缺血性卒中的神经保护剂研究进展
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神经内科专题
缺血性卒中的神经保护剂研究进展
钱海蓉， 王鲁宁（ 放 总 院 楼 经 ，京，０ ３ 解 军 医 南 神 科 北 １８ ） ０５
前神经保护剂的研 究和临床应用情况， 以 摘要 本文首先介绍了脑缺血性卒中神经元损伤的病理生理基础 进而简要介绍 目
及部分神经保护剂的特点。 关键词 缺血性卒中； 神经保护剂； 研究进展
的激活、 Ｎ Ｄ 拮抗 Ｍ Ａ受体过度激活而抑制兴奋性神经 毒性； 外源性 Ｇ Ｉ Ｍ 通过与细胞膜上的特异区域结合改 变Ｎ＇ ＇ Ｔ 酶周围的 ａ Ｋ ＡＰ －－ 脂质环境或膜的稳定性［ 从 ｉ ｓ ］ ， 而拮抗非 Ｎ Ｄ Ｍ Ａ受体过度激活所致的兴奋性神经毒
性。另一方面可能通过保护谷氨酸神经元和提高谷氨 酸转运体１的表达， Ｑ 促进其回收利用， 降低突触间隙中 的谷氨酸浓度。此外， 还通过诱导酪氨酸激酶受体 （ｒ） Ｔｋ 的激活影响特定神经营养因子的释放抵制谷氨
二信使三磷酸肌醇（ ３ 能使胞内钙库释放 Ｃ＇ Ｉ ） Ｐ ａ。胞
内Ｃｌ ａ超载引发一系列毒性反应， ＇ 不仅引起急性坏死，
也启动延迟性细胞死亡或凋亡， 并与缺血后的炎症反
应有关。
效益。近年来， 国内外对急性缺血性卒中注重于早期 溶栓及神经保护治疗。 关于脑缺血损伤机制的大量研 究表明， 神经保护治疗的关键在于阻断和减轻脑缺血 级联反应， 神经保护剂的干预可阻断缺血瀑布反应的 不同环节， 保护仍有活力的神经元 ， 延长脑细胞缺血 耐受时间和治疗窗， 逆转半暗带， 减小梗死体积。因 此， 对于神经保护剂的研究是当前缺血性卒中治疗的
理反应， 加剧继发性脑缺血损害， 钙拮抗剂可阻止这一
病理通路。尼莫地平是临床上最常用的钙通道阻滞剂，
ｇｏｄ， ） ｌｓ ｅＧ ｉｉ Ｍ１ Ｇ１ Ｍ 分子量为１ ７ 参与神经系 发育过程， ５， ４ 统的
主要位于髓鞘、 神经元细胞膜和轴突， 在脑内含量丰
可通过血脑屏障， 抑制Ｃ－ 膜向神经元内流动和细胞 ．垮 内Ｃｔ ａ释放， ＇ 防止钙超载， 防止蛋白降解酶激活， 减轻缺
－ ａ 的多肤抑制剂［１ Ｃｓ ｓ ａ ｅ ｐ ９１ －１ 。广谱Ｃ ａ 抑制剂 ａ ｓ ｓ ｅ ｐ
２ 氨基类固 １ 醇。
２ Ｎ Ｓ ． Ｏ 抑制剂 ３
ＮＳ Ｏ 是一组同工酶， 分为神经元型（Ｎ Ｓ 、 ｎ Ｏ ）诱导
型（ Ｏ ） ｉ Ｓ 和内皮型（Ｎ Ｓ 。实验证明急性局灶性脑 Ｎ ｅＯ ）
阻断Ｃｓ ｓ介导的细胞凋亡途径， ａａ ｐｅ 具有神经保护作 用， 有可能为卒中的治疗开辟新的途径。 Ｃｓａ ａ ｓ ｐ ｅ的天然抑制剂包括 ：ｃ－ Ｂｌ ２家族 、 Ｐ Ｉ Ａ （ ｈ ｉｒ ｏ ａｏｏｓ ｔｎ 家族、 ｉ ｉｔｓ ｐｐ ｓ ｐ ｅ ） ｎ ｂｏ ｆ ｔｉ ｒ ｉ ｏ 细胞因子效应 调节剂 Ａ（ｙ ｋ ｅ ｐｎ ｍ ｄ ｅ Ａ ｃ Ａ）ＦＩ ｃ ｏｉ ｒ ｏｓ ｏｉ ｒ ｒ ，Ｌ ｔ ｎ ｅ ｅ ｆ ， ｓ ｉ ｍ Ｐ
