华氏巨球

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华氏巨球蛋白血症病情说明指导书

华氏巨球蛋白血症病情说明指导书一、华氏巨球蛋白血症概述华氏巨球蛋白血症（waldenström's macroglobulinemia，WM）是一种惰性 B 细胞淋巴瘤，属非霍奇金性淋巴瘤范畴，表现为大量浆细胞样淋巴细胞聚集，并分泌克隆性免疫球蛋白 M（IgM），常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏。

本病多见于老年人，患者可有乏力、盗汗、消瘦、紫癜、淋巴结肿大、肝脾肿大等全身多系统表现。

本病的病因与发生机制尚不完全清楚，可能与遗传因素改变导致 B 淋巴细胞增殖失控有关。

针对华氏巨球蛋白血症常采取以化疗结合免疫调节疗法为主的治疗方案，辅以对症治疗和抗感染治疗。

英文名称：waldenström's macroglobulinemia，WM其它名称：Waldenstrom 病，巨球蛋白血症相关中医疾病：暂无资料。

ICD 疾病编码：暂无编码。

疾病分类：暂无资料。

是否纳入医保：部分药物、耗材、诊治项目在医保报销范围，具体报销比例请咨询当地医院医保中心。

遗传性：可能与遗传有关发病部位：全身,血液组织,淋巴组织常见症状：乏力、消瘦、发热、皮肤黏膜出血主要病因：具体病因及发病机制尚不完全清楚，可能与染色体突变、基因突变等因素导致 B 淋巴细胞增殖失控有关检查项目：体格检查、血常规、血沉检查、凝血四项、外周血涂片、血清免疫球蛋白测定、血清 M 蛋白测定、血清黏度、电子计算机断层扫描（CT）、骨髓活检、骨髓细胞免疫分型检测、骨髓细胞遗传学及基因分析重要提醒：注意监测心率、血压、体温等生命体征和一般情况，出现意识丧失、呼吸困难等情况请及时送医就诊。

临床分类：暂无资料。

二、华氏巨球蛋白血症的发病特点三、华氏巨球蛋白血症的病因病因总述：华氏巨球蛋白血症的发病可能于遗传因素有关，致使骨髓中淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞大量聚集，并分泌单克隆 IgM，血浆 IgM 水平异常增高，引发全身多系统受损。

淋巴浆细胞淋巴瘤／华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识(完整版)

淋巴浆细胞淋巴瘤／华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识（完整版）淋巴浆细胞淋巴瘤／华氏巨球蛋白血症（lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenström macroglobulinemia，LPL/WM）是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例<2%。

近年来国际上对LPL/WM发病机制、诊断和治疗的研究均取得较大进展[1]，而国内对LPL/WM认识较晚，对其诊断、治疗比较混乱，为提高我国临床工作者对LPL/WM的认识水平，规范其诊断及治疗，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组以及中国抗淋巴瘤联盟组织相关专家制订了本共识。

一、定义LPL/WM是由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤，常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏，并且不符合其他可能伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤诊断标准。

LPL侵犯骨髓同时伴有血清单克隆性IgM丙种球蛋白时诊断为WM[1]。

90%~95％的LPL为WM，仅小部分LPL患者分泌单克隆性IgA、IgG成分或不分泌单抗隆性免疫球蛋白[1,2]。

由于非WM型LPL所占比例低，相关研究较少，本共识仅探讨WM相关标准，非WM型LPL的治疗等参照WM进行。

二、诊断、分期、预后和鉴别诊断（一）WM诊断标准[3]1．血清中检测到单克隆性的IgM（不论数量）。

2．骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯（不论数量）。

3．免疫表型：CD19 （+），CD20 （+），sIgM （+），CD22（+），CD25（+），CD27（+），FMC7（+），CD5（+/-），CD10（-），CD23（-），CD103（-）。

10%~20%的患者可部分表达CD5、CD10、或CD23，此时不能仅凭免疫表型排除WM。

4．除外其他已知类型的淋巴瘤。

5．有研究者报道MYD88 L265P突变在WM中的发生率高达90％以上[4]，但其阳性检出率与检测方法和标本中肿瘤细胞的比例等有关，MYD88 L265P突变也可见于其他小B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等。

《华氏巨球蛋白血症》课件

并发症控制
积极预防和治疗并发症，如感染、贫血和出血等。
社会支持与教育普及
社会支持
建立患者互助组织和提供心理支持，帮助患者树立信心和积极配合治疗。
教育普及
开展健康教育活动，提高公众对华氏巨球蛋白血症的认知和预防意识。
05
华氏巨球蛋白血症研究进展
新药研发与临床试验
新药研发
针对华氏巨球蛋白血症的特异性靶点，全球各大制药公司及生物技术公司正在积极开展新药的研发工作。其中，一些创新药物已经进入临床试验阶段，旨在为患者提供更有效、更安全的治疗选择。
转化医学
转化医学旨在将基础研究成果转化为临床应用。在华氏巨球蛋白血症领域，转化医学研究有助于将实验室发现转化为实际治疗方法，促流
国际合作
全球范围内，学术机构、研究团队和制药企业之间的合作日益加强，共同致力于华氏巨球蛋白血症的研究和治疗进展。这种国际合作有助于整合资源、共享研究成果，加速华氏巨球蛋白血症领域的突破性进展。
指标，如血红蛋白、血小板等。
预防感染
02
保持室内空气流通，避免接触感染源，注意个人卫生，以降低
感染的风险。
适量运动
03
在医生的指导下进行适量的运动，如散步、太极等，以增强体
质和免疫力。
饮食调理
均衡营养
保证摄入足够的蛋白质、脂肪、碳水化合物、维生素和矿物质，以满足身体的需求。
控制盐分摄入
减少盐分的摄入，以降低高血压和水肿的风险。
病因与发病机制
病因
目前尚不完全清楚，可能与遗传、环境等多种因素有关。
发病机制
体内淋巴细胞异常增殖，导致巨球蛋白分泌增多，进而引起一系列病理生理改变。
临床表现与诊断标准

