醋酸阿比特龙资料及临床研究
醋酸阿比特龙资料及临床研究
醋酸阿比特龙及其活性代谢物阿比特龙背景资料阿比特龙的化学名称为[17-(3-吡啶) 雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯]，是细胞色素P450c17[CYP17]（17α羟化酶/C1720裂解酶）的一个不可逆抑制剂，可抑制睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤中参与睾酮合成的2种重要的酶的活性（图1）。
图1：阿比特龙抑制的酶复合物醋酸阿比特龙是阿比特龙的3-乙酰化类似物，因此是阿比特龙的前体药物。
醋酸阿比特龙的化学名称为3β-乙酸-17-（3-吡啶）雄甾-5,16-二烯；分子式为C26H33NO2，分子量为391.55。
口服给药被吸收后，醋酸阿比特龙迅速转化为其活性形式阿比特龙（图2）。
在初始研究中，在血液中检测到醋酸阿比特龙主要的代谢产物是阿比特龙，但不是唯一的代谢产物。
在临床前研究和既往开展的临床研究中均如此。
图2：醋酸阿比特龙吸收后转化为阿比特龙性去势抵抗性前列腺癌患者的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究）的结果已于2011年发表在新英格兰医学杂志12。
在这项研究中，1195名既往接受过多西他赛化疗的患者以2:1的比例随机接受了强的松每次5mg、每日两次联合1000mg醋酸阿比特龙（797名）或联合安慰剂（398名）治疗。
主要终点为总生存期。
在中位随访12.8个月后，醋酸阿比特龙联合强的松组的总生存期较安慰剂联合强的松组更长（14.8个月比10.9个月；风险比：0.65；95%置信区间：0.54-0.77；P<0.001）。
所有次要终点，包括到前列腺特异性抗原进展时间（10.2比6.6个月；P<0.001）、无进展生存期（5.6比3.6个月；P<0.001）和前列腺特异性抗——仅供参考底物共同给药。
如果不能使用另外治疗，小心对待和考虑减低同时给予CYP2D6底物剂量。
——仅供参考。
醋酸阿比特龙片Abiraterone-详细说明书与重点
醋酸阿比特龙片Abiraterone 【成份】主要成份：醋酸阿比特龙，化学名称：17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3β–乙酸酯，化学结构式：【性状】本品为白色或类白色片。
【适应症】本品与泼尼松或泼尼松龙合用，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC），包括未接受过内分泌治疗或接受内分泌治疗最长不超过3个月。
【规格】250mg【用法用量】推荐剂量：本品推荐剂量为1000mg（4x250mg片）口服每日一次。
本品与泼尼松或泼尼松龙5mg口服每日2次联用，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。
本品与泼尼松或泼尼松龙5mg口服每日1次联用，治疗新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC）。
接受本品治疗的患者还应同时接受促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）或应进行过双侧睾丸切除术。
本品须在餐前至少1小时和餐后至少2小时空腹服用（见【药代动力学】）。
本品应当伴水整片吞服。
请勿掰碎或咀嚼服用。
用药期间毒性监测：在开始使用本品治疗之前，应当检测血清转氨酶；并在接受治疗的前3个月每两周检测一次，此后每个月检测一次。
对血压、血清钾和体液潴留应当每月监测一次。
但对于存在充血性心力衰竭重大风险的患者，应在接受治疗的前3个月每两周监测一次，此后每月监测一次。
对于接受本品治疗前或治疗期间出现低钾血症的患者，应注意维持患者的血钾水平不低于4.0mM。
如果患者发生3级及3级以上毒性事件，包括高血压、低钾血症、水肿或其他非盐皮质激素毒性事件，则应停止治疗，并进行适当的医学处理。