中图分类号：９ １ Ｒ７ 文献标识码 ： Ａ 文章编号：６２ ８５ （ ０６）１０３－５ １７－ １７ ２０ ０－００ ０
脑血管疾病是我国的第三位致死因素， 其中缺血 性脑卒中占５． －０ ％， ６ ％ ８． 其致残率占 ６ ０ 第一位， 因而在 发病早期控制脑损伤的程度具有重大的经济和社会
Ａ 但血清镁浓度必须达到正 ａ ａａ ， Ａ 受体介导的Ｃ＇ ｓ ｒｔＮ Ｄ ） ｐｔ Ｍ ｅ ａ通道开放， ＋ 大量Ｃ２ 是较好的Ｅ Ａ受体拮抗剂， ａ ＋ 常血清浓度 ２ 倍或以上才能起到神经保护作用１ ３ １ 。实
验证明Ａ Ｐ Ｍ Ａ受体拮抗剂 Ｎ Ｑ Ｂ Ｘ对局部和弥漫性缺
血均有效， 治疗窗较长， 有较好的临床应用潜力” ２． ．２突触前 Ｎ＇ 道拮抗剂能抑制谷氨酸释放， １ ａ恿 ｊ 维持 细胞膜电位稳定， 增加对缺氧的耐受， 保护缺血时的脑
ＥＡ Ａ 受体， 引起兴奋毒性。 因此， 阻断这一兴奋毒性的
途径是非常重要的。 ２． ．１常用的Ｅ Ａ受体拮抗剂可分为 Ｎ Ｄ １ Ａ Ｍ Ａ受体拮 抗剂和非 Ｎ Ｄ Ｍ Ａ受体拮抗剂两大类。 Ｍ Ａ受体拮抗 ＮＤ 剂又可分为竞争性 Ｎ Ｄ Ｍ Ａ受体拮抗剂如 Ａ ５Ａ ７ Ｐ ， 和 Ｐ 非竞争性 Ｎ Ｄ Ｍ Ａ受体拮抗剂 Ｐ ＰＭ －０ 等。 Ｃ ， Ｋ ８１ 硫酸镁
脑缺血后， 尤其是脑缺血再灌注后， 可通过多种途 径产生大量氧源性 自由基， 如经自由基， 超氧阴离子 及单态氧自由基 ， 应用有效的自由基清除剂是脑保护
的重要措施之一。既往常用的自由基清除剂有： 超氧
１，ａ ａ － 是所有已知 Ｃｓ ｓ家族成员中最重要 ４Ｃｓ ｓ ３ ｐｅ ａａ ｐｅ 的凋亡执行者。Ｃｓａ 抑制剂能抑制 Ｃｓａ 活性， ａ ｓ ｐｅ ａ ｓ ｐｅ
富， 外周神经如坐骨神经、 股神经中 也含有Ｇ ｌ Ｇபைடு நூலகம்Ｉ Ｍ ｏ Ｍ
具有广泛的神经保护作用， 其机制目 前尚未十分明确，
主要包括以下几种。
血后神经元骨架破坏， 从而起神经保护作用［ ｑ ０
３新型神经保护剂
以上神经保护药物数以百计， 但几乎所有的神经
３．拮抗兴奋性神经毒性 ．１ ２ Ｇ Ｉ 前公认的一种Ｅ Ａ受体过度激活拮抗 Ｍ 是目 Ａ
３ 中 药 应 与 测 ２“ 第‘ ０ 国 物 用 监 ０年 期 ０
神经内科专题
细胞。以 往研究Ｎ 较多的罗毗哇（ ｌ ｏ ） ｌ ｅ ｚｅ 期临床 ｕ ｕｌ Ｉ ｂ 试验表明， ７ 例脑卒中患者发病 ６ 内静滴 ７５ ｇ １５ ３ ｈ １ ， ｍ 随后每天静滴 ｌ ， ５， Ｏ ｇ共 ｄ结果病死率低剂量组 ６ ｍ ％， 高剂量组 ３％， ５ 对照组 １％， ８ 表明低剂量是安全的。抗 癫痈药苯妥英及拉莫三嗓具有类似的神经保护作用。 ２ 自由基清除剂 ． ２
剂， 通过有效阻止 Ｃ＇ ａ内流、 抑制谷氨酸对蛋白激酶 Ｃ
