肝素保证抗凝效果，并且即使INR达到2.0也不能停用肝素。

许多药物能影响华法令的作用，因此在使用华法令抗凝的过程中，增加或减少其他药物的剂量也应复查INR。

最常见的情况为广谱抗菌素的使用或停用都可能导致胃肠菌群改变，影响胃肠道对维生素K的吸收，从而影响到凝血功能。

疗程：根据危险因素情况决定抗凝治疗的疗程。

1.如果导致血栓的危险因素是临时性的，则危险因素去除后继续抗凝3个月即可停药。

2.如果是初次发病，而且找不到明确的血栓危险因素，则治疗6个月以上。

3.危险因素不能去除的病例，则应当更长期甚至终生抗凝。

这包括复发病例、恶性肿瘤、易栓症、抗磷脂抗体综合征、慢性血栓栓塞性肺动脉高压，以及发生血栓的静脉经过抗凝治疗后仍遗留明显的功能障碍等情况。

放置下腔静脉滤器者亦当终生抗凝。

抗凝治疗的可能并发症出血：出血的发生率随着抗凝药物剂量的增加而增加，但更重要的是患者自身的基础情况。

最常见情况为有创操作部位或原有局部病变（如消化性溃疡）的出血。

严重的出血并发症可能需要停药，并考虑其它治疗手段如放置下腔静脉滤器等。

肝素导致的血小板减少（HIT）。

HIT有2种情况：1.HIT发生于开始治疗的4天内，是肝素直接引起血小板聚集而导致的。

通常血小板不低于100~150×109/L，不必停肝素能自行恢复。

2.HIT发生于治疗的第5天以后，由肝素依赖性的IgG抗体导致。

血小板常降至100×109/L以下，或是较基础值减少1/3以上。

临床上表现为动脉或静脉的血栓形成同时有出血倾向。

此时必须停用肝素。

如果原先尚未用华法令，切不可在这时候加用。

亦不可输血小板。

可考虑取栓、溶栓、血浆置换及抗血小板治疗等措施。

骨质疏松：长期大量使用肝素可能会导致。

皮肤坏死：使用华法令时可能出现的一个少见并发症。

通常发生于治疗的第1周，与蛋白S、蛋白C的缺乏以及恶性肿瘤有关。

抗凝作用的紧急终止肝素：静脉用肝素的半衰期为1~6小时，平均1.5小时（剂量越大半衰期越长。

肾衰、肝功能障碍及肥胖者半衰期可能会延长；肺栓塞、感染及恶性肿瘤者半衰期可能会缩短）。

通常停药后凝血功能很快恢复。

肝素过量导致出血时可考虑用硫酸鱼精蛋白中和其抗凝作用。

补充新鲜冰冻血浆并不能终止肝素的抗凝作用。

硫酸鱼精蛋白1mg能中和肝素至少100u，但实际使用时通常大约只需要半量，浓度10mg/ml，缓慢静脉注射。

5~15分钟后化验激活的凝血时间(ACT)、凝血酶时间(TT)或aPTT来判断效果。

应注意硫酸鱼精蛋白有导致过敏反应甚至过敏性休克的可能。

华法令：华法令血浆半衰期约42小时。

停药2天后凝血功能可恢复。

如同时补充维生素K1（1~5mg，口服或静注滴注）能在24小时内终止抗凝作用。

紧急情况下，用新鲜冰冻血浆或浓缩凝血因子补充维生素K依赖性的凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）能迅速终止华法令的作用。

低分子肝素的作用不能完全用鱼精蛋白中和。

特殊情况下的抗凝治疗妊娠与哺乳：华法令能透过胎盘而肝素不能，所以在妊娠的头3个月可以用肝素而不能用华法令。

为了不影响手术，产前6周内也不用华法令，而肝素可用至产前24小时或至规律宫缩开始时。

妊娠期间可能对肝素存在一定程度的抵抗，因此需要相对较大的剂量。

华法令不从乳汁中分泌，故哺乳期间可用华法令。

围手术期：可于大手术后12~24小时开始肝素抗凝，不使用首剂负荷量，4小时后检查aPTT。

但是如果手术部位有出血则当推迟抗凝治疗。

术后抗凝肝素剂量宜比常规量略小。

治疗中应密切观察病人情况尤其是手术部位。

恶性肿瘤：需长期抗凝。

有报道肝素或低分子肝素预防血栓复发的效果比华法令好。

肺栓塞可疑度的临床评估高度可疑（可能性>85%）：●不能解释的突发性呼吸困难、呼吸急促或胸痛（可表现为胸膜刺激痛或心绞痛），并至少具备以下3条中的2条●有明显的PE危险因素（如活动受制、下肢骨折、近期大手术）●晕厥并有新出现的右心室劳损的心电图表现●胸片提示肺梗死，或肺动脉增粗、截断或局部肺野肺血减少低度可疑（可能性<15%）：●没有突发的呼吸困难、呼吸急促或胸痛；或者有呼吸困难、呼吸急促或胸痛，但可以由其他情况解释。

●没有PE危险因素。

●胸片表现可由其他疾病解释。

●最近一周内已接受足量抗凝治疗，PT-INR >2或aPTT>1.5倍正常值。

中度可疑（可能性15~85%）：●临床情况介于高度可疑和低度可疑之间。