华氏巨球蛋白血症伊布替尼治疗后致毛细血管渗漏综合征1例及文献复习

㊃病例报告㊃基金项目:国家自然科学基金资助项目升麻鳖甲汤加减方合节拍式化疗维持治疗老年急性髓系白血病的研究(81573770)通信作者:孙雪梅,E m a i l :l x j 20181192@163.c o m 华氏巨球蛋白血症伊布替尼治疗后致毛细血管渗漏综合征1例及文献复习刘晓娟1,2,孙雪梅2(1.南京中医药大学第一临床医学院,江苏南京210046;2.南京中医药大学附属医院血液内科,江苏南京210029) 摘要:本文详述的是一个确诊华氏巨球蛋白血症(WM )4年余的高龄患者,病程中合并免疫性全血细胞减少,服用激素,伊布替尼治疗1月后出现毛细血管渗漏综合征(C L S )㊂表现为高热㊁呼吸困难㊁全身肢体水肿㊁低血压,实验室及影像学检查示肺部感染㊁双侧胸腔大量积液㊁低白蛋白血症㊁低钠钾血症㊁心房颤动㊂病情危重,予补胶体液,激素抑制炎症反应㊁减轻毛细血管通透性,使用血管活性药物等积极治疗后,病情仍无改善㊂本文探讨引发C L S 的原因及相关临床意义㊂关键词:W a l d e n s t r o m 巨球蛋白血症;伊布替尼;毛细血管渗漏综合征中图分类号:R 553 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2020)09-0841-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2020.09.014O n e c a s e o fW a l d e n s t r o m m a c r o g l o b u l i n e m i aw i t h c a p i l l a r y l e a k s yn d r o m e a f t e r t r e a t m e n tw i t h I b r u t i n i ba n d l i t e r a t u r e r e v i e wL i uX i a o ju a n 1,2,S u nX u e m e i 21.F i r s t S c h o o l o f C l i n i c a lM e d i c i n e ,N a n j i n g U n i v e r s i t y o f C h i n e s eM e d i c i n e ,N a n j i n g 210046,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t o f H e m a t o l o g y ,A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f N a n j i n g U n i v e r s i t y o f Ch i n e s eM e d i c i n e ,N a n j i n g 210029,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :S u nX u e m e i ,E m a i l :l x j20181192@163.c o m A B S T R A C T :O n e s e n i o r p a t i e n td i a g n o s e da s W a l d e n s t r o m 'sm a c r o gl o b u l i n e m i a (WM )f o rm o r e t h a nf o u r y e a r s w a s d i s c u s s e di nd e t a i l .T h e p a t i e n th a di mm u n e p a n c y t o p e n i ad u r i n g th ec o u r s eo fd i s e a s ea n d w a st r e a t e d w i t h h o r m o n e f o r a l o n g t i m e .A f t e r t h e t r e a t m e n tw i t h i b r u t i n i b f o r o n em o n t h ,c a p i l l a r y l e a k s y n d r o m e (C L S )a p pe a r e d .T h em a n if e s t a t i o n sw e r eh ig hf e v e r ,d y s p n e a ,e d e m ao f th e w h o l eb o d y a n dh y p o t e n si o n .L a b o r a t o r y a n di m a g i n ge x a m i n a t i o n s h o w e d p u l m o n a r y i nf e c t i o n ,l a rg e a m o u n t o f e f f u s i o n i n b i l a t e r a l th o r a x ,h y p o a l b u mi n e m i a ,h y po n a t r e m i a ,a n da t r i a l f i b r i l l a t i o n .I n c r i t i c a l c o n d i t i o n ,t h e p a t i e n tw a s t r e a t e dw i t hc o l l o i d a l s o l u t i o na n dh o r m o n e t o i n h i b i t i n f l a mm a t o r y r e a c t i o n a n d r e d u c e c a p i l l a r yp e r m e a b i l i t y .A f t e r t h e t r e a t m e n tw i t hv a s o a c t i v e d r u gs a n d o t h e r a g g r e s s i v em e a s u r e s ,t h ec o n d i t i o ns t i l lh a dn oi m p r o v e m e n t .T h ec a s ew a su s e dt oe x p l o r et h ec a u s e so fC L Sa n d r e l a t e d c l i n i c a l s i g n i f i c a n c e .K E Y W O R D S :W a l d e n s t r o m m a c r o g l o b u l i n e m i a ;i b r u t i n i b ;c a p i l l a r y l e a k a g e s yn d r o m e 毛细血管渗漏综合征(c a p i l l a r y l e a ks yn d r o m e ,C L S )是由于不同病因致毛细血管内皮受损,由于毛细血管通透性增加致大量液体㊁晶体和胶体(主要是白蛋白)渗至组织间隙,表现为全身进行性水肿㊁胸腔和腹腔积液㊁低白蛋白血症㊁少尿㊁低氧血症㊁低血压乃至低血容量性休克,与此同时各器官发生间质性水肿,可发生多器官功能衰竭㊂C L S 的常见病因有感染㊁创伤㊁烧伤㊁急性重症胰腺炎㊁体外循环术后等,脓毒症最常见㊂内毒素刺激炎症细胞释放大量细胞因子,在炎性介质作用下,直接损伤毛细血管内皮,导致毛细血管内皮细胞间隙扩大和通透性增加而出现上述临床症状[1-2]㊂华氏巨球蛋白血症(W a l d e n s t r o m 'sm a c r o g l o b u l i n e m i a ,WM )是惰性成熟B 细胞淋巴瘤,为少见病种,在非霍奇金淋巴瘤中所占的比例小于2%㊂VM 是一种老年病,80岁以上平均生存期大约为4年[3]㊂VM 是由小B 淋巴细胞㊁浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤,常常侵犯骨髓,也可侵犯淋巴结和脾脏,同时伴有血清单克隆性I gM 丙种球蛋白,并且不符合其他可能伴浆细胞分化的小B 细胞淋巴瘤诊断标准[4]㊂有研究者报道MY D 88L 265P 位点突变存在于超过90%的WM 患者中,是WM 诊断及鉴别诊断的重要标志[5]㊂C X C R 4突变见于30%的WM 患者中,80%患者有染色体核型的改变㊂这为疾病预后及选择药物治疗提供了依据㊂无症状患者无需治疗,密切随访评估病情㊂对于有高黏滞血症㊁自身免疫性溶血性贫血㊁冷球蛋白血症或肝㊁脾㊁淋巴结增大患者需要积极治疗,首选利妥昔单抗联合化疗药物治疗㊂对于复发难治,不能耐受化疗,且MY D88L265P突变㊁C X C R4未突变者首选伊布替尼治疗,其总体反应率为90.5%,停药易复发,服药过程中可能会并发多种不良反应[6-7]㊂1临床资料患者,男,86岁,因乏力4年余,心慌伴肢体水肿1周余于2019年11月21日入院㊂2015年12月患者因贫血就诊于江苏省人民医院,I g M65g/L,血红蛋白(H b)61g/L,β2微球蛋白6.08μg/m l,血K a p轻链3260m g/d l,l a m轻链184m g/d l,免疫固定电泳I g M(+),K(+);骨髓病理:(髂后)骨髓组织中片状淋巴样细胞浸润,结合临床及免疫组化,考虑小B细胞淋巴瘤累及骨髓㊂确诊为:VM,排除禁忌证后予F D R C方案化疗,化疗后出现肺部感染㊁高热,予抗感染对症治疗后好转㊂患者拒绝再次行化疗治疗㊂2016年2月开始于我院门诊长期服用中药治疗,定期复查白细胞(W B C)波动于(2.6~3.6)ˑ109/L,H b波动于80~110g/L,血小板(P L T)维持于(82~120)ˑ109/L,I g M波动在40~50g/L,血肌酐130μm o l/L左右,无特殊不适㊂2018-12-05查血常规:W B C3.34ˑ109/L,红细胞(R B C)2.90ˑ1012/L, P L T14ˑ109/L,H b90g/L㊂以全血细胞减少入院,骨髓穿刺示:①巨核增生活跃,伴成熟障碍,血小板散在少见㊂②见少数浆样淋巴细胞,考虑为免疫性相关血细胞减少,E v a n s综合征可能,故予地塞米松10m g每日1次免疫抑制,输注血小板支持,后血象回升㊂后于门诊口服激素及中药治疗,2019-08-23复查示全血细胞再次较前减少,直接抗人球蛋白(C o o m b s)试验阳性,胆红素正常范围内,I g M60g/L,β2微球蛋白>10μg/m l,血K a p轻链3470m g/d l, l a m轻链552m g/d l,免疫固定电泳I g M(+),K (+);骨髓活检病理:(髂前)骨髓组织中片状淋巴样细胞浸润,结合临床及免疫组化,考虑小B细胞淋巴瘤累及骨髓㊂基因检测示:MY D88L265P(+), C X C R4(-)㊂免疫组化标记:淋巴样细胞表达C D20(+),C D79a(局部+),C D38(散在+), C D138(散在+),I g M(弥漫+),K i-67(个别细胞+),I gλ(+++),I gκ(灶性+),C D3(-),D5 (-),C y c l i n D1(-)㊂造血组织C D61(巨核系+), C D71(个别细胞+),M P O(局部+)㊂骨髓流式:淋巴细胞占17.1%,T细胞占54.2%,c d4/c d8=0.72;N K细胞占10.3%;B细胞占23.0%,表达C D10㊁C D19㊁C D22㊁C D38和C D23,缺失C D20,不表达C D5㊁C D103㊁C D11c㊁C D25㊁F M C7和C D200,轻链限制性表达;考虑为免疫性全血细胞减少,本病进展不能排除,予地塞米松加量至7片后病情好转出院㊂出院后门诊口服激素及中药治疗,2019-10-06出现腹泻伴发热,血常规示:W B C5.87ˑ109/L,R B C2.34ˑ1012/L,P L T185ˑ109/L,H b70g/L,入院抗感染治疗后改善㊂2019-10-16综合评估病情,服用激素后贫血未见明显改善,且I g M较前升高,考虑WM病情进展,患者不耐受常规化疗,故开始服用伊布替尼420m g每日1次靶向治疗㊂2019-11-21晚因高热,肢体水肿明显,心慌胸闷不适入院,患者意识清,精神萎,肢体凹陷性水肿,低血压,胸壁大片红色瘀斑(图1)㊂血常规:W B C6.02ˑ109/L,R B C2.64ˑ1012/L,H b88g/L,P L T85ˑ109/L;生化:白蛋白22g/L,球蛋白24g/L,钾3.31mm o l/L,钠122.3 mm o l/L,氯89.1mm o l/L,钙1.88mm o l/L㊂免疫八项:I g M8.28g/L,血K a p轻链1250m g/d l,l a m轻链199m g/d l,免疫固定电泳I g M(+),K(+)㊂胸部C T示肺部感染,两侧中等量胸腔积液;心电图示:①异位心律;②心房颤动伴快速心室率;③完全性右束支传导阻滞;④肢体导联低电压㊂予胸腔穿刺置管术引流,查胸水常规:李凡他试验阴性,R B C (++++)㊂综上考虑为C L S,治疗上予去甲肾上腺素升压,羟乙基淀粉㊁输注血浆补充胶体液增加血容量,甲强龙抑制炎症反应㊁降低血管渗透性,硫酸头孢塞利+氟康唑抗感染,纠正电解质紊乱,适当利尿,输注红细胞等营养支持㊂后病情略有改善,浮肿较前消退㊂2019-12-04肺部感染症状加重,咳嗽咳痰,呼吸困难,痰鸣声明显,肢体再次出现凹陷性水肿,两肺大量湿罗音,血压降至77/33mmH g(1mmH g= 0.133k P a),心率波动在160~200次/m i n,指脉氧约为86%㊂积极抗感染,羟乙基淀粉加大分子量提高胶体渗透压,激素抑制炎症反应,积极补液㊁控制心率㊁抗凝预防血栓㊁祛痰㊁输血支持等对症治疗后,病情仍未改善㊂2019-12-09复查血常规:W B C8.60ˑ109/L, R B C2.30ˑ1012/L,H b80g/L,P L T14ˑ109/L,中性粒细胞百分比97.0%,淋巴细胞百分比1.4%;肝肾功能:尿素48.68mm o l/L,肌酐244.4μm o l/L,糖6.22mm o l/L,钾5.70mm o l/L,钠138.9mm o l/L,氯110.5mm o l/L,钙1.88mm o l/L,血清碳酸氢盐15.5mm o l/L,总蛋白32.25g/L,白蛋白16.80g/L,球蛋白15.45g/L,肾小球滤过率19.8m l/m i n;B型钠尿肽404p g /m l ㊂动脉血气分析:pH 值7.128mmH g ,氧分压208mmH g,二氧化碳分压47.4mmH g,实际碳酸氢盐14.4m m o l /L ,标准碳酸氢盐10.5m m o l /L ,钾离子5.3m m o l /L ,乳酸1.6m m o l /L ㊂患者毛细血管渗漏难以纠正,白蛋白逐渐下降,肢体水肿明显,全身皮肤液体渗出(图2),小便量逐渐减少,心肾功能不全,电解质酸碱平衡紊乱㊂2019-12-1018:40患者突然意识模糊,呼之不应,心电监护示心率27次/m i n ,血压33/15mmH g ,指脉氧未测得,予盐酸肾上腺素1m g 静脉注射,18:44心电监护示心率及血压持续下降,继予盐酸肾上腺素1m g 静脉注射㊂18:51患者心率及血压未测得,心电图成一直线,宣布死亡㊂图1 胸壁大片红色瘀斑,下肢严重凹陷性水肿图2 肢体皮肤渗液明显2 讨论伊布替尼是全球首个口服的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂,主要用于B 细胞相关的恶性肿瘤,被美国食品和药物管理局(F D A )批准用于慢性淋巴细胞性白血病㊁小淋巴细胞淋巴瘤㊁VM 的治疗,以及用于套细胞淋巴瘤的二线治疗㊁接受过至少1种含抗C D 20单抗方案的边缘区淋巴瘤的治疗[8]㊂其非血液学毒性可见腹泻㊁恶心呕吐㊁腹痛,腹泻为治疗前期最常见的不良反应;心房颤动㊁高血压㊁心房扑动以及室性心动过速,尤其高龄患者更易并发心律失常;感染,多见呼吸道感染,肺炎为最常见的严重感染,侵袭性曲霉菌为最常见致病菌㊂也有患者可能出现严重机会性感染,如败血症㊁真菌病毒感染而危及生命[9];乙型肝炎病毒再激活等㊂血液学毒性可见出血如挫伤㊁瘀斑和瘀点,甚者可见颅内㊁胃肠道出血㊂可见中性粒细胞和血小板减少等㊂还可见外周水肿,疲乏等㊂不良反应多为1~2级,部分为自限性,一般对症支持处理即可恢复,严重不良反应则需调整剂量或停药[10-11]㊂对于C L S ,而无病例报道,如会引起,其作用机制又为如何,则需深加研究探讨㊂C L S 的病理机制为炎症反应导致内皮细胞间隙和渗透性显著增加,其本质为高细胞因子血症,临床多见于严重感染㊁损伤㊁肿瘤患者㊂查阅文献发现脓毒症㊁肾综合征出血热㊁植入综合征㊁噬血细胞综合征㊁卵巢过度刺激综合征㊁分化综合征,个案报道自身免疫性疾病可以合并系统性毛细血管渗漏综合征(S C L S )[12],以上均可诱发C L S ㊂部分抗肿瘤药物,吉西他滨治疗恶性肿瘤后,利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病,会引起不同细胞因子增加,从而引发C L S [1,13]㊂对于伊布替尼引发的毛细血管渗漏则未见临床报道,有待进一步研究相关不良反应㊂从此病例来言,其一,患者发病前严重腹泻1次,胃肠道感染,不排除有少量致病菌存于体内;服用伊布替尼后出现肺部感染,后期肺部感染加重,致病菌增多,可能演变为脓毒症,使大量炎症因子释放,而为诱发C L S 的原因之一㊂其二,患者服用伊布替尼后免疫球蛋白M 较前明显下降,药物疗效很好,致大量恶性增生的淋巴浆细胞溶解而诱发的亚急性肿瘤溶解综合征,文献记载肿瘤细胞大量溶解坏死会致大量细胞因子释放,引起凝血功能失常,或者出现急性炎症综合征,导致多器官功能衰竭[14]㊂其三,此患者病程中直接抗人球蛋白(C o o m b s)试验阳性,血红蛋白㊁血小板明显下降,结合骨髓报告,考虑为免疫性相关血细胞减少, E v a n s综合征可能㊂原发性E v a n s无明确病因,自身免疫功能紊乱,不仅破坏骨髓血细胞,也会针对其他系统产生自身抗体而并发多脏器损害[15]㊂多种免疫复合物和抗体存在于血液中,同时自身识别功能发生障碍,可能错误损伤毛细血管内皮细胞,而致C L S发生㊂总之,引发C L S的原因复杂多样,至于伊布替尼诱发的C L S则无研究报道,可能与其引起的不良反应相关,多种反应间接导致,故临床用药中,要密切关注病人的药物不良反应,并及时纠正,以防出现难以逆转的损害㊂临床上对于C L S,以对症支持治疗为主,同时积极治疗原发病,纠正诱因㊂相关病因及机制有待进一步研究,并思考如何提高此病的治愈率,减少死亡㊂参考文献:[1]董建华,李世军.毛细血管渗漏综合征研究进展[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2019,28(2):151-155.[2]刘朝忠,钟声健.毛细血管渗漏综合征患者的临床诊治研究进展[J].临床医药文献电子杂志,2018,5(54):197-198.[3] C a s t i l l o J J,O l s z e w s k iA J,K a n a nS,e ta l.O v e r a l l s u r v i v a l a n dc o m p e t i n g r i s k s o fde a t h i n p a t i e n t s w i t h W a l d e n s t r o mm a c r o g l o b u l i n a e m i a:a n a n a l y s i s o f t h e s u r v e i l l a n c e,e p i d e m i o l o g y a n de n dr e s u l t sd a t a b a s e[J].B rJ H a e m a t o l,2015,169(1):81-89.[4]S w e r d l o wS H,C a m p oE,H a r r i sN L,e t a l.WHOc l a s s i f i c a t i o no ft u m o u r s o f h a e m a t o p o i e t i c a n dl y m p h o i d t i s s u e s.WHOc l a s s i f i c a t i o n o ft u m o u r s,R e v i s e d4t h e d[S].V o l u m e2.G e n e v a:WHO,2017.[5] A b e y k o o n J P,Y a n a m a n d r aU,K a p o o r P.N e wd e v e l o p m e n t s i nt h e m a n a g e m e n t o f W a l d e n s t r o m m a c r o g l o b u l i n e m i a[J].C a n c e rM a n a g R e s,2017,9:73-83.[6] N g u y e n-K h a cF,L a m b e r tJ,C h a p i r o E,e ta l.C h r o m o s o m a la b e r r a t i o n sa n d t h e i r p r o g n o s t i c v a l u ei n a s e r i e s o f174u n t r e a t e d p a t i e n t sw i t h W a l d e n s t r o m'sm a c r o g l o b u l i n e m i a[J].H a e m a t o l o g i c a,2013,98(4):649-654.[7]李丽丽,刘沁华,夏瑞祥.华氏巨球蛋白血症诊断和治疗[J].临床荟萃,2019,34(6):489-495.[8]谢彦,朱军.套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016版)解读[J].临床血液学杂志,2017,30(9):683-686.[9] G h e z D,C a l l e j a A,P r o t i n C,e ta l.E a r l y-o n s e ti n v a s i v ea s p e r g i l l o s i s a n d o t h e r f u n g a l i n f e c t i o n s i n p a t i e n t s t r e a t e dw i t hi b r u t i n i b[J].B l o o 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华氏巨球蛋白血症疗效评估标准