保护剂都是动物实验有效， 临床无效或效果很差， 有些 药物因严重副作用而限制了临床应用冈 。因此寻求新型 的神经保护剂及不同种类联合应用的神经保护剂鸡尾
酒 （ｏｋ ｉ 已成为目 ｃｃｔｌ ａ） 前神经保护剂研究的重点。 ３ Ｃ ｐｅ ． ａ ａ 抑制剂 １ ｓ ｓ
性， 上调抗凋亡因子 Ｂｌ ， ａ ａ 依赖和非依赖 ｃ ２对Ｃｓ ｓ － ｐｅ
途 凋 均 抑 作 ［４ 径的 亡 有 制 用１１ ３０ ， １
３ ． ２单唾液酸四己糖神经节普脂 （ ｏｏｉｏａ－ ｍ ｎｓ ｌ ｎ ａｇ
２ ． ４钙拮抗剂
脑缺血缺氧时形成 “ 钙超载” 继而诱发一系列病 ，
酸的兴奋毒性。
半胧氨酞天冬氨酸特异性蛋白 酶（ｃｔｙｓ ｒ ｙｉｌｐ－ ｓ ａａ ｎ ｔｅ ｃｃ ｔｓ）简称Ｃｓ ｓ， ａ ｓ ｉ ｐ ｅｅ ， ｔ ｐ ｆ ｒａ ｅｉ ｏ ａ ａ 是一组与凋亡密 ｐｅ
切相关的蛋白质家族，参与多种神经疾病的发病机
制， 在脑卒中发病过程中可观察到 Ｃｓａｅ ａ ｓ 的活化。目 ｐ 前至少发现 １ 种， ４ 按其发现的先后命名为 ｃｓａ －－ ａ ｓ１ ｐｅ
ＩＮ ６５， Ｄ －５６已率先进人人体试验， 是第一个应用于人
体的Ｃｓ ｓ抑制剂０ １ ８ Ｙｊ ｈｉ ｉ １ ａａ ｐｅ ２ ９ 年 ｒｎｅ ｋ等［ １ ９ ０ ａ ｋ ２ １ 发现在 沙土鼠前脑缺血动物模型中， 于损伤 ３ｍｎ ０ ｉ后给予米 诺环素能保护海马神经元避免死亡， 米诺环素的神经
保护作用由此被发现。米诺环素是一种相对分子质量
是一种半合成四 环素， 更是Ｃｓ ｓ １ ａ ａ － 抑 ａ ａ － 和Ｃｓ ｓ ３ ｐｅ ｐｅ
制剂， 能直接抑制小神经胶质细胞激活， 稳定线粒体
究ｔ １ ７ 表明在大鼠脑缺血再灌注损伤中Ｎ 起了重要作 Ｏ 用， 非特异性的 Ｎ Ｏ合成酶抑制剂 （ － Ａ） Ｌ Ｎ 有明显的
神经保护作用。
膜， 减少线粒体对ｃｏＣＳａＤ ｂ 和ＡＦ ｙ－ ， ／ｉｌ Ｉ的通透 ｔ ｍｃ ａｏ
一个热点。
一氧化氮（ Ｏ 是一个重要的炎症介质， Ｎ ） 不仅在
缺血脑组织的中性粒细胞 、 缺血区血管壁表达， 也在
星型胶质细胞、 小胶质细胞表达。 过量 Ｎ Ｏ与超氧阴离 子 （２ ０ ）反应形成毒性更大的过氧化亚硝基阴离子 （ Ｎ ０ ）并进一步分解成具有强大细胞毒性作用的 Ｏ０－ Ｏ 一 ０ ，Ｏ还可介导谷氨酸的毒性作用。 Ｈ 和Ｎ ２Ｎ －
Ｔ （ ） ３４７ ｄ： ０ ９７８ ０ ６ １ ６
ａ ｄＡ Ｐ 受体和红藻氨酸 （ａ ｉ ａｉ， 受体 ｃ ， Ａ） ｉ Ｍ ｋｉｃ ｄＫ ｎ ｃ Ａ）
引起的去极化反应还可开放电压依赖性 Ｃ２ ａ 增 ＋ 通道，
加 Ｃ＇ ａ内流。兴奋性氨基酸代谢型受体激活产生的第
「 作者简介］ 钱海蓉， 主治医师， 女， 博士， 主要从事神经病学研究
缺血早期， 来源于 ｅ Ｏ 的Ｎ Ｎ Ｓ Ｏ对脑缺血损伤有保护作
用， 而来源于 ｎ Ｏ 的 Ｎ ＮＳ Ｏ会加重脑缺血损伤， 因而在