直到毒性症状缓解至1级或基线水平，方可重新开始使用本品治疗。
如果患者出现漏服本品、泼尼松或泼尼松龙，应以常规剂量于次日重新开始治疗。
肝功能损害和肝毒性情况下的剂量调整原则肝功能损害：基线轻度肝功能损害的患者不需要调整剂量。
对于基线中度肝功能损害（Child-PughB级）的患者，本品的推荐剂量应降低至250mg,每天一次。
阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌临床疗效及安全性
阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌临床疗效及安全性楼正达骆俊峰王伟强徐建关键词转移性去势抵抗性前列腺癌；醋酸阿比特龙；泼尼松前列腺癌是一种起源于前列腺上皮组织的恶性肿瘤，患者被诊断常已中晚期，发生病灶转移，经治疗特别是接受内分泌治疗后，绝大多数会由激素敏感性前列腺癌进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），CRPC几乎是所有前列腺癌进展的必经阶段[1]。
CRPC 经过治疗后，几乎均会进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），治疗颇为棘手。
阿比特龙是一类雄激素受体拮抗剂，在体内可转化成17-α羟化酶的雄激素生物合成抑制剂，选择性干预细胞色素P45017（CYP17）酶活性，阻止雄激素的生成[2]。
研究发现，mCRPC患者应用醋酸阿比特龙治疗后会产生一些药物不良反应，如肝功能受损、高血压等[3]。
在我国使用该药物治疗mCRPC患者的时间还很短，结论不一。
本研究应用醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗mCRPC患者，评估其临床效果和安全性，为临床治疗提供依据。
1临床资料1.1一般资料选择2016年7月—2018年2月浙江省义乌市中心医院泌尿外科收治的mCRPC患者84例，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组42例。
本研究经医院伦理委员会审核通过，患者家属签署知情同意书。
1.2纳入、排除标准纳入标准：（1）均采用中国抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会《中国去势抵抗性前列腺癌诊治专家共识》中CRPC诊断标准[4]，患者均出现病灶转移；（2）血清睾酮<50ng/dL或1.7nmol/L；（3）血清总前列腺特异性抗原（tPSA）进展：间隔1周连续3次tPSA上升，且较最低值升高50%，tPSA升高绝对值>2ng/mL。
排除标准：（1）隐睾、单侧睾丸或缺失睾丸等先天缺陷者；（2）合并心、脑、肝、造血系统等严重原发性疾病或患有其他癌症，预计生存期不超过3个月者；（3）既往接受细胞毒化疗或生物疗法治疗者。
2方法2.1治疗方法对照组予多西他赛（浙江海正药业股份有限公司，批号20150827，规格：20mg/0.5mL）75mg/m2，静脉滴注，每3周1次；泼尼松（浙江仙琚制药股份有限公司，批号2015091，规格：5mg/片）5mg，每天2次，口服。
醋酸阿比特龙1
醋酸阿比特龙专利合成摘要：醋酸阿比特龙在体内可转化为阿比特龙，阿比特龙是一种细胞色素氧化酶P450(CYP450)c17抑制剂，通过已知雄激素合成中的关键酶—CYP450c17而降低雄激素水平，因此，阿比特龙不仅对睾丸还对身体其他部位如肾上腺等产生的雄激素都有抑制作用。
美国FDA和欧洲EMEA均于2011年批准醋酸阿比特龙用于晚期前列腺癌的治疗。
关键词：癌症治疗药，醋酸阿比特龙，专利，合成前言醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate)，化学名为：(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯,FDA批准了药物Zytiga(醋酸阿比特龙)，用于治疗晚期前列腺癌。
