对口服药物缓释及控释制剂

3、缓控释制剂的仿制
• 同一药物的控释、缓释品种相互重复的现象也将日益 突出。从剂量确定到释放度等体外质量特征均容易仿 制，而体内吸收及药动学特征的一致性则主要根据血 药浓度曲线下面积，峰浓度、峰时间的比较。 • FDA希望作为仿制药品，不仅要求生物利用度与仿照 品在许可的范围内，而且还要求其体内外相关性、吸 收速率、峰浓度、峰时间甚至每个时间点的血药浓度 均应与仿制品一致，才能防止仿制品之间出现生物等 效性的差异，减少因此引起的临床用药混乱和事故。
结语
我国的缓释控释的开发研究起步于80年代中后期，历经 十几年取得了很大的成绩。由于在开发中以仿制为主， 研究内容以实验室规模为主，剂型、处方或工艺设计中 的基础研究（如原辅料的物性等）和体内吸收及药动学 研究（如溶解性、渗透性、肠道代谢等）均比较薄弱， 在生产及实验室成果转化方面也存在不少问题，一些医 护人员和许多患者对缓释及控释制剂的认识只限于药品 说明书。本文结合国内外现状，讨论缓释和控释制剂的 研究开发和生产中的一些问题，希望进一步推动我国新 剂型和新制剂的发展。
一、有关缓释及控释制剂的概念
• 中国药典2000年版的定义：
• 缓释制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓
慢地非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通 制剂比较从3-4次减少至1-2次的制剂。 • 控释制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓 慢地恒速或接近恒速释放，且每24小时用药次数与相
24小时缓释制剂的设计思想和技术（3）
• 目前一些1天1次的缓释、控释品种系以保证1 天药物 剂量和缓慢释放及消除为主要手段。剂量小、半衰期 长、溶解度适宜且在全肠道吸收好的药物比较容易取 得24小时缓释效果和相对平稳的血药浓度。
• FDA最近批准了一个周效的口服缓释胶囊PROZAC用 于抑郁症的治疗。
谢谢大家出席科学论坛
• 盐酸维拉帕米渗透泵片也采用了类似的设计思路。 • 硝苯地平渗透泵片(Procardia XL)和盐酸地尔硫唑缓释胶囊 (Cardizem CD)是当前新型药物传输系统销售量名列前茅的 四个品种中的两个，后者也是美国FDA认可的同类产品的 参照品。
三、口服缓释及控释药物的选择
目前缓控释制剂仍然以延长作用、方便用药、降低毒 副作用为目标, 但缓控释制剂设计的观念有很大的变 化，药物品种大大增加。 —— 首过作用强的药物：各种高血压药物等 —— 半衰期很短或很长的药物：硝酸甘油，非洛地平等 —— 抗生素药物：头孢氨苄，克拉霉素，强力霉素等 —— 成瘾性药物：吗啡，那可汀，可待因等
对口服药物缓释及控释制剂 若干问题的讨论
中国药科大学药学院 平其能
开发口服缓释、控释制剂的目的和意义
• 从多种剂型、多种用药新途径和新方法考虑开发制剂 以提高药效，减低副作用，改善病人用药顺应性，是 开发新制剂的一个重要方面。
• 口服药物缓释及控释药物制剂是国内外医药产品发展 的重要方向。由于开发周期短、投入少、经济风险低、 技术含量增加而附加价值显著提高等而被制药工业看 重。
• 主要辅料：
• 醋酸纤维素 • 渗透压物质 • 膨胀剂
水
水
Ion-Exchange Resin Tech 磺酸型聚苯乙烯树脂+阳离子药物
药树脂
药树脂
胃肠液离子
包衣树脂
混悬剂
来自百度文库
树脂+药物
胶带环囊形片技术（RingCap Tech）
七、缓释及控释制剂的质量可控性和重现性
1 、释放度研究
释放度完全相同的制剂，其释放机理及体内的转运行 为可能完全不一样。例如某药物的缓释片和缓释微丸 可能有相同的释放度，但血药浓度—时间曲线行为不
• 开发1天1次的缓释品种有必要充分研究在各肠段的渗 透特性，利用和增加药物在大肠、回肠及结肠段的吸 收或增加在胃内的释放时间以增加在小肠段的吸收。 • 胃内滞留、结肠释药、脉冲释药等给药方式中，加入 促吸剂，利用比重较小或较大的粘性、溶胀性辅料作