为４００ 的高亲脂性小分子物质， ５０（ 〕 可通过血脑屏障，
早期应对 ｎ Ｏ 加以抑制，而对 ｅ Ｏ 不加以抑制［ ＮＳ ＮＳ ６ ［ ０ ＮＳ Ｏ 抑制剂可减轻迟发性神经元死亡。 ａ ｅ ｉ等研 Ｙ ｓ ｍｎ ｍ
致离子型受体 Ｎ 甲基一 一 一 Ｄ 天冬氨酸 （ － ｅｙ Ｄ Ｎ ｍｔｌ － ｈ－
内流 ；而 。一 氨基一 － ３ 经基一 一 ５ 甲基一 一 ４ 异德 哇丙酸 （ －ｍｎ－－ｙｒ ｙ５ｍ ｔ ｌ － ｏａ ｌ ｐ ｐ ｎ ａ ｉ ３ｈｄｏ －－ ｅ ｙ ４ ｉ ｘｚ ｅ ｉ ｉ ａ ｏ ｘ ｈ－ ｓ ｏ ｒ ｏｃ ｏ
２针对级联反应不同环节的神经保护剂
随着对缺血性脑损伤病理生理机制中兴奋性氨基
１神经元损伤的病理生理学基础
多项研究发现缺血性卒中病理生理机制与损伤 级联反应有关 ， 级联反应在缺血的数秒内发生， 并可 超载、 炎症、 细胞凋亡等 ４ 种机制【 ， ４ １ 这 种机制互为 ， ２ ］
脑缺血病理状态下谷氨酸爆发性释放， 过度刺激
性开始。脑缺血早期缺氧导致 Ａ Ｐ Ｔ 耗竭， 依赖能量的 钠钾泵衰竭， 神经末梢谷氨酸大量释放 ， 并逆转神经 末梢和胶质细胞的谷氨酸高亲和性摄取系统的活动， 使摄取减少， 胞外谷氨酸的浓度可达正常的 ２ 倍－ ０ １０ 如此持续过度刺激兴奋性氨基酸受体， ０ 倍。 主要导
中 药 应 与 测 ２６ 第 期 ３ 国 物 用 监 ０年 １ １ ０
神经内科专题
３． ．２抑制细胞凋亡 ２
转， 促进低氧后神经元功能的恢复， 进而起到神经保 护的作用ｔ ｉ ｎ ０ ｉＯ 有神经毒性作用， ｎＯ 有神经保护作 ＮＳ 而 ＮＳ 用。 在非激活状态下， 核转录因子Ｎ － 存在于胞质 Ｆｉ ｓ Ｂ 内。神经递质如谷氨酸、 活性氧、 细胞因子等均可激活 Ｎ － ， Ｉ 发生磷酸化、 Ｆ Ｋ Ｂ使 Ｋ Ｂ 降解并随后释放具有 转录活性的Ｎ － ， Ｆ Ｋ Ｂ诱导包括ｉＯ 在内的多种物质 ＮＳ 的表达， 加重神经元的 损伤。 ｏ 等［ Ｍｒ ［ ｏ ２ １ １ ＡＡ能够 发现，Ｓ 抑制大鼠前脑脑片在缺氧缺糖状态下 Ｎ － Ｂ和 ＦＫ ｉＯ 表达增加及 Ｎ ＮＳ Ｏ产生过量， 发挥神经保护作用。
（ Ａ Ｄ ｌｅＩ－－ｅ －ｏｖｒｎ－ｎｙ ｅｉ ｉｔ － Ｆ Ｄ －ｋ－Ｌ ｌｂｔ ｃｎｅｔｇｅｚ － ｈ ｉｒ ｉ ａ ｉ ｍ ｎ ｂｏ ｙ
ｐ ｔｎ ｒｅ ）人工合成的 ａ ａ 抑制剂大致可分为３ ｏｉ 。 Ｃｓ ｓ ｐｅ 类：
半胧氨酸蛋白酶抑制剂、特异性多肤抑制剂和针对单
化物歧化酶、 地塞米松、 甘露醇、 维生素Ｅ 维生素Ｃ和 、
因果、 相互影响， 在时间上有重叠和相互联系。 级联反应均以兴奋性神经递质介导的兴奋性毒
酸（Ａ ） Ｅ Ａ 浓度升高、 氧自由 基大量产生、 一氧化氮合 酶（ Ｏ ） Ｎ Ｓ 生成过多及细胞内钙超载等诸多因素研究
的有如下几种。 ２ Ｅ Ａ受体拮抗剂及谷氨酸释放抑制剂 ． Ａ １