华氏巨球蛋白血症疗效评估标准华氏巨球蛋白血症疗效评估标准一、引言华氏巨球蛋白血症是一种罕见的遗传性疾病，患者通常会出现贫血、骨髓增生不良、脾大等症状。

目前，对于该病的治疗主要是通过干细胞移植、抗氧化剂和激素等药物治疗。

然而，当前对于华氏巨球蛋白血症疗效的评估标准还比较缺乏，本文将围绕华氏巨球蛋白血症的疗效评估标准展开讨论。

二、疗效评估标准的重要性1. 了解疗效，指导治疗：在治疗过程中，了解疗效可以帮助医生及时调整治疗方案，提高治疗效果。

2. 评估治疗效果：疗效评估标准可以帮助医生客观地评估治疗效果，提供参考依据。

3. 促进新疗法研究：疗效评估标准的建立可以为新疗法的研究提供指导，推动疾病治疗的进步。

三、目前的疗效评估标准存在的问题1. 缺乏统一标准：目前对于华氏巨球蛋白血症的疗效评估标准尚未统一，不同医院、不同研究机构采用的评估标准存在差异。

2. 评估指标不明确：目前的疗效评估标准中，评估指标缺乏具体的临床表现、实验室检查等项目，难以客观地评估治疗效果。

四、建立华氏巨球蛋白血症疗效评估标准的重要性1. 促进临床治疗：建立疗效评估标准可以帮助医生更好地了解患者的病情变化，指导临床治疗。

2. 统一治疗方案：建立统一的疗效评估标准可以帮助医生制定一致的治疗方案，提高治疗效果。

3. 促进疾病研究：建立疗效评估标准可以为相关疾病的研究提供指导，促进疾病治疗的进步。

五、建立华氏巨球蛋白血症疗效评估标准的建议1. 制定统一标准：相关医学机构和研究机构应该共同制定统一的疗效评估标准，包括临床表现、实验室检查等指标。

2. 建立多维度评估指标：疗效评估标准应该建立多维度的评估指标，包括患者的临床表现、病情变化、实验室检查等项目。

3. 定期评估：医生应该定期对患者的疗效进行评估，及时调整治疗方案，提高治疗效果。

六、结语通过建立统一的疗效评估标准，可以帮助医生更好地了解患者的病情变化，指导临床治疗，促进疾病的治疗和研究。

2020 ASH华氏巨球蛋白血症最新进展解读

2020 ASH华氏巨球蛋白血症最新进展解读各位同道，大家好，欢迎观看淋巴瘤微课。

我是来自天津医科大学总医院的付蓉医生。

今天与大家分享今年ASH会议上报告的，关于华氏巨球蛋白血症（WM）最新进展摘要。

摘要1141：高龄（≥75岁）华氏巨球蛋白血症患者的临床特征和治疗结局研究背景华氏巨球蛋白血症（WM）多发于老年人。

合并症和器官功能衰退导致的身体虚弱增加了老年WM患者疾病管理的难度。

年龄大于65岁是WM的不利预后因素之一，但目前缺乏针对年龄较大的WM患者的研究数据。

该研究评估了高龄（确诊时≥75岁）对WM患者临床特征和治疗结局的影响。

研究方法该研究纳入了梅奥诊所1996年1月至2018年12月评估的活动期WM患者，对比了≥75岁的患者和较年轻的患者（年龄<75岁）的临床特征和实验室指标，同时对患者中位随访时间和总生存（OS）进行了评估。

由于年龄较大是患者非相关原因死亡的混杂因素，因此该研究还评估了原因特异性生存（CSS）。

通过比较高龄患者OS和美国普通人群的OS，评估WM对生存的影响。

研究结果研究纳入了949例患者，中位随访时间为8.4年，中位诊断年龄为65岁。

年龄≥75岁的177例患者中，173例（98%）在WM活动期接受了抗WM治疗。

≥75岁的活动期WM患者在1996年至2018年期间比例有所增加。

≥75岁患者的CSS为10.9年，<75岁患者的CSS 为14.7年（HR：2.1，p＜0.0001）。

≥75岁WM患者的中位OS 为5.9年，美国普通人群的中位OS为8.3年，存在统计学差异。

结论与年龄较小的WM患者相比，年龄≥75岁的患者OS较短，显示了高龄对WM患者的影响。

此外，虽然WM为惰性恶性肿瘤，但与美国普通人群的对比数据显示，WM对高龄患者的OS存在不利影响。

摘要2937：伊布替尼治疗利妥昔单抗难治性WM的长期随访，即iNNOVATE开放标签研究的最新结果研究背景伊布替尼是一款每日口服使用的BTK抑制剂，被美国和欧盟批准单药或联合利妥昔单抗治疗WM。

华氏巨球蛋白血症并乳糜性胸腔积液报告一例

鼻衄２年，乏力半年，咳嗽、气促３个多月余 ” 于
２０１２年１月３１日住院。患者２年前无明显诱因出现头痛，无视物旋转，无恶心、呕吐，并间断鼻衄，每次鼻出血量较多，无皮肤出血点、瘀斑，无便血、血
描未见明显异常。四肢肌电图示双下肢慢性神经损伤。入院后予以抗炎、止咳、化痰、输成分血（浓缩
红细胞３．５Ｕ）及营养支持等对症处理，并行抽胸腔积液减压（共４次，约２０００ｍＬ），多次送标本查常规生化示外观为淡红色，浑浊，比重１．０１５，ｐＨ
尿，先后多次就诊当地医院，予以止血对症处理。
Ｃ１２、小便常规、大便常规均无明显异常。肺部ＣＴ
示支气管疾患并肺部感染（较前有所吸收）；双侧胸腔积液（左侧为主，右侧胸腔积液较前减少）。骨扫
７．５０，以单核细胞为主，蛋白定性阳性（卅），总蛋白
４１．５０— ４８．６ＯＬ，白蛋白２２．７～２６．２ｇ／Ｌ，细胞总
数多在１５５０００～２１００００ ×１０。／Ｌ，甘油三酯在
华氏巨球蛋白血症
（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ
学示骨髓有核细胞增生不良；肺部ＣＴ示支气管疾患并感染，双侧胸腔积液；肺功能示限制性通气功能