众所周知，前列腺癌患者分泌的男性荷尔蒙睾丸素会刺激前列腺肿瘤生长。
因此，前列腺癌患者需要通过药物或手术来减少或阻止睾丸素生产的影响。
但是，即使在睾丸素的水平很低的情况下，前列腺肿瘤依旧能够生长。
细胞色素酶P4507A1在睾丸素的合成中起到了重要作用。
Zytiga是一种靶向细胞色素酶4507A1(CYP17A1)的药物，通过抑制酶的活性从而降低激素的水平，以减少癌细胞的生长。
Zytiga得到了FDA的优先待遇，通过六个月的快速检验，提前上市，其安全性和有效性试验涉及了1195名晚期前列腺癌患者。
这些患者都曾经接受多西紫杉醇的治疗。
据FDA的药物评价和研究中心肿瘤药品办公室主任RichardPazdur说，Zytiga有效地延长了晚期前列腺癌患者的生存时间。
通过与对照组的对比证明，每天两次接受Zytiga 与强的松治疗的患者平均存活时间是14.8个月，高于对照组的10.9个月。
Zytiga常见的副作用包括关节肿胀或不适，血液中钾的水平低，水肿(通常是腿和脚)，肌肉不适，潮热，腹泻，尿路感染，咳嗽，血压高，心跳异常，尿频，夜间排尿增加，肠胃不适或消化不良和上呼吸道感染醋酸阿比特龙合成工艺方案一：武汉百科药物开发有限公司申请专利本工艺提供的醋酸阿比特龙的制备方法，采用醋酸去氢表雄酮(式I)、3-吡啶有机硼化合物或者3-吡啶有机硅化合物为基本原料，通过如下2步反应合成醋酸阿比特龙：具体制备方法，包括如下步骤：（1）醋酸去氢表雄酮与三氟甲磺酸酐在有机碱催化下进行磺酰化反应得到式II所示的化合物，反应温度-30～50℃，反应时间1～72小时；（2）式II化合物与3-吡啶有机硼化合物或者3-吡啶有机硅化合物在双三苯基磷二氯化钯催化下反应1～72小时，反应温度5～150℃，获得醋酸阿比特龙粗品；（3）醋酸阿比特龙粗品在质子或非质子溶剂中重结晶，其中醋酸阿比特龙粗品与质子或非质子溶剂的质量体积比为1:10～30，重结晶温度-10～30℃，得到醋酸阿比特龙晶体；与现有技术相比，本工艺具有以下有益效果： 1、反应条件温和，第（1）步产物不需分离、直接投入下步反应；2、所用原辅料易得，总成本低；3、不需过柱、成盐精制，适合工业化生产。
口服给药ZYTIGA(醋酸阿比特龙)片
口服給藥ZYTIGA(醋酸阿比特龍)片適應證和用途阿比特龍 ZYTIGA是壹種CYP17抑制劑適用于與潑尼松聯用爲治療既往接受含多烯紫杉醇[docetaxel]化療轉移去勢難治性前列腺癌患者。
劑量和給藥方法推薦劑量：阿比特龍ZYTIGA 1,000 mg口服給予每天1次與潑尼松聯用5 mg口服給予每天2次。
必須空腹服用阿比特龍ZYTIGA。
在服用ZYTIGA 劑量前至少2小時和服用阿比特龍ZYTIGA劑量後至少1小時不應消耗食物。
（1）對基線中度肝受損(Child-Pugh類別B)患者，減低ZYTIGA開始劑量至250 mg每天1次。
（2）對治療期間發生肝毒性患者，不用ZYTIGA直至恢複。
可在減低劑量再次治療。
如患者發生嚴重肝毒性應終止阿比特龍ZYTIGA。
劑型和規格:250 mg片禁忌證:妊娠或可能成爲妊娠婦女禁忌用阿比特龍ZYTIGA。
警告和注意事項:（1）鹽皮質激素過量：有心血管疾病史患者謹慎使用ZYTIGA。
尚未確定在有射血分量LVEF < 50%或NYHA類別III或IV心衰患者中ZYTIGA的安全性。
治療前控制高血壓和糾正低鉀血症。
至少每月1次監查血壓，血清鉀和液體潴留症狀。
（2）腎上腺皮質功能不全：監視腎上腺皮質功能不全的症狀和征象。
應急情況前，期間和後可能適應增加皮質激素劑量。
（3）肝毒性：肝酶增加曾導致藥物中斷，劑量調整和/或終止。
監查肝功能和如建議調整，中斷或終止ZYTIGA給藥。
（4）食物影響：必須空腹服用阿比特龍ZYTIGA。
當與食物同時服用醋酸阿比特龍[abiraterone acetate]阿比特龍的暴露(曲線下面積)增加達10倍。
不良反應最常見不良反應(≥ 5%)是關節腫脹或不適，低鉀血症，水腫，肌肉不適，熱潮紅，腹瀉，泌尿道感染，咳嗽，高血壓，心律失常，尿頻，夜尿，消化不良，和上呼吸道感染。
藥物相互作用ZYTIGA是壹種肝藥物代謝酶CYP2D6是抑制劑。