一些神经保护剂逐步应用于临床， 常用 持续数周， 主要包括兴奋性氨基酸（Ａ 毒性、ａ 的不断深人， Ｅ Ａ） Ｃ２ ，
缺血性卒中的神经保护剂研究进展
钱海蓉， 王鲁宁（ 放 总 院 楼 经 ，京，０ ３ 解 军 医 南 神 科 北 １８ ） ０５
前神经保护剂的研 究和临床应用情况， 以 摘要 本文首先介绍了脑缺血性卒中神经元损伤的病理生理基础 进而简要介绍 目
及部分神经保护剂的特点。 关键词 缺血性卒中； 神经保护剂； 研究进展
的激活、 Ｎ Ｄ 拮抗 Ｍ Ａ受体过度激活而抑制兴奋性神经 毒性； 外源性 Ｇ Ｉ Ｍ 通过与细胞膜上的特异区域结合改 变Ｎ＇ ＇ Ｔ 酶周围的 ａ Ｋ ＡＰ －－ 脂质环境或膜的稳定性［ 从 ｉ ｓ ］ ， 而拮抗非 Ｎ Ｄ Ｍ Ａ受体过度激活所致的兴奋性神经毒
性。另一方面可能通过保护谷氨酸神经元和提高谷氨 酸转运体１的表达， Ｑ 促进其回收利用， 降低突触间隙中 的谷氨酸浓度。此外， 还通过诱导酪氨酸激酶受体 （ｒ） Ｔｋ 的激活影响特定神经营养因子的释放抵制谷氨
二信使三磷酸肌醇（ ３ 能使胞内钙库释放 Ｃ＇ Ｉ ） Ｐ ａ。胞
内Ｃｌ ａ超载引发一系列毒性反应， ＇ 不仅引起急性坏死，
也启动延迟性细胞死亡或凋亡， 并与缺血后的炎症反
应有关。
效益。近年来， 国内外对急性缺血性卒中注重于早期 溶栓及神经保护治疗。 关于脑缺血损伤机制的大量研 究表明， 神经保护治疗的关键在于阻断和减轻脑缺血 级联反应， 神经保护剂的干预可阻断缺血瀑布反应的 不同环节， 保护仍有活力的神经元 ， 延长脑细胞缺血 耐受时间和治疗窗， 逆转半暗带， 减小梗死体积。因 此， 对于神经保护剂的研究是当前缺血性卒中治疗的
理反应， 加剧继发性脑缺血损害， 钙拮抗剂可阻止这一
病理通路。尼莫地平是临床上最常用的钙通道阻滞剂，
ｇｏｄ， ） ｌｓ ｅＧ ｉｉ Ｍ１ Ｇ１ Ｍ 分子量为１ ７ 参与神经系 发育过程， ５， ４ 统的
主要位于髓鞘、 神经元细胞膜和轴突， 在脑内含量丰
可通过血脑屏障， 抑制Ｃ－ 膜向神经元内流动和细胞 ．垮 内Ｃｔ ａ释放， ＇ 防止钙超载， 防止蛋白降解酶激活， 减轻缺
－ ａ 的多肤抑制剂［１ Ｃｓ ｓ ａ ｅ ｐ ９１ －１ 。广谱Ｃ ａ 抑制剂 ａ ｓ ｓ ｅ ｐ
２ 氨基类固 １ 醇。
２ Ｎ Ｓ ． Ｏ 抑制剂 ３
ＮＳ Ｏ 是一组同工酶， 分为神经元型（Ｎ Ｓ 、 ｎ Ｏ ）诱导
型（ Ｏ ） ｉ Ｓ 和内皮型（Ｎ Ｓ 。实验证明急性局灶性脑 Ｎ ｅＯ ）
阻断Ｃｓ ｓ介导的细胞凋亡途径， ａａ ｐｅ 具有神经保护作 用， 有可能为卒中的治疗开辟新的途径。 Ｃｓａ ａ ｓ ｐ ｅ的天然抑制剂包括 ：ｃ－ Ｂｌ ２家族 、 Ｐ Ｉ Ａ （ ｈ ｉｒ ｏ ａｏｏｓ ｔｎ 家族、 ｉ ｉｔｓ ｐｐ ｓ ｐ ｅ ） ｎ ｂｏ ｆ ｔｉ ｒ ｉ ｏ 细胞因子效应 调节剂 Ａ（ｙ ｋ ｅ ｐｎ ｍ ｄ ｅ Ａ ｃ Ａ）ＦＩ ｃ ｏｉ ｒ ｏｓ ｏｉ ｒ ｒ ，Ｌ ｔ ｎ ｅ ｅ ｆ ， ｓ ｉ ｍ Ｐ
