非典型抗精神病药物的新发展

起效速度： 起效速度： 睡眠障碍、攻击行为改善最快， 睡眠障碍、攻击行为改善最快，阳性症状 和注意力分散缓解速度稍慢。 和注意力分散缓解速度稍慢。 认知和情感方面，注意力改善， 认知和情感方面，注意力改善，需要用药 6个月以上。 个月以上。 个月以上
有效人数： 有效人数： 有研究非典型抗精神病药疗效更好， 有研究非典型抗精神病药疗效更好 ， 有效 病人更多。 病人更多。 对首发病来讲， 对首发病来讲 ， 非典型抗精神病药比传统 药物更有效。 药物更有效。
利培酮在标准剂量2-6mg/d引发副作用机 引发副作用机 利培酮在标准剂量 会小。剂量达到16mg/d引发副作用的危 会小。剂量达到 引发副作用的危 奥氮平和利培酮的研究， 奥氮平和利培酮的研究，奥氮平引发锥体 外系副作用机会偏低， 外系副作用机会偏低，引发静坐不能机会 一样。 一样。
奎硫平引发锥体外系副作用最低， 奎硫平引发锥体外系副作用最低，剂量范 围150-800mg/d，引发迟发性运动障碍 ， 更低。 更低。
典型抗精神病 药 精细胞减小症 副交感神经阻 滞 ALT/AST升高 升高 EPS 剂量有关EPS 剂量有关 体位性低血压 催乳素外升 QT间期延长 间期延长 镇静 癫痫 迟发性运动障 碍 体重增加 +-到+ 到 +++到+++ 到 ++ +-到+++ 到 ++到+++ 到 +-到+ 到 +到+++ 到 ++++ +-到++ 到
该类药物存在较大局限性： 该类药物存在较大局限性： (1)对阳性症状有效； 对阳性症状有效； 对阳性症状有效 (2)对阴性症状疗效有限； 对阴性症状疗效有限； 对阴性症状疗效有限 (3)对认知缺陷疗效小。 对认知缺陷疗效小。 对认知缺陷疗效小
副作用： 副作用： 明显抗胆碱作用； 明显抗胆碱作用； 性功能异常; 性功能异常 短暂的运动障碍，以及长期副作用。 短暂的运动障碍，以及长期副作用。
二、药理学和药物动学
受体特征是用药物与各种神经递质受体的 亲和力来表示。 亲和力来表示。 抗精神病药对所有具高亲和力的受体有拮 抗作用。 抗作用。
各种非典型抗精神病药药理作用相似。 各种非典型抗精神病药药理作用相似。具 有与多巴胺D 受体拮抗的“抗精神病” 有与多巴胺 2受体拮抗的“抗精神病”特 征。 该药物对各种胆碱能受体、组胺能受体、 该药物对各种胆碱能受体、组胺能受体、 去甲肾上腺素能受体等亲和力有明显差异。 去甲肾上腺素能受体等亲和力有明显差异。 曾有人建议将非典型抗精神病药分为“ 曾有人建议将非典型抗精神病药分为“选 择性”拮抗剂和多受体拮抗剂。 择性”拮抗剂和多受体拮抗剂。
奥氮平副作用，嗜睡，体位性低血压， 奥氮平副作用，嗜睡，体位性低血压，体 重增加，转氨酶暂时上升， 重增加，转氨酶暂时上升，催乳素水平会 短暂升高。 短暂升高。 奎硫平副作用嗜睡，体位性低血压， 奎硫平副作用嗜睡，体位性低血压，转氨 酶升高和体重轻度增加。 酶升高和体重轻度增加。
六、非典型抗精神病药使用
“典型” 典型” 药 等效剂量 达高峰时间 (h) 蛋白结合率 (%) 活性代谢物 2-100 各有不 同 75-99 多种 CYP1A2 CYP2d6 各有不 同 氯氮平 50 3 P2-P5 无 CYP1A2 CYP3A4 10-100 利培酮 1 1.5 90 有 奥氮平 4.0 5 93 无 CYP1A2 C6P2D6 20-70 奎硫平 80 1.5 83 无
锥体外系副作用会增加迟发性运动障碍发 生。迟发性运动障碍不会导致急发率和死 亡率上升。 亡率上升。 锥体外系副使用后果， 锥体外系副使用后果，会出现类帕金森病 的运动障碍，加剧阴性和认知症状， 的运动障碍，加剧阴性和认知症状，新的 依从性。 依从性。
阴性症状
迟发性运 动障碍
锥外系副作用
依从性
认知障碍 运动方便 的副作用
焦 躁
使用非典型抗精神病药时避免出现锥体外系副作用， 使用非典型抗精神病药时避免出现锥体外系副作用，应考虑 降低剂量或改用另外药物。 降低剂量或改用另外药物。
五、其它ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ作用