因爲治療指數窄，避免ZYTIGA與CYP2D6底物共同給藥。
阿比特龙
阿比特龙【英文名】：abiraterone【商品名】：ZYTIGA【汉浯拼音】：Abitelong目录1基本信息2适应症3剂量推荐剂量肝受损剂量调整指导肝毒性4剂型5禁忌症6注意事项心血管疾病史肾上腺皮质功能不全肝毒性食物影响7不良反应临床试验经验心血管不良反应肝毒性其它不良反应实验室异常8相互作用对药物代谢酶的影响CYP3A4酶药物9特殊人群妊娠哺乳母亲儿童使用老年人使用肝受损患者肾受损患者10药物过量11药理学作用机制药代动力学QT延长12毒理学13临床研究14如何供应15贮存处置1基本信息ZYTIGA的活性成分醋酸阿比特龙，阿比特龙的乙酰酯。
阿比特龙是CYP17的一种抑制剂(17α-羟化酶/C17,20-裂解酶)。
每片ZYTIGA 含250 mg醋酸阿比特龙。
醋酸阿比特龙化学上指定为(3β)17-(3-pyridinyl)androsta-5,16-dien-3-yl醋酸酯和其结构为：醋酸阿比特龙是一种白色至淡白色，不吸潮，结晶粉。
其分子式为C26H33NO2和分子量391.55。
醋酸阿比特龙是一种亲脂性化合物有辛醇-水分配系数5.12 (Log P)和特别不溶于水。
芳香氮的pKa为5.19。
片中无活性成分是单水乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡啶酮，月桂硫酸酯钠, 硬脂酸镁，和胶态二氧化硅。
2适应症ZYTIGA用泼尼松联用适用于曾接受既往含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者的治疗。
3剂量推荐剂量推荐剂量：ZYTIGA 是口服给予1,000 mg每天1次与泼尼松5 mg口服给药每天2次联用。
ZYTIGA必须空胃给药。
服用ZYTIGA前至少2小时和服用ZYTIGA后至少1小时不应消耗食物[见临床药理学]。
应与水吞服整片。
肝受损剂量调整指导有基线中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者中减低推荐剂量：ZYTIGA减至250 mg每天1次。
每天1次剂量250 mg 在有中度肝受损患者中预计导致曲线下面积(AUC)与正常肝功能接受1,000 mg每天1次所见AUC相似。
阿比特龙简介
阿比特龙简介摘要：Abiraterone（阿比特龙）是一种口服前列腺癌治疗新药，由英国皇家马斯登医院（世界著名的癌症研究治疗中心）的研究人员发明，2011年4月28日美国食品药品管理局（FDA）作为抗癌新药批准上市——Zytiga（醋酸阿比特龙）。
阿比特龙是一种选择性雄激素生物合成抑制剂，通过抑制甾（类）17α-羟化酶/C17-20裂解酶（P450c17）来阻止睾酮生成。
能令80%前列腺癌病人的癌细胞缩小，免去他们接受化疗和电疗之苦，它可以抑制身体任何部位雄激素产生，降低前列腺特异性抗原（PSA）水平，同时适用于过去有过化疗者的肿瘤患者。
临床实验结果显示，本品能明显延长晚期前列腺癌患者包括采用一种或两种含有多烯紫衫醇化疗药但病情仍恶化的患者生命，使死亡风险降低35%，且药物的副作用很小，安全性良好。
因此其抗肿瘤活性值得期待，包括其在晚期前列腺癌中的应用前景可观。
1 背景前列腺癌是老年男性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，发病率随着年龄增长而增长，位于男性癌症死亡的第二位。
随着人口老龄化、食品安全问题、空气污染等问题的愈发严重，前列腺癌（PC）的发病几率显著上升。
2012年我国肿瘤登记地区前列腺癌发病率为9.92/10万，是男性恶性肿瘤发病的第六位，且于55岁后发病几率显著上升，70-80岁达到高峰[1]。
对晚期前列腺癌来说，最终进展为去势抵抗性前列腺癌。
临床上常用的治疗方法有生物免疫治疗、放化疗和内分泌治疗。