中图分类号：９ １ Ｒ７ 文献标识码 ： Ａ 文章编号：６２ ８５ （ ０６）１０３－５ １７－ １７ ２０ ０－００ ０
脑血管疾病是我国的第三位致死因素， 其中缺血 性脑卒中占５． －０ ％， ６ ％ ８． 其致残率占 ６ ０ 第一位， 因而在 发病早期控制脑损伤的程度具有重大的经济和社会
Ａ 但血清镁浓度必须达到正 ａ ａａ ， Ａ 受体介导的Ｃ＇ ｓ ｒｔＮ Ｄ ） ｐｔ Ｍ ｅ ａ通道开放， ＋ 大量Ｃ２ 是较好的Ｅ Ａ受体拮抗剂， ａ ＋ 常血清浓度 ２ 倍或以上才能起到神经保护作用１ ３ １ 。实
验证明Ａ Ｐ Ｍ Ａ受体拮抗剂 Ｎ Ｑ Ｂ Ｘ对局部和弥漫性缺
血均有效， 治疗窗较长， 有较好的临床应用潜力” ２． ．２突触前 Ｎ＇ 道拮抗剂能抑制谷氨酸释放， １ ａ恿 ｊ 维持 细胞膜电位稳定， 增加对缺氧的耐受， 保护缺血时的脑
ＥＡ Ａ 受体， 引起兴奋毒性。 因此， 阻断这一兴奋毒性的
途径是非常重要的。 ２． ．１常用的Ｅ Ａ受体拮抗剂可分为 Ｎ Ｄ １ Ａ Ｍ Ａ受体拮 抗剂和非 Ｎ Ｄ Ｍ Ａ受体拮抗剂两大类。 Ｍ Ａ受体拮抗 ＮＤ 剂又可分为竞争性 Ｎ Ｄ Ｍ Ａ受体拮抗剂如 Ａ ５Ａ ７ Ｐ ， 和 Ｐ 非竞争性 Ｎ Ｄ Ｍ Ａ受体拮抗剂 Ｐ ＰＭ －０ 等。 Ｃ ， Ｋ ８１ 硫酸镁
脑缺血后， 尤其是脑缺血再灌注后， 可通过多种途 径产生大量氧源性 自由基， 如经自由基， 超氧阴离子 及单态氧自由基 ， 应用有效的自由基清除剂是脑保护
的重要措施之一。既往常用的自由基清除剂有： 超氧
１，ａ ａ － 是所有已知 Ｃｓ ｓ家族成员中最重要 ４Ｃｓ ｓ ３ ｐｅ ａａ ｐｅ 的凋亡执行者。Ｃｓａ 抑制剂能抑制 Ｃｓａ 活性， ａ ｓ ｐｅ ａ ｓ ｐｅ
富， 外周神经如坐骨神经、 股神经中 也含有Ｇ ｌ Ｇபைடு நூலகம்Ｉ Ｍ ｏ Ｍ
具有广泛的神经保护作用， 其机制目 前尚未十分明确，
主要包括以下几种。
血后神经元骨架破坏， 从而起神经保护作用［ ｑ ０
３新型神经保护剂
以上神经保护药物数以百计， 但几乎所有的神经
３．拮抗兴奋性神经毒性 ．１ ２ Ｇ Ｉ 前公认的一种Ｅ Ａ受体过度激活拮抗 Ｍ 是目 Ａ
３ 中 药 应 与 测 ２“ 第‘ ０ 国 物 用 监 ０年 期 ０
神经内科专题
细胞。以 往研究Ｎ 较多的罗毗哇（ ｌ ｏ ） ｌ ｅ ｚｅ 期临床 ｕ ｕｌ Ｉ ｂ 试验表明， ７ 例脑卒中患者发病 ６ 内静滴 ７５ ｇ １５ ３ ｈ １ ， ｍ 随后每天静滴 ｌ ， ５， Ｏ ｇ共 ｄ结果病死率低剂量组 ６ ｍ ％， 高剂量组 ３％， ５ 对照组 １％， ８ 表明低剂量是安全的。抗 癫痈药苯妥英及拉莫三嗓具有类似的神经保护作用。 ２ 自由基清除剂 ． ２
剂， 通过有效阻止 Ｃ＇ ａ内流、 抑制谷氨酸对蛋白激酶 Ｃ
保护剂都是动物实验有效， 临床无效或效果很差， 有些 药物因严重副作用而限制了临床应用冈 。因此寻求新型 的神经保护剂及不同种类联合应用的神经保护剂鸡尾