华氏巨球蛋白血症 PPT课件

绝大多数的LPL是WM，IgA、 IgG和不分泌型的LPL 少于5%。

临床特征
Table 1. Clinical and laboratory findings for 356 newly diagnosed patients with the consensus panel diagnosis of WM presenting to the Dana-Farber Cancer Institute

临床特征
和大多数的惰性淋巴瘤不同的是，在WM的肿大。
WM相关的临床表现的出现与否是由瘤细胞的组织浸润或/ 和单克隆IgM的理化和免疫学特性所决定的。
单克隆IgM可以通过包括对血液粘滞度的影响、对自身抗体活性的调节、与其他蛋白的相互影响、低温时沉淀以及组织沉积等不同机制导致临床表现的出现。
• 无症状或早期患者的治疗措施 • 有症状的患者的治疗措施 • 需要尽快控制病情的患者的治疗措施 • 不需要尽快控制病情的患者的治疗措施 • 周围神经病变的治疗 • 维持治疗 • 补救方案 • 其他治疗方法

WM的治疗方法
无症状或早期患者的治疗措施
• 患者需要考虑给予治疗的情况：
LOGO
2009-10-28
How I treat Waldenström macroglobulinemia
Bing Center for Waldenstrom's Macroglobulinemia, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA
•
疾病引起的出现Hb低于100g/L
•
PLT小于100 x 109/L
•

华氏巨球蛋白血症诊治进展

白血病•淋巴瘤 2020 年11 月第 29 卷第丨 1期Journal of Leukemia &• Lymphoma, Novem丨)er 2020, Vol. 29，No. 11华氏巨球蛋白血症诊治进展邓晶晶陈文明首都医科大学附属北京朝阳医院血液科100020通信作者：陈文明，Email:139****7759@• 645 ••专题综论•扫码阅读电子版【摘要】第25届欧洲血液学会（E H A)年会于2020年6月11日至21日以网络会议的形式召开，会议重点讨论了利用循环游离DNAUfDNA )检测华氏巨球蛋白血症（WM )患者MYD88突变和CXCR4 突变的意义,并探讨了布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、含利妥昔单抗治疗方案在一线和复发WM患者中的临床研究结果。

【关键词】Waldenstrtim巨球蛋白血症；基因诊断；治疗结果基金项目：国家科技重大专项（2018ZX09733003 )D0I ： 10.3760/l 15356-20200918-00228Diagnosis and treatment progress of Waldenstrom macroglobulinemiaDeng Jingjing, Chen WenmingDepartment of Hematology, Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical University, Beijing 100020, China Corresponding author: Chen Wenming, Email:139****************【Abstract】The 25th Congress of the European Hematological Society (EHA) was held in the form of a virtual edition from June 11 to 21, 2020, which focused on the significance of the detection of MYD88 and CXCR4 mutations in Waldenstrom macroglobulinemia (WM) patients by using circulating free DNA (cfDNA), as well as the c linical results of Bruton tyrosine kinase inhibitors and treatment regimen including rituximab in the front-line and relapsed WM patients.【Key words】Waldenstrom macroglobulinemia; Genetic diagnosis; Treatment outcomeFund program: National Science and Technology Major Project (2018ZX09733003)DOI: 10.3760/cma.j.rn 115356-20200918-00228华氏巨球蛋白血症（WM)指淋巴浆细胞淋巴瘤伴有血清单克隆性i g M丙种球蛋白，是一种少见的惰性成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤。

华氏巨球蛋白血症

WM 占 LPL 的 90%～95%
2016 年WHO造血和淋巴组织肿瘤分类规定LPL的诊断包括： ① 由小 B 淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤； ② 通常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏； ③ 不符合其他可能伴浆细胞分化的小 B 细胞淋巴瘤诊断标准
WM两大条件：
病理证实骨髓中有淋巴浆细胞浸润
流行病学：
国外统计，WM 每年的发病率为3 /106，约占所有血液系统肿瘤的1% ~ 2%，为少见病。
WM 发病年龄25~ 92岁, 中位年龄63~ 68岁, 男性占55% ~ 70%
高加索人发病率较高,而非洲后裔发病率相对较低。
流行病学：
有大量关于家族性疾病的报道, 包括WM 及其他B 淋巴细胞增生性疾病多代中群发的现象, 由此可见本病与遗传因素有关。
华氏巨球蛋白血症
目录 /
Contents
01
02
03
04
概念
临床表现
诊断
治疗
华氏巨球蛋白血症（ Waldenström’s macroglobulinemia，WM）
最早于1944年由Waldenstrom描述
是一种少见的以血清单克隆IgM为主要特征的惰性淋巴细胞肿瘤。
2016WHO关于淋巴瘤分类中，根据临床病理学分型，将其归类为成熟B 细胞淋巴瘤中淋巴浆细胞样淋巴瘤（LPL）亚型
临床表现
肿瘤侵犯相关
血细胞减少（HCT、WBC、PCT）全身症状（低热、乏力、盗汗、体重
减轻） Bing-Neel综合症肝脾、淋巴结肿大、腮腺肿大
单克隆IgM相关
高粘滞血症（头晕、耳鸣、乏力等）冷球蛋白血症（雷诺现象、紫癜）冷凝集素血症（RBC凝集）淀粉样变性（IgM变性后沉积）周围神经病变（神经细胞受损）心、肾功能不全、皮肤色素沉着

2014华氏巨球蛋白血症nccn指南

† Medical oncology ‡ Hematology x Bone marrow transplantation ¶ Surgery/Surgical oncology § Radiotherapy/Radiation oncology € Pediatric oncology Þ Internal medicine * Writing committee member
NCCN Guidelines Index WM/LPL Table of Contents Discussion
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines )
®
Waldenstrom’s ¨ Macroglobulinemia / Lymphoplasmacytic Lymphoma
NCCN Guidelines Version 1.2014 Panel Members Waldenstrom’s Macroglobulinemia/ ¨ Lymphoplasmacytic Lymphoma
* Kenneth C. Anderson, MD/Chair ‡ Dana-Farber/Brigham and Women's Cancer Center | Massachusetts General Hospital Cancer Center William Bensinger, MD/Vice Chair † x Fred Hutchinson Cancer Research Center/ Seattle Cancer Care Alliance Melissa Alsina, MD ‡ Moffitt Cancer Center J. Sybil Biermann, MD ¶ University of Michigan Comprehensive Cancer Center Jason C. Chandler, MD † St. Jude Children’s Research Hospital/ The University of Tennessee Health Science Center Caitlin Costello, MD ‡ UC San Diego Moores Cancer Center Steven Devine, MD † The Ohio State University Comprehensive Cancer Center - James Cancer Hospital and Solove Research Institute Benjamin Djulbegovic, MD, PhD † ‡ x Moffitt Cancer Center Cristina Gasparetto, MD † Duke Cancer Institute Francisco Hernandez-Illizaliturri, MD † Roswell Park Cancer Institute Carol Ann Huff, MD † The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins Adetola Kassim, MD, MS ‡ x Vanderbilt-Ingram Cancer Center

华氏巨球蛋白血症诊疗规范(刘庭波组)

华氏巨球蛋白血症诊疗规范（2014版）原发性巨球蛋白血症是一种B淋巴细胞克隆增殖性疾病。

因首先被瑞典学者Waldenstrom发现，故又称华氏巨球蛋白血症（Waldenstrom macroglobulinemia,WM）。

其特点是浆细胞样淋巴细胞浸润骨髓及髓外组织，合成及分泌单克隆性IgM。

WM以高粘滞血症、肝脾大、血清单克隆IgM增多，骨髓象显示弥漫性增生浆细胞样淋巴细胞为特征，病因还不明确。

据国外统计，WM年发病率为0.3/10万，约占血液系统肿瘤的1%-2%。

一、临床表现多见于老年，中位发病年龄为63岁，40岁以下患者罕见，男性多于女性，起病缓慢，早期仅有乏力、纳差、消瘦等一般症状，随着疾病的进展，出现贫血、出血、肝、脾和/或淋巴结肿大、高粘滞综合征、周围感觉、运动神经病变、淀粉样变性、冷球蛋白血症、肾功能损害等特殊的临床表现。

高粘滞血症的患者常有视网膜静脉扩张、扭曲和双侧视盘水肿。

淋巴结、肝和脾可肿大。

该病呈惰性过程，患者可能几年不需要特殊的治疗。

二、实验室检查1.血常规检查患者大多数有贫血，l轻度至中度贫血，l呈正细胞正色素性，红细胞呈缗钱样排列。

通常白细胞和血小板计数正常，偶见严重血小板减少。

2.骨髓检查WM因累及骨髓，因此骨髓穿刺可“干抽”，因此必须进行骨髓活检。

根据骨髓浸润的形式将其分为3个亚型：①淋巴浆细胞样型（占47%），由浆细胞样分化的小淋巴细胞构成，呈结节型；②淋巴浆细胞型（占42%），主要由小淋巴细胞和成熟浆细胞混合构成，肥大细胞也可明显存在，呈间质性或结节样；③多形型，细胞类型多，包括小淋巴细胞，浆细胞样细胞，浆细胞，大变形细胞及含有丝分裂的免疫母细胞。

核内过碘酸-雪夫（PAS）反应常呈块状强阳性。

3.免疫学检查WM的淋巴样浆细胞表达全B细胞标志物（CD19、CD20、CD22）、胞质Ig、FMC7、BCL-2、PAX5、CD38和CD79α。

5%-20%的患者表达CD5，CD10和CD23一般不表达。

华氏巨球蛋白血症标准

华氏巨球蛋白血症标准华氏巨球蛋白血症，又称为家族性高胆固醇血症，是一种常见的遗传性代谢性疾病。

患者在体内产生的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平异常升高，导致动脉粥样硬化和心血管疾病的风险增加。