为胃内滞留药物的载体、采用pH敏感材料、电解质敏 感材料、肠道酶降解材料、定量溶胀、崩解材料等达 到结肠释药或脉冲释放等。
Matrix Controlled-Release
• • • • • •
主要辅料： HPMC 丙烯酸树脂 乙基纤维素 蜡类 脂肪酸类
Membrane Controlled-Release
• 主要辅料： • 丙烯酸树脂 • 乙基纤维素
Osmosis-Pump Controlled-Release
目前国内外缓释和控释制剂概况
• 国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。 国内缓释、控释制剂不断增加。 • 1990年版中国药典：茶碱和硫氮卓酮。 • 1995年版中国药典：氨茶碱、茶碱、硫氮卓酮、布洛 芬、碳酸锂、硫酸亚铁等。
• 2000年版中国药典：增加硫酸庆大霉素、氯化钾、盐 酸维拉帕米、硫酸吗啡和盐酸吗啡等。
2、体内外相关性
• A类相关：系指体内每个时间的吸收分数或是用折积 法计算的参数与体外各时间释放量相关, 故又称点对点 相关; A类相关一般是直接的线性关系。A类相关是最 普遍推荐应用的相关关系。 • B类相关: 系根据体内血药浓度-时间的曲线按折积法计 算的体内平均驻留时间或平均释放时间与体外平均释 放时间的相关性。 • C类相关:系指体内血药浓度-时间曲线下面积或峰浓度 或峰时间等单个参数与体外某时间释放度的相关性。
二、缓释、控释药物制剂发展方向
（1）该制剂能否提高治疗值？即该制剂能否有治疗需要 的释药速度、释药时间及部位或靶位？ （2）该制剂如何达到以上要求？即对上述释药特征是否 优化？是否经药效学和药理学实验取得了药动学与药效 学的相关，特别是在疾病状态下的相关？
（3）该制剂选择的剂型和技术是否对以上特征最适合？ 是否包括了对经济学、方便用药和制定剂量方案等方面 的综合考虑。
六、缓释及控释制剂开发中的药物经济学与创新
• 缓释及控释剂型选择 • 片剂生产成本低、生产量大、生产效率高而作为开发 的首选剂型。 • 胶囊则是缓控释制剂型的第二位选择，填充物一般是 缓释骨架颗粒或缓释微丸。 • 其它选择: 渗透泵片, 液体缓释制剂, 微囊,
建立创新的高技术平台提高企业长期经济效益
一定相同，因此不能预期剂型或释机理不同的某药物 的缓释控释制剂有相同的释放速度。
释放度应建立在对人体胃肠条件特征参数及对药物的 特征参数有较充分实验基础上才会有实际价值。进行 充分的药动学和药效学关系实验研究，建立合理的体 内外相关关系是全新的缓释控释制剂的开发工作中的 重要组成部分。 各时间释放度的上下限可能会给临床治疗有效性和安 全性带来不容忽视的影响。 很窄的释放度范围在生产 上难以实现，过宽的标准可能减弱或丧失缓释特征， 引起血药浓度低于治疗浓度或高于中毒浓度，特别是 那些治疗指数很窄的药物。
• 创新的缓释控释制剂，药物缓释及控释制剂的首次开 发
• 同种药物的不同缓释、控释剂型或不同的创新工艺技 术，或者不同的释放特点及治疗特点等的二次开发
• 在美国FDA批准的缓释和控释品种中二者都是比较普 遍的现象，是一种鼓励竟争和创新的机制。
缓释制剂专利技术:
• • • • • • • • • • • 骨架技术（Matrix Tech） 膜包衣技术（Film-coating Tech） 初级渗透泵技术（Elementary Osmosis Pump Tech） 复合渗透泵技术（Complex Osmosis Pump Tech) 多层片技术（Multiple-layers Tech) 胶囊小丸技术（Pellets-filling capsules Tech） 胶囊微片技术（microtablets-filling capsules Tech） 离子交换树脂技术（Ion-exchange resin Tech） 微囊技术（Microcapsulation Tech） 小丸压片技术（Pellets-press tablets Tech) 胶带环囊形片技术（RingCap Tech）