酒 （ｏｋ ｉ 已成为目 ｃｃｔｌ ａ） 前神经保护剂研究的重点。 ３ Ｃ ｐｅ ． ａ ａ 抑制剂 １ ｓ ｓ
性， 上调抗凋亡因子 Ｂｌ ， ａ ａ 依赖和非依赖 ｃ ２对Ｃｓ ｓ － ｐｅ
途 凋 均 抑 作 ［４ 径的 亡 有 制 用１１ ３０ ， １
３ ． ２单唾液酸四己糖神经节普脂 （ ｏｏｉｏａ－ ｍ ｎｓ ｌ ｎ ａｇ
２ ． ４钙拮抗剂
脑缺血缺氧时形成 “ 钙超载” 继而诱发一系列病 ，
酸的兴奋毒性。
半胧氨酞天冬氨酸特异性蛋白 酶（ｃｔｙｓ ｒ ｙｉｌｐ－ ｓ ａａ ｎ ｔｅ ｃｃ ｔｓ）简称Ｃｓ ｓ， ａ ｓ ｉ ｐ ｅｅ ， ｔ ｐ ｆ ｒａ ｅｉ ｏ ａ ａ 是一组与凋亡密 ｐｅ
切相关的蛋白质家族，参与多种神经疾病的发病机
制， 在脑卒中发病过程中可观察到 Ｃｓａｅ ａ ｓ 的活化。目 ｐ 前至少发现 １ 种， ４ 按其发现的先后命名为 ｃｓａ －－ ａ ｓ１ ｐｅ
ＩＮ ６５， Ｄ －５６已率先进人人体试验， 是第一个应用于人
体的Ｃｓ ｓ抑制剂０ １ ８ Ｙｊ ｈｉ ｉ １ ａａ ｐｅ ２ ９ 年 ｒｎｅ ｋ等［ １ ９ ０ ａ ｋ ２ １ 发现在 沙土鼠前脑缺血动物模型中， 于损伤 ３ｍｎ ０ ｉ后给予米 诺环素能保护海马神经元避免死亡， 米诺环素的神经
保护作用由此被发现。米诺环素是一种相对分子质量
是一种半合成四 环素， 更是Ｃｓ ｓ １ ａ ａ － 抑 ａ ａ － 和Ｃｓ ｓ ３ ｐｅ ｐｅ
制剂， 能直接抑制小神经胶质细胞激活， 稳定线粒体
究ｔ １ ７ 表明在大鼠脑缺血再灌注损伤中Ｎ 起了重要作 Ｏ 用， 非特异性的 Ｎ Ｏ合成酶抑制剂 （ － Ａ） Ｌ Ｎ 有明显的
神经保护作用。
膜， 减少线粒体对ｃｏＣＳａＤ ｂ 和ＡＦ ｙ－ ， ／ｉｌ Ｉ的通透 ｔ ｍｃ ａｏ
一个热点。
一氧化氮（ Ｏ 是一个重要的炎症介质， Ｎ ） 不仅在
缺血脑组织的中性粒细胞 、 缺血区血管壁表达， 也在
星型胶质细胞、 小胶质细胞表达。 过量 Ｎ Ｏ与超氧阴离 子 （２ ０ ）反应形成毒性更大的过氧化亚硝基阴离子 （ Ｎ ０ ）并进一步分解成具有强大细胞毒性作用的 Ｏ０－ Ｏ 一 ０ ，Ｏ还可介导谷氨酸的毒性作用。 Ｈ 和Ｎ ２Ｎ －
Ｔ （ ） ３４７ ｄ： ０ ９７８ ０ ６ １ ６
ａ ｄＡ Ｐ 受体和红藻氨酸 （ａ ｉ ａｉ， 受体 ｃ ， Ａ） ｉ Ｍ ｋｉｃ ｄＫ ｎ ｃ Ａ）
引起的去极化反应还可开放电压依赖性 Ｃ２ ａ 增 ＋ 通道，
加 Ｃ＇ ａ内流。兴奋性氨基酸代谢型受体激活产生的第
「 作者简介］ 钱海蓉， 主治医师， 女， 博士， 主要从事神经病学研究
缺血早期， 来源于 ｅ Ｏ 的Ｎ Ｎ Ｓ Ｏ对脑缺血损伤有保护作
用， 而来源于 ｎ Ｏ 的 Ｎ ＮＳ Ｏ会加重脑缺血损伤， 因而在
为４００ 的高亲脂性小分子物质， ５０（ 〕 可通过血脑屏障，