本文将针对华氏巨球蛋白血症的标准进行详细介绍，帮助读者更好地了解和认识这一疾病。

一、病因和发病机制。

华氏巨球蛋白血症是由LDL受体基因突变引起的遗传性疾病。

正常情况下，LDL受体能够识别和结合血浆中的LDL-C，促使其在肝脏内被清除。

而患有华氏巨球蛋白血症的患者，由于LDL受体功能异常，导致血浆中的LDL-C水平升高，从而增加了动脉粥样硬化和心血管疾病的风险。

二、临床表现。

华氏巨球蛋白血症的患者通常在青少年时期就开始出现LDL-C水平异常升高的症状。

常见的临床表现包括，家族中存在心血管疾病史、早发性冠心病、高胆固醇血症、腱状物黄色瘤等。

此外，部分患者还可能出现腹痛、腹胀、黄疸等症状。

三、诊断标准。

根据国际指南，华氏巨球蛋白血症的诊断标准主要包括，LDL-C水平持续升高、家族中存在高胆固醇血症或心血管疾病史、腱状物黄色瘤等。

此外，还需要排除继发性高胆固醇血症的可能性，如糖尿病、肾脏疾病等。

四、治疗方法。

治疗华氏巨球蛋白血症的关键在于降低LDL-C水平，减少动脉粥样硬化和心血管疾病的风险。

常见的治疗方法包括，生活方式干预（饮食控制、体育锻炼）、药物治疗（他汀类药物、贝特类药物）、LDL吸附治疗等。

此外，对于家族中存在高胆固醇血症史的患者，还可以考虑进行基因检测和遗传咨询。

五、预防措施。

预防华氏巨球蛋白血症的关键在于早期筛查和诊断。

家族中存在高胆固醇血症或心血管疾病史的个体，应该定期检测LDL-C水平，及时发现和干预高危人群。

此外，健康的生活方式也对预防华氏巨球蛋白血症具有重要意义，包括合理饮食、适量运动、戒烟限酒等。

六、结语。

华氏巨球蛋白血症是一种常见的遗传性高胆固醇血症，对患者的健康造成严重威胁。

通过本文的介绍，相信读者对于该疾病已经有了更深入的了解。

华氏巨球蛋白血症诊断和治疗

㊃专题㊃通信作者:刘沁华,E m a i l :1740699661@q q.c o m 华氏巨球蛋白血症诊断和治疗李丽丽,刘沁华,夏瑞祥(安徽医科大学第一附属医院血液科,安徽合肥230001) 摘要:华氏巨球蛋白血症(W a l d e n s t r öm sm a c r o g l o b u l i n e m i a ,WM )/淋巴浆细胞淋巴瘤(l y m p h o p l a s m a c yt i c l y m p h o m a ,L P L )是一种少见的惰性B 细胞非霍奇金淋巴瘤,该病临床以淋巴浆细胞骨髓㊁脏器浸润和血清单克隆免疫球蛋白M 水平升高为特点㊂近年来,随着免疫学㊁分子遗传学的发展,以及新药的不断涌现,WM /L P L 的诊断与治疗取得了较大的进展,本文将对WM /L P L 的诊断与治疗进行相关综述㊂关键词:W a l d e n s t r o m 巨球蛋白血症;淋巴瘤,小细胞;免疫球蛋白M 中图分类号:R 553;R 733.4 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)06-0489-07d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.06.002D i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o fW a l d e n s t r öm 'sm a c r o gl o b u l i n a e m i a L i L i l i ,L i uQ i n h u a ,X i aR u i x i a n gD e p a r t m e n t o f H e m a t o l o g y ,t h eF i r s tA f f i l i a t e d H o s p i t a l o f A n h u iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,H e fe i 230001,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :L i uQ i n h u a ,E m a i l :1740699661@q q .c o m A B S T R A C T :W a lde n s t r öm 'sm a c r o g l o b u l i n e m i a (WM )/l y m p h o p l a s m i c t i c l y m ph o m a (L P L )i s a r a r e ,i n c u r a b l eB -c e l l l y m p h o m a .I t sc l i n i c a l c o u r s e i sc h a r a c t e r i z e db y e l e v a t e di mm u n o g l o b u l i n -M (I g M )l e v e l s ,l y m p h o p l a s m a c y t i c b o n e m a r r o w i n f i l t r a t i o n w i t h c y t o p e n i a ,h e p a t o m e g a l y ,s p l e n o m e g a l y ,a n d l y m p h a d e n o p a t h y .R e c e n t l y ,g r e a t p r o g r e s sh a sb e e n m a d et ob e t t e re x p l a i nt h e p a t h o b i o l o g y o f WM ,w h i c hh a s i d e n t i f i e ds e v e r a l c l i n i c a l a n d g e n e t i c m a r k e r s t h a t s e r v e p r o gn o s t i c a t e d i s e a s e c o u r s e a n d p a t i e n t o u t c o m e s .T h i s a r t i c l e r e v i e w s s o m e o f t h e r e c e n t a d v a n c e w i t h r e s p e c t t o p r o g n o s t i cm a r k e r s a n dn e wt r e a t m e n t s t h a t a r e c u r r e n t l y i n p r o gr e s s .K E Y W O R D S :W a l d e n s t r öm m a c r o g l o b u l i n e m i a ;l y m p h o p l a s m ,s m a l l -c e l l ;i mm u n o g l o b u l i nM 刘沁华,医学博士,副主任医师㊂中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员,中国老年学会血液学分会淋巴瘤学组委员,安徽省医学会血液学分会委员兼秘书,安徽省医学会血液学分会血栓与止血学组副组长,安徽省全科医师协会血液病学分会理事㊂从事血液病专业多年,对血液病常见病㊁多发病及疑难杂症㊁危急重症的诊治有着较丰富的临床经验㊂目前专业方向为淋巴瘤㊁骨髓瘤的诊断治疗㊂华氏巨球蛋白血症(W a l d e n s t r öm 'sm a c r o g l o b u l i n e m i a ,WM )/淋巴浆细胞淋巴瘤(l y m p h o p l a s m a c y t i c l y m ph o m a ,L P L )是一种少见的惰性B 细胞非霍奇金淋巴瘤,约占非霍奇金淋巴瘤的1%~2%㊂华氏巨球蛋白血症(WM )是指伴有单克隆免疫球蛋白M (I gM )分泌的淋巴浆细胞淋巴瘤(L P L ),约占L P L 总数的90%~95%㊂WM 是一种老年病,诊断时的中位年龄为63~75岁㊂70岁以下的患者平均生存期超过10年;70~79岁的患者大约7年;80岁或80岁以上患者大约4年[1]㊂该病典型特征是淋巴浆细胞浸润骨髓并伴有单克隆I g M 增高㊂绝大部分L P L 分泌血清单克隆性I gM ,仅极小部分L P L 患者分泌单克隆性免疫球蛋白A(i mm u n o g l o b u l i n A ,I g A )㊁免疫球蛋白G (i mm u n o g l o b u l i nG ,I g G )或不分泌单抗隆性免疫球蛋白㊂近5年来,随着免疫学㊁分子遗传学等基础医学的发展以及小分子药物㊁靶向药物的研发,WM /L P L 的诊断与治疗取得了较大的进展,本文将对WM /L P L 的诊断与治疗进行相关综述㊂1 临床表现WM 是一种惰性疾病,其临床表现多种多样㊂大约25%的WM 患者在诊断时无症状,近40%和70%的患者在诊断3年和10年内出现相应疾病的症状,包括疲劳㊁不适㊁发热和(或)体重减轻㊂WM 的临床表现主要为[2]:①肿瘤浸润相关症状,如肝㊁脾㊁淋巴结肿大,淋巴浆细胞浸润骨髓导致的贫血等;②高黏滞综合征,可表现为头痛,头晕,共济失调,视觉障碍,耳鸣等;③单克隆I g M 所引起的自身免疫反应,如继发冷球蛋白血症㊁溶血性贫血㊁周围神经病变等;④轻链沉积效应,如继发淀粉样变等㊂I g M 单克隆蛋白相关的周围神经病变(慢性炎症性脱髓鞘㊃984㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2019,V o l 34,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.性多发性神经病)需要和淀粉样变性鉴别,特别是为λ轻链时,神经病变的机制多认为是脱髓鞘,因为抗体与髓鞘相关糖蛋白直接结合[3]㊂2诊断世界卫生组织对于WM诊断定义为:组织病理学确认的淋巴浆细胞/淋巴浆细胞淋巴瘤(L P L)在骨髓浸润和检测到的任何数量单克隆免疫球蛋白M (I g M)[4]㊂而这两点的确认需结合病理学㊁免疫表型㊁分子遗传学及临床表现来综合判断㊂2.1确认淋巴浆细胞累及骨髓及其他器官WM/ L P L的典型病理组织学改变是小B淋巴细胞增生伴有浆细胞分化呈小梁间隙侵犯㊂WHO定义:①小B 淋巴细胞㊁浆细胞样淋巴细胞和浆细胞三种细胞组成的淋巴瘤;②通常累及骨髓,也可累及淋巴结和脾脏;③需排除其他可能伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤[4]㊂因此,可通过骨髓细胞学㊁骨髓活检及流式细胞术的检测来明确诊断㊂骨髓活检多为:骨髓中不同分化阶段的B细胞(包括小B淋巴细胞㊁浆细胞样淋巴细胞和浆细胞)呈弥漫型㊁间质型或结节型侵犯(不论数量)㊂骨髓中的克隆性淋巴浆细胞群(包含有淋巴细胞分化和浆细胞分化的群体)典型的免疫表型为:s I g M+㊁C D19+㊁C D20+㊁C D22+,尚有10%~20%的患者表达C D5㊁C D10或C D23;多数C D5阴性,C D10㊁C D3和C D103为阴性㊂2.2血清单克隆I g M检出 WM/L P L患者可检出血清免疫球蛋白水平增高,对其数量并不做要求,但必须通过血清蛋白电泳及血清免疫固定电泳来确定是否为单克隆性免疫球蛋白㊂血清蛋白电泳提示有M峰,免疫固定电泳确定为单克隆I g M,轻链多见为κ轻链㊂但单克隆I g M需与其他伴有单克隆I g M的疾病相鉴别,如慢性淋巴细胞白血病㊁边缘区淋巴瘤㊁意义未明单克隆免疫球蛋白血症(m o n o c l o n a l g a mm o p a t h y o fu n d e t e m i n e ds i g n i f i c a n c e,MG U S)及多发性骨髓瘤等,这些疾病往往有其他的临床表现及特点,可结合其他辅助检查来鉴别㊂2.3细胞遗传学改变约80%的WM患者有染色体核型的改变,可以是复杂核型改变,约在42%的患者中,有6q基因缺失,并与不良预后有关㊂6q㊁11q㊁17q基因缺失和4,12,18染色体三体均对生存率有不良的影响[5]㊂此外,还可有20q-㊁+5㊁-8等异常染色体核型改变㊂2.4分子生物学改变2.4.1MY D88突变WM患者全基因组测序发现,MY D88基因突变是WM的重要分子标记㊂但是MY D88L265P突变并非WM所独有,该突变可见于10%的脾边缘区淋巴瘤患者㊁4%的慢性淋巴细胞白血病患者㊁1/4的A B C型弥漫大B细胞淋巴瘤患者(D L B C L)和70%的中枢神经系统D L B C L㊁I g M淀粉样变(71%)[6]㊂但由于MY D88L265P在高达90%到100%的WM病例中表达[7],相比之下,结合患者的临床表现及相关检查,对WM具有分子识别价值,对诊断WM有重要作用㊂在WM患者脑脊液和胸膜液中存在MY