• 调释(modified release)制剂是药物释放时间或释放部位 适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。 调释制剂包括延释制剂或迟释制剂（delayed release）， 后者即通常意义上的肠溶制剂。
释药速度与胃肠吸收的关系
• 恒定的释放速度并非取得胃肠道恒定的吸收速度以及 达到平稳血药浓度的唯一因素。胃肠道的部位特征及 其吸收速率可能对恒定吸收及稳定血药浓度具重要影 响。缓释及控释制剂的体内行为更多地与药物的溶解 性和渗透性有关。
4、生产重现性的控制
• 重要影响因素：药物的性质（药物的晶型）和含量， 控释材料的性质（如分子量、粒度、表面积等）和用 量以及机械设备的改变等。 • 次要影响因素：填充剂(小于片重的5%)和粘合剂(小于 片重的0.5%), 润滑剂(小于片重的0.25%～1%时)等的 变化可能对缓释性质无重要影响，用长期稳定性数据 即可说明其变化大小。但变动较大时，也会引起制剂 性质的大的改变。需要加速稳定性试验、不同条件释 放度试验结果来证明其质量与原产品相同，甚至需要 有单剂量生物利用度试验支持其结论。
应的普通制剂比较从3-4次减少到1-2次的制剂。
USP24版对缓释制剂及控释制剂的定义
• 缓释(sustained release)、控释(controlled release)、长 效（prolonged release）等视同延释(extended release)， 比普通速释制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高 病人服药顺应性或治疗效果的制剂。
根据疾病治疗时辰药理学的脉冲缓释系统
• 24小时给药1次的美托洛尔迟释脉冲制剂（delayed pulse formulation）在晚间10时服药，6小时后开始缓释药物，在 上午8时至12时有最大血药浓度，然后维持有效血药浓度至 第二次服药。这对于清晨发作频率最高的偏头痛的治疗无 疑优于一般的缓释制剂。
五、方便用药是开发缓控释制剂的重要目的之一
• 方便用药并不意味这类制剂是简单的剂型或工艺更换， 包含有新颖的设计思想和具有创新或革新的生产工艺。 • 液体类的缓控释制剂中已有大量专利。以离子交换树 脂为基础的美沙芬缓释糖浆剂已有产品销售，其它产 品及正在开发的产品有苯丙醇胺、双氯芬酸钠、可待 因、那可汀、扑尔敏、伪麻黄碱、盐酸曲马多等。 • 计划研究的类似品种达100多个，已有15个左右进行了 开发。
发展复方缓释及控释制剂
• 复方制剂减少了漏药率，提高用药顺应性，减少花费， 提高效果，减低副作用．如复方左旋多巴和复方卡比 多巴缓释片(含苄丝肼), 复方伪麻黄碱缓释片(含扑热息 痛), 复方硝苯地平缓释胶囊(含氨酰洛尔或美多洛尔), 复方尼索地平缓释片和复方双嘧哒莫（含阿司匹林） 缓释胶囊，复方沙丁胺醇渗透泵片(含特布它林),复方 普萘洛尔(含氢氯噻嗪), 复方非洛地平缓释胶囊(含氨酰 洛尔、美多洛尔或伊那普利)、复方氯雷他定(含伪麻 黄碱)、复方维拉帕米(含特拉多普利)、复方茶碱(含沙 丁胺醇)等缓释品种。
24小时缓释制剂的设计思想和技术（2）
药物制剂在胃肠道平均驻留时间一般为8-12h，在结肠 及直肠的停留时间可长达30小时。据认为多剂量单位
的微丸、微囊、微球等释药均匀，安全性高，方便复 方制剂的生产，因为容易被胃肠粘膜皱壁滞留而延长 驻留时间至16h左右，有利于吸收，作为24小时1次的 给药方式是一种比较好的制剂剂型。
四、缓释时间与胃肠吸收部位的关系
为了达到方便用药加强患者顺应性，发展1天1次给药
的缓释及控释品种是今后的重要趋势。如甲氧氯普胺、 硫氮卓酮、茶碱、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、伪 麻黄碱、硝酸异山梨酯、格列吡嗪、扑尔敏、萘普生、 曲马多、双氯芬酸钠等均有24h给药1次的产品或专利。
24小时缓释制剂的设计思想和技术（1）