早期应对 ｎ Ｏ 加以抑制，而对 ｅ Ｏ 不加以抑制［ ＮＳ ＮＳ ６ ［ ０ ＮＳ Ｏ 抑制剂可减轻迟发性神经元死亡。 ａ ｅ ｉ等研 Ｙ ｓ ｍｎ ｍ
致离子型受体 Ｎ 甲基一 一 一 Ｄ 天冬氨酸 （ － ｅｙ Ｄ Ｎ ｍｔｌ － ｈ－
内流 ；而 。一 氨基一 － ３ 经基一 一 ５ 甲基一 一 ４ 异德 哇丙酸 （ －ｍｎ－－ｙｒ ｙ５ｍ ｔ ｌ － ｏａ ｌ ｐ ｐ ｎ ａ ｉ ３ｈｄｏ －－ ｅ ｙ ４ ｉ ｘｚ ｅ ｉ ｉ ａ ｏ ｘ ｈ－ ｓ ｏ ｒ ｏｃ ｏ
２针对级联反应不同环节的神经保护剂
随着对缺血性脑损伤病理生理机制中兴奋性氨基
１神经元损伤的病理生理学基础
多项研究发现缺血性卒中病理生理机制与损伤 级联反应有关 ， 级联反应在缺血的数秒内发生， 并可 超载、 炎症、 细胞凋亡等 ４ 种机制【 ， ４ １ 这 种机制互为 ， ２ ］
脑缺血病理状态下谷氨酸爆发性释放， 过度刺激
性开始。脑缺血早期缺氧导致 Ａ Ｐ Ｔ 耗竭， 依赖能量的 钠钾泵衰竭， 神经末梢谷氨酸大量释放 ， 并逆转神经 末梢和胶质细胞的谷氨酸高亲和性摄取系统的活动， 使摄取减少， 胞外谷氨酸的浓度可达正常的 ２ 倍－ ０ １０ 如此持续过度刺激兴奋性氨基酸受体， ０ 倍。 主要导
中 药 应 与 测 ２６ 第 期 ３ 国 物 用 监 ０年 １ １ ０
神经内科专题
３． ．２抑制细胞凋亡 ２
转， 促进低氧后神经元功能的恢复， 进而起到神经保 护的作用ｔ ｉ ｎ ０ ｉＯ 有神经毒性作用， ｎＯ 有神经保护作 ＮＳ 而 ＮＳ 用。 在非激活状态下， 核转录因子Ｎ － 存在于胞质 Ｆｉ ｓ Ｂ 内。神经递质如谷氨酸、 活性氧、 细胞因子等均可激活 Ｎ － ， Ｉ 发生磷酸化、 Ｆ Ｋ Ｂ使 Ｋ Ｂ 降解并随后释放具有 转录活性的Ｎ － ， Ｆ Ｋ Ｂ诱导包括ｉＯ 在内的多种物质 ＮＳ 的表达， 加重神经元的 损伤。 ｏ 等［ Ｍｒ ［ ｏ ２ １ １ ＡＡ能够 发现，Ｓ 抑制大鼠前脑脑片在缺氧缺糖状态下 Ｎ － Ｂ和 ＦＫ ｉＯ 表达增加及 Ｎ ＮＳ Ｏ产生过量， 发挥神经保护作用。
（ Ａ Ｄ ｌｅＩ－－ｅ －ｏｖｒｎ－ｎｙ ｅｉ ｉｔ － Ｆ Ｄ －ｋ－Ｌ ｌｂｔ ｃｎｅｔｇｅｚ － ｈ ｉｒ ｉ ａ ｉ ｍ ｎ ｂｏ ｙ
ｐ ｔｎ ｒｅ ）人工合成的 ａ ａ 抑制剂大致可分为３ ｏｉ 。 Ｃｓ ｓ ｐｅ 类：
半胧氨酸蛋白酶抑制剂、特异性多肤抑制剂和针对单
化物歧化酶、 地塞米松、 甘露醇、 维生素Ｅ 维生素Ｃ和 、
因果、 相互影响， 在时间上有重叠和相互联系。 级联反应均以兴奋性神经递质介导的兴奋性毒
酸（Ａ ） Ｅ Ａ 浓度升高、 氧自由 基大量产生、 一氧化氮合 酶（ Ｏ ） Ｎ Ｓ 生成过多及细胞内钙超载等诸多因素研究
的有如下几种。 ２ Ｅ Ａ受体拮抗剂及谷氨酸释放抑制剂 ． Ａ １
一些神经保护剂逐步应用于临床， 常用 持续数周， 主要包括兴奋性氨基酸（Ａ 毒性、ａ 的不断深人， Ｅ Ａ） Ｃ２ ，