D88突变,这对有症状WM的髓外病变的诊断可提供帮助㊂在I g G或I g A MG U S检测不到突变MY D88,患有MY D88突变的I g M MG U S 患者更易发展为WM㊂I g M多发性骨髓瘤虽然仅占所有多发性骨髓瘤病例的1%,在I g M骨髓瘤中没有MY D88突变㊂另外,多发性骨髓瘤有溶解性骨损伤,这在WM中罕见;MM往往有t(11;14)易位,这在WM中亦不发生;I g M多发性骨髓瘤患者往往有高表达C D138和胞质免疫球蛋白的浆细胞分化,而WM表达C D20㊂2.4.2 C X C R4突变 C X C R4也是WM一个分子标记,在30%的WM患者中,发生C X C R4突变[8]㊂重要的是,98%的C X C R4突变患者也是MY D88L265P 阳性,表明这些途径间可能存在共同作用㊂有研究显示:C X C R4突变小鼠的肿瘤细胞更易向远处器官侵袭,生存率降低㊂WM突变细胞对B T K㊁P I3K和m-T o r抑制剂均具有耐药性,但是,蛋白酶体抑制剂对突变和非突变细胞同样有效㊂抗C X C R4单克隆抗体对WM细胞有效,这与突变状态无关,但C X C R4突变WM细胞对i b r u t i n i b有耐药性[9]㊂2.4.3 T P53改变 T P53位于染色体17p13位点,编码肿瘤抑制蛋白p53㊂p53是一种转录因子,是细胞增殖㊁细胞周期㊁D N A修复和凋亡的关键调节因子㊂T P53是多种癌症类型中最常见的突变基因㊂有研究对125例WM患者T P53突变的发生率及其功能进行分析,在7.3%的患者中观察到T P53突变, 58.3%的患者与T P53缺失相关,在WM中存在频繁T P53双等位基因失活[10]㊂与T P53WT相比, T P53的改变(突变㊁缺失或单亲二倍体)有更高的基因畸变率[11-12]㊂T P53改变患者总生存率较低,疾病进展时间较短㊂B T K抑制剂,如i b r u t i n i b,可以绕过p53缺陷通路进行治疗㊂有报道用i b r u t i n i b成功治疗T P53突变的3例患者[11]㊂3预后因素与危险分层10年前,为了改善有症状WM患者的预后,制定了国际WM预后评分系统(I P S S WM),该系统根据年龄㊁血红蛋白及血小板计数㊁血β2微球蛋白㊁血㊃094㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.清I g M定量将患者分为3个风险组,低㊁中㊁高风险组的5年生存率分别为87%㊁68%和36%㊂多年来该系统在临床上得到了广泛应用㊂然而,该系统也存在一定缺陷,例如该系统所基于的587例中极少数(4%)患者接受了利妥昔单抗的初步治疗,而其生存数据没有区分因WM或其他非WM相关原因导致的死亡[13];该系统中所包含的3个变量:高血清I g M(>70g/L)临床不多见,贫血(血红蛋白<115 g/L)的发生率为73.5%,而血小板计数降低(<100ˑ109/L)的患者相对较少(12%)㊂另外,血清乳酸脱氢酶高水平患者总体生存期更短[14],但该模型并未包括在内㊂而且10年来,WM的治疗方法也发生了显著变化,以利妥昔单抗为基础的治疗以及蛋白酶体抑制剂为主的治疗均已作为一线治疗方案广泛应用,甚至B T K抑制剂也在临床应用㊂鉴于此,一个新的修订的预后系统[15]应运而出,该报道中新修订的预后系统R e v i s e dI P S S WM (r I P S S WM)包含年龄(ɤ65岁v s66~75岁v s>76岁)㊁β-2微球蛋白(4m g/L)㊁血清白蛋白(<3.5g/d)和乳酸脱氢酶(250I U/L,基于U L N<225I U/L),均是早期死亡和总体生存率(O S)的独立预后因素,该r I S S WM较I P S S WM能更好地区分不同预后组别的WM患者,但还需要在临床上广泛验证其适用性㊂见表1~2㊂表1r I P S S WM预后分期系统因素项目分值年龄ɤ65岁0年龄66~75岁1年龄>75岁2β-2微球蛋白1乳酸脱氢酶1血清白蛋白1表2r I P S S WM各危险分组病人占比和生存比例危险分层积分患者(%)WM3年相关死亡率(%)5年O S(%)10年O S(%)极低危013.009584低危133.5108659中危225.5147837高危316.0384719极高危4~512.0483694治疗4.1治疗指征WM/L P L是一种惰性㊁不可治愈的淋巴系统肿瘤性疾病,无症状WM/L P L患者无需治疗,可观察随访㊂开始治疗指征包括:反复发热㊁盗汗㊁体重减轻㊁疲劳㊁高黏滞血症㊁淋巴结肿大㊁肝㊁脾肿大,症状性器官肿大㊁器官或组织浸润㊁周围神经病变㊁冷球蛋白血症,冷凝集素贫血,自身免疫性溶血性贫血和(或)血小板减少,疾病相关血细胞较少,WM相关性肾病㊁WM相关性淀粉样变㊂疾病相关血细胞减少判定标准血红蛋白(H B)ɤ100g/L,血小板<100ˑ109/L,I g M水平ȡ60g/L㊂4.2高黏滞血症治疗当I g M浓度<40g/L时有症状的高黏滞血症少见,高黏滞症状常表现为鼻出血㊁牙龈出血和视网膜出血引起的视力变化㊁头晕㊁轻度眩晕和全身疲劳等㊂对于有症状的高黏滞血症患者需要紧急进行血浆置换治疗,血浆置换后再开始肿瘤治疗[16]㊂当用利妥昔单抗治疗时部分患者可能会出现 I g M燃瘤现象 ,一过性I g M升高,可能会导致高黏滞综合征,此时需监测I g M水平,如I g Mȡ40g/L或出现有症状的高黏滞血症时应积极行血浆置换,必要时停止用药㊂另外,当I g Mȡ40g/L时,即使有输血指征的患者也应尽量在血浆置换后进行,避免加重高黏滞症状㊂4.3治疗药物选择4.3.1单克隆抗体利妥昔单抗与化疗药物联合方案是WM/L P L患者的首选㊂在联合方案中,比较R-C HO P与单纯C HO P,客观缓解率(O R R)分别为91%和60%,证实了利妥昔单抗在WM中的中心作用㊂复发时,患者仍然对利妥昔单抗治疗敏感㊂单用利妥昔单抗疗效差于联合方案,对于WM继发的免疫性疾病,如抗髓鞘相关球蛋白(抗MA G)神经病或虚弱患者,可考虑单独使用利妥昔单抗治疗㊂O f a t u m u m a b(O F A)是第二代,Ⅰ型,全人源C D20单克隆抗体,其靶向C D20的表位与利妥昔单抗不同,具有较高的互补依赖性细胞毒性㊂对于不耐受利妥昔单抗的患者,O F A可以是一种潜在的治疗选择,可单药应用或与其他药物联合应用㊂在其第二阶段试验中,未经治疗和复发的WM患者使用O F A,其O R R为67%[17]㊂而O F A单抗也可产生同利妥昔单抗类似的 I g M燃瘤现象 ,需监测血清I g M水平㊂O b i n o t u z u m a b(G A101)是第三代,Ⅱ型,人源化抗C D20单克隆抗体,与其他可用的抗C D20抗体相比,其设计具有增强的活性㊂在对28例淋巴浆细胞性淋巴瘤患者(27例WM患者)的Ⅱ期研究中,O R R 为75%,3级以上血细胞减少㊁巨细胞病毒再激活和晚期免疫紊乱(如免疫性血小板减少)均有发生[18]㊂4.3.2苯达莫司汀(b e n d a m u s t i n e)苯达莫司汀是一种双功能基烷化剂,主要用于淋系血液肿瘤治疗㊂可与利妥昔单抗联合用于WM治疗,有研究提㊃194㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.示,B e n d a-R方案(苯达莫司汀联合利妥昔单抗)和R-C HO P方案(利妥昔单抗,环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,泼尼松)治疗反应率相当[19],且B R方案疾病无进展生存期(P F S)更长,耐受性更好㊂因此B e n d a-R可以作为一线治疗方案应用于初始治疗WM患者㊂此外,苯达莫司汀联合利妥昔单抗或奥法木单抗(o f a t u m u m a b)治疗复发难治性WM也有一定疗效,总反应率达83.3%[20]㊂4.3.3蛋白酶体抑制剂硼替佐米(b o r t e z o m i b)常联合其他药物如利妥昔单抗和地塞米松(B D R方案)治疗WM㊂B D R方案治疗初发WM反应率(部分缓解及以上)达66%~83%[21]㊂硼替佐米的主要不良反应为神经毒性,每周1次皮下给药方案可减轻神经毒性㊂对于I g M偏高㊁高黏滞血症㊁淀粉样变性以及肾脏功能受损等症状,硼替佐米可作为首选药物㊂第二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米(c a r f i l z o m i b)的神经毒性较低,也可用于WM的治疗㊂4.3.4氟达拉滨以氟达拉滨为基础的联合方案有效率较高且反应持续时间较长㊂有报道,初发WM患者使用F C R方案(氟达拉滨㊁环磷酰胺和利妥昔单抗)的长期随访结果显示,部分缓解(P R)及以上者达74%[22]㊂但氟达拉滨对干细胞有一定损伤作用,对于拟行自体干细胞移植的年轻患者,可在用药前采集干细胞㊂氟达拉滨为基础方案骨髓抑制时间较长且有继发第二肿瘤风险,不作为低危患者的一线首选;但该方案可透过血脑屏障,是中枢侵犯患者的选择㊂4.3.5布鲁顿酪氨酸激酶(B T K)抑制剂伊布替尼(I b r u t i n i b)如前所述,超过90%的WM患者携带MY D88L265P基因突变㊂MY D88突变的WM患者对B T K抑制剂I b r u t i n i b有更好的临床反应㊂I b r u t i n i b单药可作为复发难治患者的首选方案之一㊂有报道,I b r u t i n i b在复发/难治WM患者中疗效及安全性良好,患者总体反应率90.5%,2年P F S及O S分别为69.1%和95.2%㊂其中MY D88L265P突变而C X C R4WT患者疗效最佳,总体反应率为100%[23]㊂I b r u t i n i b应在疾病进展前服用,停药后复发常见,毒性较低,但长期治疗中,某些毒性的风险(如心房颤动)可能超过10%㊂4.3.6哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m T O R)抑制剂依维莫司磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m T O R)信号途径调节淋巴细胞生长增殖㊂该途径抑制剂依维莫司作为单一药物用于60例复发/难治性WM患者,显示50%的P R和23%的最低反应㊂平均起效时间为2个月,平均P F S为21个月㊂毒性主要以血液学毒性为主,3~4级贫血和血小板减少症分别占27%和20%[24]㊂对33例新诊断WM患者进行的一项Ⅱ期试验中,依维莫司一直服用到疾病进展或不可接受的毒性,O R R 和主要反应率分别为72%和60%㊂依维莫司相关的2级不良事件包括贫血㊁皮疹㊁口腔溃疡和中性粒细胞减少[25]㊂另外,依维莫司联合利妥昔单抗联合或不联合硼替佐米的Ⅰ/Ⅱ期试验,36例接受全剂量治疗患者的有效率为89%[26],但依维莫司目前还没有被广泛应用㊂需注意依维莫司可产生同硼替佐米类似的I g M抑制作用,评估治疗反应时需结合血清I g M水平及临床表现,必要时骨髓穿刺活检㊂4.3.7免疫调节剂来那度胺具有多种作用方式,包括直接细胞毒性㊁免疫调节和增强N K和T细胞活性等㊂有研究,16例WM患者使用利妥昔单抗和来那度胺25m g/d联合,O R R为50%[27]㊂另一项研究使用来那度胺作为单一方案的Ⅰ/Ⅱ阶段研究中,17名难治复发的患者来那度胺15m g/d,服用21天,28天为1周期,O R R为29%[28]㊂亦有泊马度胺㊁地塞米松和利妥昔单抗(P D R)联合治疗临床研究,还需要更多的研究和随访观察㊂4.3.8新治疗方法探索目前关于WM在研究的治疗方法包括针对MY D88㊁C X C R4和B C L2信号通路药物㊂接受I b r u t i n i b治疗的C X C R4突变患者中观察到延迟反应和较低的主要反应率,有计划对有C X C R4突变WM的有症状患者进行I b r u t i n i b联合C X C R4拮抗剂u l o c u l u m a b的临床试验㊂抗凋亡因子B C L2在WM细胞中过度表达,包括MY D88突变和MY D88WT患者[29]㊂B C L2抑制剂V e n e t o c l a x诱导细胞凋亡,并对用I b r u t i n i b治疗的WM细胞至少显示出一种持久的促凋亡活性,而不论C X C R4突变状态如何[30]㊂白细胞介素-1受体相关激酶(i n t e r l e u k i n-1 r e c e p t o r a s s o c i a t e dk i n a s e,I R A K)家族中I R A K1/ I R A K4激酶介导MY D88突变导向的N f-κb信号转导,其抑制剂在MY D88突变表达的恶性细胞中可触发凋亡㊂而且,I R A K1/I R A K4抑制剂联合B T K对MY D88突变有协同杀伤作用[31]㊂目前I R A K1/ I R A K4信号传导通路抑制剂用于MY D88突变疾病尚处于临床前研究㊂亦有H C K抑制剂㊁MY D88抑制剂㊁T L R抑制剂等在研究中㊂4.4初诊有治疗指征WM/L P L治疗初次治疗WM患者治疗方案包括以利妥昔单抗为基础的联合方案,如利妥昔单抗联合环磷酰胺和糖皮质激素(D R C方案)或B e n d a-R方案或蛋白酶体抑制剂(硼㊃294㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.