非典型抗精神病药副作用发生率各不相同， 非典型抗精神病药副作用发生率各不相同， 根据药理学特征进行预测。 根据药理学特征进行预测。 非典型抗精神病药不典型抗精神病药的副 作用
++
氯氮平总体副作用明显，抗胆碱作用， 氯氮平总体副作用明显，抗胆碱作用，便 唾液过多，镇静，诱发癫痫， 秘，唾液过多，镇静，诱发癫痫，粒细胞 减少。 减少。 利培酮副作用嗜睡，体位性低血压， 利培酮副作用嗜睡，体位性低血压，静坐 不能，体重和催乳素水平升高，因此， 不能，体重和催乳素水平升高，因此，每 日剂量控制6mg/d。 日剂量控制 。
药物阻断各种受体情况
受体 多巴胺D 多巴胺 2受体 作用 抗精神病效果 对阳性症状有疗效 可能会产生的副作用 锥体外系副作用(IPS)肌张力 肌张力 锥体外系副作用 障碍， 帕金森神经功能障碍， 障碍 ， 帕金森神经功能障碍 ， 迟发性运动障碍，内分泌变化， 迟发性运动障碍 ， 内分泌变化 ， 性功能障碍 性功能障碍 体重增加 镇静、胃口增大， 镇静、胃口增大，低血压 视力模糊， 口干，便秘， 视力模糊 ， 口干 ， 便秘 ， 窦性 心动过速， 心动过速，记忆功能障碍 体位性低血压， 体位性低血压，头晕 药物间的相互反应
不同的非典型抗精神病药对认知功能障 碍治疗有轻微差异。 碍治疗有轻微差异。 抗胆碱药作用会严重影响记忆， 抗胆碱药作用会严重影响记忆，学习和 其他认知功能。 其他认知功能。
四、副作用
锥体外系副作用是治疗过程中的一个主要 障碍，因此很难在取得疗效同时消除副作 障碍， 用。 非典型药物在缓解精神症状同时不会引起 锥体外系副作用， 锥体外系副作用，疗效剂量和引发副作用 剂量间差异， 剂量间差异，预测某药物发生迟发性运动 障碍危险。 障碍危险。
利培酮阻断5-羟色胺 受体 利培酮阻断 羟色胺2A受体，活性代谢物 羟色胺 受体， 9-羟基利培酮半衰期 小时，一天一次用 羟基利培酮半衰期20小时 羟基利培酮半衰期 小时， 药有效。 药有效。 剂量范围3-6mg/d，大于6~8mg/d副作 ，大于 剂量范围 副作 用增大，饮食，吸烟不影响药物动力学。 用增大，饮食，吸烟不影响药物动力学。
用典型抗精神病药治疗疗效更愿意选择非 典型抗精神病药，副作用少， 典型抗精神病药，副作用少，给患者带来 好处。 好处。 非典型抗精神病药诸多优点， 非典型抗精神病药诸多优点，可作首选药 中止治疗的人要少得多。 物，中止治疗的人要少得多。
坚持治疗、防止复发，避免住院， 坚持治疗、防止复发，避免住院，病情得 到长期改善，延缓功能恶化， 到长期改善，延缓功能恶化，非典型抗精 神病药极有好处。 神病药极有好处。 各种非典型抗精神病药性质不一样， 各种非典型抗精神病药性质不一样，不同 药物之间存在明显药理学和临床差异。 药物之间存在明显药理学和临床差异。
用药初期，急性肌张力障碍， 用药初期，急性肌张力障碍，后期也会出 继续用药产生运动过缓和僵硬， 现。继续用药产生运动过缓和僵硬，“继 发性”阴性症状抵消药物疗效。 发性”阴性症状抵消药物疗效。
新药疗效包括： 新药疗效包括： (1)有效治疗更多病人； 有效治疗更多病人； 有效治疗更多病人 (2)治疗范围广； 治疗范围广； 治疗范围广 (3)锥体外系副作用减少； 锥体外系副作用减少； 锥体外系副作用减少 (4)不会使催乳素水平升高。 不会使催乳素水平升高。 不会使催乳素水平升高 非典型抗精神病药的广义和狭义解释。 非典型抗精神病药的广义和狭义解释。
原发 性— 精神病阶段 (与阳性症状 与阳性症状 有关) 有关 缺陷 继发性— 继发性 与锥体外系 副作用有关 与环境有关 与抑郁有关
对于各种阴性症状的病理生理机制尚不了 氯氮平能缓解阴性症状， 氯氮平能缓解阴性症状，没有证据证明能改 善缺陷症。 善缺陷症。 利培酮、奥氮平、奎硫平改善阴性症状。 利培酮、奥氮平、奎硫平改善阴性症状。一 项对原发和继发症状比较利培酮与奥氮平效 原发性症状改善明显。 果，原发性症状改善明显。