一般的放疗方法为前列腺区或转移病变部位的减症放疗，对癌细胞有较直接的杀灭作用，但放疗的副作用明显，即不可避免地会对正常细胞有损伤；化疗也是晚期前列腺癌的辅助治疗方法，敏感的化疗药物为环磷酰胺（CTX）等，但都显示副作用比较大，不同患者的疗效也不尽相同，所以研发新药以及找到有效且副作用较小的治疗方法是重中之重。
英国皇家马斯登医院的研究人员发明的阿比特龙是一种口服前列腺癌治疗新药，阿比特龙是一类选择性雄激素生物合成抑制剂，通过抑制甾（类）17α-羟化酶/C17-20裂解酶来阻止睾酮生成。
泽珂醋酸阿比特龙片印度版中文说明书、服用方法、不良反应及注意事项
泽珂醋酸阿比特龙片印度版中文说明书、服用方法、不良反应及注意事项【原厂版性状】椭圆形，白色至灰色片，一侧有AA250凹痕。
【印度版阿比特龙图片】【阿比特龙适应症和医疗用途】醋酸阿比特龙由美国强生研发的一种口服的CYP17抑制剂，在2011年4月28日阿比特龙获得美国FDA的批准，安百健abn536薇了解到临床上主要适用于与泼尼松联用为治疗既往接受含化疗转移去势难治性前列腺癌患者。
于2015年5月22日阿比特龙片在我国获准注册，正式批准阿比特龙上市，商品名为泽珂。
【阿比特龙服用剂量和方法】阿比特龙的剂量是每天口服1000mg，当天仅需服用一次；泼尼松的剂量是每天5mg，当天服用2次。
安百健abn536薇提醒服用需印度版阿比特龙要空腹，在前两小时无食物消耗，然后服用阿比特龙（泽珂）后，再保持一小时无食物消耗，即可保证空腹。
醋酸阿比特龙片应整片吞服，不可磨碎，咬碎。
若是患者有中度肝功能受损，需减量为250mg每天一次，若严重肝功能受损，应终止泽珂印度版。
【阿比特龙服用前注意事项】①有心血管疾病史患者慎用阿比特龙。
②对患者肾上腺皮质功能不全的症状和征象进行监控。
应急情况前、期间和期后可适当增加皮质激素剂量。
③临床研究中肝酶增加曾导致药物剂量调整、中断或终止治疗。
对患者的肝功能进行监控，如有需要则对药物进行剂量调整或中断、终止给药。
④必须空腹服用。
【不良反应】最常见不良反应(≥5%）是关节肿胀或不适，低钾血症，水肿，肌肉不适，热潮红，腹泻，泌尿道感染，咳嗽，高血压，心律失常，尿频，夜尿，消化不良和上呼吸道感染。
【禁忌证】妊娠或可能成为妊娠妇女禁忌用ZYTIGA。
阿比特龙简介三期研究
低水平睾酮
雄激素受体
前列腺肿瘤细胞内
与原发灶相比，前列腺癌转移灶内雄激素合成通路更活跃，生成睾酮更多
转移灶 vs 原发灶中雄激素合成通路中关键酶的相对表达
睾酮（ng/g）
转移灶 vs 原发灶中的平均睾酮水平
1
0.74
0.8
0.6
0.23
0.4
0.04
0.1
0.2
0
良性前列腺 前列腺原发肿瘤 组织对照组
COU-AA-302研究 • 至PSA进展时间: 11.1 VS 5.6个月，HR=0.49 • PSA缓解率：64% vs 24% , p＜0.001 • ORR:36% vs 16% , p＜0.001
其他终点2
COU-AA-302研究 • rPFS：16.5 vs 8.3个月，HR=0.53，p＜0.001，和OS是Coprimary end-point • 至使用阿片类时间：33.4 vs 23.4个月
微症状 • 年龄≥18岁
阿比特龙 1000 mg qd
+
随
泼尼松 5 mg BID (n = 546)
机
1:1
安慰剂 qd
+
泼尼松 5 mg BID
(n= 542)
rPFS，无影像学进展生存期 OS，总生存期 HR-QoL，健康相关生活质量 FACT-P，癌症患者的功能评价-前列腺 BPI-SF，简明疼痛量表 ECOG -PS，东部肿瘤协作组体能状态评分
阿比特龙学习笔记
➢ 阿比特龙目前国内适应症: • 本品与泼尼松合用，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC） • 新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC），包括未接受过内 分泌治疗或接受内分泌治疗最长不超过3个月
醋酸阿比特龙 化学结构
醋酸阿比特龙化学结构全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：醋酸阿比特龙是一种重要的有机化合物，其化学结构为C9H8O3。