替佐米或卡非佐米)结合使用,如利妥昔单抗联合硼替佐米及地塞米松(B D R)㊁硼替佐米联合利妥昔单抗(B R)等㊂B D R方案及B R方案也能取得良好的疗效,且适用于高黏滞血症或需要快速降低I g M水平的患者㊂但要注意观察硼替佐米的不良反应,药物治疗相关周围神经病变,已有疾病相关神经病变的患者应避免使用该方案㊂有研究显示对利妥昔单抗敏感的WM/L P L患者应用利妥昔单抗维持治疗可延长患者的P F S及O S,有效降低血清I g M水平㊂其他初始治疗化疗方案有:苯达莫司汀单药㊁B D 方案(硼替佐米联合地塞米松)㊁C a R D方案(卡菲佐米㊁地塞米松联合利妥昔单抗)方案㊁克拉屈滨ʃ利妥昔单抗㊁氟达拉滨ʃ利妥昔单抗㊁F C R方案㊁R C P 方案(环磷酰胺㊁泼尼松联合利妥昔单抗)等㊂4.5复发/难治性WM治疗有治疗指征的复发患者,恢复治疗决定基于血细胞减少或症状的复发,而不仅仅是单克隆免疫球蛋白水平㊂治疗方案选择需考虑其对一线治疗时的反应㊂如初始治疗2年或2年以上复发者,可采用初诊治疗的方案或更换方案进行治疗;如既往接受利妥昔单抗为基础的治疗方案且2年以上复发患者,可考虑采用利妥昔单抗为基础的另一种组合方案,例如原先使用含环磷酰胺的利妥昔单抗方案(即D R C),可调整为B e n d a-R或不含地塞米松的硼替佐米(V R)方案㊂对于初次治疗达长期缓解(即3~4年以上)的患者,可考虑重新采用先前的治疗方案[32]㊂而在2年内复发的患者推荐更换含不同作用机制药物的方案㊂I b r u t i n i b也可用于晚期复发患者的治疗选择,在使用该药前应行MY D88及C X C R4基因检测㊂复发/难治性疾病的WM患者也可B e n d a-R方案㊂大剂量化疗加自体造型干细胞移植(A S C T)可被作为多次复发或原发性难治性疾病的年轻患者的治疗选择㊂在一项欧洲骨髓移植登记(E B MT R)研究中,155例接受了A S C T的WM患者,5年的O S㊁P F S和复发㊁非复发死亡率分别为69%㊁49%㊁47%和5.6%,接受A S C T治疗的患者的复发率显著降低[33]㊂也有研究分析了WM患者同种异体移植,临床试验中可考虑同种异体移植㊂5疗效评估疗效评估可参考指南推荐[34](表3),但由于I g M量的改变会影响疗效的判定,需注意在WM治疗中由于选择治疗方案的不同,单克隆I g M的水平可能会影响疾病评估的准确性㊂如利妥昔单抗使用会出现燃瘤现象 ,I g M增高而实际肿瘤负荷在缩减,而硼替佐米使用会短期内抑制I g M分泌却并未杀伤肿瘤细胞,所以需结合临床表现㊁血常规及影像学来综合判断,必要时可骨髓活检了解疾病肿瘤负荷来帮助判定疗效㊂表3WM疗效评价标准疗效判断标准完全缓解(C R)2次免疫固定电泳阴性(间隔6周),I g M定量在参考范围;无骨髓侵犯,原有髓外病灶消失,WM相关的临床症状及体征消失非常好的部分缓解(V G P R)血清蛋白电泳M蛋白下降ȡ90%,原有髓外病灶消失,无新的疾病活动症状或体征部分缓解(P R)血清蛋白电泳M蛋白下降50%~90%,原有髓外病灶缩小ȡ50%,无新的疾病活动症状或体征微小反应(M R)血清蛋白电泳M蛋白下降ȡ25%但<50%,无新的疾病活动症状或体征疾病稳定(S D)血清蛋白电泳M蛋白增加或下降<25%,淋巴结肿大㊁脏器肿大㊁WM的相关贫血㊁临床症状体征无进展疾病进展(P D)血清蛋白电泳M蛋白增加ȡ25%并再次证实,或者疾病本身导致的相关临床症状体征加重随着分子机制研究的加深㊁检测手段的更新以及新药的研发,新的治疗方案还有待更多的临床试验来提供更多的数据,未来WM/L P L的诊治方法将会越来越个体化㊂参考文献:[1] C a s t i l l o J J,O l s z e w s k iA J,K a n a nS,e ta l.O v e r a l ls u r v i v a la n dc o m p e t i n g r i s k so fd e a t hi n p a t i e n t s w i t h W a l d e n s t r o mm a c r o g l o b u l i n a e m i a:a n a n a l y s i s o f t h e s u r v e i l l a n c e,e p i d e m i o l o g y a n de n dr e s u l t sd a t a b a s e[J].B rJ H a e m a t o l,2015,169(1):81-89.[2] C a s t i l l o J J,G a r c i a-S a n z R,H a t j i h a r i s s i E,e t a l.R e c o mm e n d a t i o n sf o rt h ed i a g n o s i sa n di n i t i a le v a l u a t i o n o f p a t i e n t sw i t hW a l d e n s t r o m sm a c r o g l o b u l i n e m i a:aT a s kF o r c ef r o m t h e8t h I n t e r n a t i o n a l W o r k s h o p o n W a l d e n s t r o m sm a c r o g l o b u l i n e m i a[J].B r JH a e m a t o l,2016,175(1):77-86.[3] C a oX X,M e n g Q,M a oY Y,e ta l.T h ec l i n i c a l s p e c t r u m o fI g M m o n o c l o n a l g a mm o p a t h y.A s i n g l ec e n t e rr e t r o s p e c t i v es t u d y o f377p a t i e n t s[J].L e u kR e s,2016,46:85-88.[4]S w e r d l o w S H,C a m p o E,H a r r i s N L,e t a l.WHOc l a s s i f i c a t i o n o f t u m o u r s o f h a e m a t o p o i e t i c a nd l y m p h o i dt i s s u e s.WH O c l a s s i f i c a t i o no f t u m o u r s,R e v i s e d4t he d i t i o n㊃394㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. 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All Rights Reserved.[29] H u n t e r Z R,X uL,Y a n g G,e ta l.T r a n s c r i p t o m e s e q u e n c i n gr e v e a l s a p r o f i l e t h a t c o r r e s p o n d s t o g e n o m i c v a r i a n t s i nW a l d e n s t röm m a c r o g l o b u l i n e m i a[J].B l o o d,2016,128(6): 827-838.[30] C a oY,Y a n g G,H u n t e rZ R,e ta l.T h e B C L2a n t a g o n i s tA B T-199t r i g g e r s a p o p t o s i s,a n d a u g m e n t s i b r u t i n i b a n di d e l a l i s i b m e d i a t e d c y t o t o x i c i t y i n C X C R4W i l d-t y p e a n dC X C R4WH I M m u t a t e d W a l d e n s t r o m m a c r o g l o b u l i n a e m i ac e l l s[J].B r JH a e m a t o l,2015,170(1):134-138.[31] Y a n g G,Z h o uY,L i uX,e t a l.A m u t a t i o n i nMY D88(L265P)s u p p o r t s t h e s u r v i v a l o f l y m p h o p l a s m a c y t i cc e l l sb y a c t i v a t i o no fB r u t o nt y r o s i n e k i n a s ei n W a l d e n s t röm m a c r o g l o b u l i n e m i a[J].B l o o d,2013,122(7):1222-1232.[32] K a s t r i t i s E,G a v r i a t o p o u l o u M,K y r t s o n i s M C,e t a l.D e x a m e t h a s o n e,r i t u x i m a b,a n dc y c l o p h o s p h a m i d e a s p r i m a r yt r e a t m e n t o fW a l d e n s t r o m sm a c r o g l o b u l i n e m i a:f i n a l a n a l y s i s o f a p h a s e2s t u d y[J].B l o o d,2015,126(11):1392-1394.[33] K y r i a k o uC,B o u m e n d iA,F i n e lH,e ta l.A u t o l o g o u ss t e mc e l l t r a n s p l a n t a t i o n(A S C T)f o rt h et r e a t m e n t o f p a t i e n t sw i t h W a l d e n s t r o m s m a c r o g l o b u l i n e m i a/l y m p h o p l a s m a c y t i c l y m p h o m a(WM/L P L):a r i s k f a c t o r a n a l y s i sb y t h eE u r o p e a nS o c i e t y f o r B l o o d a n d M a r r o w T r a n s p l a n t a t i o n(E B MT) L y m p h o m aW o r k i n g P a r t y[J].B l o o d,2014,124(A b s t r a c t)(5):678.[34] K a s t r i t i sE,L e b l o n dV,D i m o p o u l o s MA,e t a l.W a l d e n s t r o㊆m s m a c r o g l o b u l i n a e m i a:E S MO C l i n i c a lP r a c t i c e G u i d e l i n e sf o r d i ag n o s i s,t r e a t m e n t a n d f o l l o w-u p[J].A n nO n c o l,2018,29(S u p p l4):41-45.收稿日期:2019-06-26编辑:武峪峰㊃594㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. 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原发性巨球蛋白血症(华氏巨球蛋白血症)