传统抗精神病治疗无效者。 传统抗精神病治疗无效者。 氯氮平能更有效地治疗这类病人，利培酮、 氯氮平能更有效地治疗这类病人，利培酮、 奥氮平对传统药物治疗无效病人也有效。 奥氮平对传统药物治疗无效病人也有效。
阴性症状 导致阴性症状可以是疾病本身（原发） 导致阴性症状可以是疾病本身（原发）亦 可是治疗引起（继发） 可是治疗引起（继发）
奥氮平对5-羟色胺 受体 胆碱能M1受体 奥氮平对 羟色胺2A受体，胆碱能 羟色胺 受体， 受体 等有较高亲和力，剂量范围10-20mg/d， 等有较高亲和力，剂量范围 ， 半衰期30小时 一天用药一次。 小时， 半衰期 小时，一天用药一次。 主要由肝P450/A2和3A4酶代谢吸烟对 和 主要由肝 酶代谢吸烟对 /A2有诱发作用，降低半衰期。 有诱发作用， 有诱发作用 降低半衰期。
氯氮平 ++ +++ + + 0 +++ 0 + +++ ++到+++ 到 0 +++
利培酮 0 ++++++-到+ 到 ++ ++-到+？ 到 ？ +++
奥氮平 0 + +++++-到+ 到 ++ ++-到+？ 到 ？ +++
(奎硫平 思瑞 奎硫平)思瑞 奎硫平 康 0 +++0 + ++-到+ 到 ++ +-
氯氮平1989年批准使用。于1994年利培 年批准使用。 氯氮平 年批准使用 年利培 酮开始使用标志非典型抗精神病药使用向 前进了一步。 前进了一步。 自那以后，奥氮平和奎硫平（思瑞康） 自那以后，奥氮平和奎硫平（思瑞康）也 投入使用，还完成舍吲哚（ 投入使用，还完成舍吲哚（serlect）和齐 ） 哌西酮（ 哌西酮（zeldox）临床试验。 ）临床试验。
肝代谢酶
CYP2D6
CYP3A4
半衰期(h) 半衰期
6-24
4-10
半衰期长的使用次数少， 半衰期长的使用次数少，达峰时间与副作 用产生速度和持续时间有关。 用产生速度和持续时间有关。 氯氮平对5-羟色胺2A受体等有明显阻断作 氯氮平对5-羟色胺2A受体等有明显阻断作 羟色胺 标准剂量300-600mg/d，对急发病 用，标准剂量 ， 人可增加900mg/d。 人可增加 。
非典型抗精神病药物的新发展
四川大学华西医院精神卫生中心
一、概述
新的非典型抗精神病药， 新的非典型抗精神病药，在化学和药理学 特性很独特。由于有疗效， 特性很独特。由于有疗效，而没有锥体外 系副作用，被称非典型抗精神病药。 系副作用，被称非典型抗精神病药。 典型抗精神病药药理学作用阻断多巴胺D2 典型抗精神病药药理学作用阻断多巴胺 受体。疗效控制症状，减少攻击， 受体。疗效控制症状，减少攻击，降低病 情复发危险。 情复发危险。
5HT2A受体 受体 5HT2C受体 受体 组胺H1受体 组胺 受体 毒蕈碱受体 α1肾上腺素能受体 肾上腺素能受体 α2肾上腺素能受体 肾上腺素能受体
锥体外系副作用减少 未知 未知 锥体外系副作用减少 未知 未知
有效药物都具有阻断多巴胺D2受体这一特 有效药物都具有阻断多巴胺 受体这一特 征。
非典型抗精神病药的动力学特点。 非典型抗精神病药的动力学特点。
总之 ----非典型抗精神病药明显比传统药 ----非典型抗精神病药明显比传统药 物更有效改善阴性症状。 物更有效改善阴性症状。
认知 认知功能与阳性或阴性症状无关。 认知功能与阳性或阴性症状无关 。 认知缺 陷易导致社会功能受损， 陷易导致社会功能受损 ， 神经生物学其他 尚不清楚。 尚不清楚。 典型抗精神病药对注意力和注意力分散有 些疗效， 些疗效 ， 一项研究非典型抗精神病药更有 效治疗认知功能障碍。 效治疗认知功能障碍。
奎硫平对5-羟色胺 受体等较高亲和力 奎硫平对 羟色胺2A受体等较高亲和力， 羟色胺 受体等较高亲和力， 半衰期短，需一天二次服用， 半衰期短，需一天二次服用，剂量范围 200-750mg/d。 。
三、临床疗效
精神分裂症具有三种症状： 精神分裂症具有三种症状： (1)阳性症状； 阳性症状； 阳性症状 (2)阴性症状 (2)阴性症状； 阴性症状； (3)认知和神经心理学异常。对每一种症状， 认知和神经心理学异常。 认知和神经心理学异常 对每一种症状， 各种药物在以下方面差异： 各种药物在以下方面差异：