原发性巨球蛋白血症（华氏巨球蛋白血症）概述原发性巨球蛋白血症，又称为华氏巨球蛋白血症，是一种罕见的遗传性疾病。

该疾病主要特征是体内巨量的球蛋白（IgG）存在于血液中，而其他类别的免疫球蛋白（IgA、IgM、IgE）水平正常。

本文将介绍原发性巨球蛋白血症的病因、临床表现、诊断和治疗等方面的内容。

病因原发性巨球蛋白血症的发病机制多数与克隆性浆细胞病有关。

患者体内产生的异常克隆浆细胞产生过多的单克隆球蛋白，导致血液中相应的球蛋白水平显著升高。

此外，遗传因素也可能在疾病发生中起到一定作用。

临床表现原发性巨球蛋白血症的临床表现多样化，一般会根据球蛋白的量和增加的速度来决定。

患者可能出现乏力、贫血、无力、质量减弱、感染风险增加等症状。

少数病例还伴随着肝、肾等器官损害。

诊断诊断原发性巨球蛋白血症需要综合考虑患者的临床表现、血液和免疫学检查，如血浆蛋白电泳和免疫固定电泳等。

通过这些检查可以确定患者是否存在异常的单克隆球蛋白水平，并排除其他可能引起球蛋白升高的病因。

治疗治疗原发性巨球蛋白血症的主要手段包括化疗、放射治疗和自体干细胞移植等。

针对病情轻重和患者的耐受性，医生会制定个性化的治疗方案。

治疗的目标是降低球蛋白水平，缓解症状，并尽可能延长患者的生存期。

结语原发性巨球蛋白血症是一种少见但严重的疾病，对患者的生活质量和健康造成严重影响。

及时准确的诊断和科学的治疗对于提高患者的生存率和生活质量至关重要。

希望通过本文的介绍，能够增加对原发性巨球蛋白血症的认识，为患者的早期诊断和治疗提供帮助。

华氏巨球蛋白血症及其他单克隆IgM相关性疾病中MYD88~(L265P)及CXCR4~(WHIM)基因突变的研究

华氏巨球蛋白血症及其他单克隆IgM相关性疾病中MYD88~(L265P)及CXCR4~(WHIM)基因突变的研究背景及目的：华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia, WM)一种以分泌单克隆免疫球蛋白M (IgM)为特征的淋巴浆细胞淋巴瘤。

单克隆IgM相关性疾病是一组异质性疾病,共同特点是存在单克隆IgM免疫球蛋白。

近年来,研究发现MYD88L265P和CXCR4WHIM两种体细胞突变在WM患者中存在较高的突变率,但两突变在其他非WM的单克隆IgM相关性疾病中的发生率知之甚少。

本研究希望探索WM及其他单克隆IgM相关性疾病中MYD88L265P和CXCR4WHIM基因突变的情况。

方法：研究我院自2000年1月至2016年4月在北京协和医院初诊WM患者的临床数据,总结其基线资料、危险分层、治疗反应及进行生存分析。

对不同来源的49份WM患者样本同时行Real-time AS-PCR和AS-PCR 检测,比较两种方法对同种样本的MYD88L265P突变检出率情况。

采用Real-time AS-PCR、AS-PCR、和Sanger测序方法检测93名单克隆IgM 相关性疾病患者MYD88L265P和CXCR4WHIM基因突变,比较两种基因突变在WM及其他单克隆IgM相关性疾病中的阳性率。

同时对2例Bing-Neel综合征患者进行了CSF中MYD88L265P基因突变的追踪监测。

结果：本研究共入组90例活动性WM患者,中位年龄为64.5岁,常见的发病症状包括贫血、B症状、淋巴结肿大、肝脾肿大、高粘滞症状、皮肤粘膜出血,少数患者有继发性淀粉样变、周围神经病、冷凝集素病及发Bing Neel综合征。

75例患者接受了治疗,并可评价疗效。

其中50例患者接受过以利妥昔单抗/硼替佐米/沙利度胺为代表的新型药物治疗,25例患者仅接受氟达拉滨/烷化剂等的传统药物化疗。

中位随访时间44个月后,中位OS为80个月。

预防性血浆置换联合利妥昔单抗序贯治疗华氏巨球蛋白血症

预防性血浆置换联合利妥昔单抗序贯治疗华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症是一种罕见的遗传性疾病，主要表现为血液中巨球蛋白（IgM）水平升高而引起的一系列病理生理改变。

这种病情的出现往往给患者和家庭带来很大的困扰和负担。

预防性血浆置换联合利妥昔单抗序贯治疗是一种有效的治疗方法，下面我们就来探讨一下。

预防性血浆置换是指在患者血中IgM水平升高之前，就通过血浆置换的方法将血清中过多的巨球蛋白去除，以达到预防、控制病情恶化的目的。

置换时需要注意选择适当的 donor 血浆以避免过敏反应、感染等问题，并应注意控制置换速度与频率，以保证安全性。

利妥昔单抗是通过抗体特异性地结合 IGM 分子上的 CD20 受体细胞膜上，而引起细胞内信号透传，抑制巨球蛋白的产生与分化。

其适用于中、重度巨球蛋白增多且伴有症状的患者。

利妥昔单抗迅速进入血液循环并分布到巨球蛋白增多的组织中，通过引起 B 细胞的凋亡而降低血中巨球蛋白水平，改善患者疾病状态。

同时，其具有长效性、治疗费用较低等优点，使得利妥昔单抗在临床中得到广泛应用。

预防性血浆置换联合利妥昔单抗序贯治疗则是在血浆置换后，再使用利妥昔单抗加强治疗。

通过血浆置换先将血中过多的巨球蛋白去除，然后再通过利妥昔单抗抑制 B 细胞活性，预防新的巨球蛋白生成，降低患者疾病复发、恶化的风险。

这种序贯治疗方法不仅有效控制了血中巨球蛋白水平，还能减少再次置换的需要，降低治疗成本和治疗风险。

综上所述，预防性血浆置换联合利妥昔单抗序贯治疗是一种有效的治疗华氏巨球蛋白血症的方法。

其通过控制、预防疾病的发展，使得患者能够得到更好的医学治疗和生活质量的提高。

同时，治疗过程中需要严格控制治疗速度、频率等治疗安全问题，以保证治疗效果和安全性。

华氏巨球蛋白血症

215例WM患者临床症状和体征发生率
20%
0.2
0.19
15%
0.15
10%
0.09
0.07
5%
0%
肝大
脾大
淋巴结肿大
紫癜
出血表现
少数患者以肝、脾、淋巴结肿大为主要表现
紫癜常与冷凝球蛋白血症有关，少数与轻链淀粉样变性有关。
临床症状
肿瘤浸润
IgM的增高
肿瘤浸润引起的症状：
▪ 广泛的骨髓浸润引起全血细胞减少，但溶
策略，其10年的生存率达到70％-75％；
治疗指征
当患者临床表现有血细胞减少(Hb<100g／ L、BPC<100×10^9／L)、脏器肿大、高黏滞血症、严重的神经病变、淀粉样变性、冷球蛋白血症、冷凝集素综合征或有证据表明疾病转化时需要立即治疗
治疗药物
▪ 主要的治疗药物包括烷化剂、核苷类似物
临床表现
临床症状通常不明显，且无特异性，最常见的是疲乏、厌食及体重下降。在疾病进展前数年就可出现雷诺现象及周围神经症状。
70%
0.66
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
乏力
215例WM患者临床症状和体征发生率
0.25
0.24
0.17
0.15
0.11
厌食
周围神经病
体重下降
发热
雷诺现象
体征
25%
者，5年PFS 33%，OS 61%，
1
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谢谢观赏
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鉴别诊断
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本质概念
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详细特点
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治疗方法

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