它是一种醋酸衍生物，它的分子结构中包含一个乙酰基和一个苯环，同时还含有一个苯环上的一个羟基。
这种化合物在药物和化工领域都有着广泛的应用。
醋酸阿比特龙的分子结构如下：H|H–C–C–OCH3| ｜H–C–C–OH｜CH–C｜CH2从分子式C9H8O3可以看出，醋酸阿比特龙的分子中包含有8个碳原子、8个氢原子和3个氧原子。
它的化学式为C9H8O3。
醋酸阿比特龙的合成方法主要有两种：一种是从对甲酚（对羟基苯甲醇）出发，经过苯甲醛、氢氧化钠和醋酸的反应合成；另一种是从苯酚（羟基苯）出发，经过氯丙酸和丙二醇的反应合成。
这两种方法都能有效地合成出醋酸阿比特龙。
醋酸阿比特龙不仅在医药和食品领域有着广泛的应用，还被广泛用于化工和农业生产中。
在化工领域，它常被用作合成胶粘剂、染料和助剂等；在农业领域，它常被用作农药和抗氧化剂。
由于其独特的化学结构和性质，醋酸阿比特龙成为了一种极具价值和实用性的有机化合物。
醋酸阿比特龙是一种重要的有机化合物，具有广泛的应用价值。
它的化学结构简单明了，但却蕴含着丰富的化学和物理性质，可以应用于多个领域，为人类社会的发展和进步做出了重要贡献。
希望在未来的研究和应用中，醋酸阿比特龙能够发挥更大的作用，为人类带来更多的益处。
第二篇示例：醋酸阿比特龙（acetaminophen），又称对乙酰氨基酚，是一种非处方药物，主要用于缓解轻至中度疼痛和退烧。
它被广泛使用在头痛、牙痛、肌肉疼痛、关节炎和感冒等症状的治疗中。
醋酸阿比特龙是一种乙酰苯胺类药物，其化学结构如下：醋酸阿比特龙的分子式为C8H9NO2，相对分子质量为151.16g/mol。
它是一种白色结晶性固体，无臭，味苦，极难溶于水，但易溶于乙醇和丙酮。
醋酸阿比特龙是一种非阿片类镇痛药，与阿片类药物如吗啡不同，它并不具有与之类似的成瘾性和戒断症状。
【JCO】“食物效应”助前列腺癌患者省钱“一臂之力”！——阿比特龙低剂量方案非劣于常规方案
【JCO】“食物效应”助前列腺癌患者省钱“一臂之力”！——阿比特龙低剂量方案非劣于常规方案醋酸阿比特龙（AA）是去势抵抗性前列腺癌患者的标准治疗药物。
但AA像其它一些口服药物一样，有着较强的“食物效应”。
服用高脂或低脂餐时，血液中的药物浓度可分别升高17倍或5倍左右。
目前AA的给药说明要求空腹，每日1000mg。
那么能否利用AA的“食物效应”，在用餐时服用AA，在既不显著降低疗效的同时能够减轻患者的经济负担呢？小编带您一探究竟。
01背景醋酸阿比特龙是一种强效、选择性、不可逆的CYP17（性腺外雄激素合成的关键酶）抑制剂。
2012年美国FDA批准AA作为转移去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的标准标准治疗药物。
本次AA获批的主要依据是一项随机、III期临床试验的结果。
在该试验中，接受AA 治疗（空腹口服，每天1次，1000 mg AA联合泼尼松5 mg口服，每天2次）的mCRPC患者，相对于安慰剂加泼尼松治疗的患者，可以提高患者的总生存率OS、无进展生存率PFS以及提高患者的生活质量。
后续的研究表明AA联合ADT方案能够进一步提高mCRPC或者的生存状况。
基于此，AA成为目前CRPC患者最为广泛和主要应用的一线治疗药物。
根据药厂的数据，AA问世的前5年中，在美国就累计开出超过10万份处方。
但还有一些其它的临床研究发现，与空腹给药相比，服药的同时再摄入一些食物，会增加AA暴露的血药浓度。
根据药物说明上的提示：低脂饮食会促使血药浓度增加5-7倍，而高脂饮食则可以增加10-17倍。
但由于在上述AA获批的关键性临床试验中采用的是空腹使用AA，导致目前获批的治疗方案就是空腹口服，每天250mg×4片。
那么能否借助饮食的作用来降低AA每天的口服剂量，继而减轻CRPC治疗相关的经济负担呢？基于这个目的，芝加哥大学的研究人员开展了本次临床研究。
01方法：纳入确诊为CRPC的患者；ECOG评分2分或2分以下；肝肾功能正常；血压、电解质状况良好。
醋酸阿比特龙的合成工艺和质量研究
摘要摘要醋酸阿比特龙是美国强生公司开发的一种高选择性、不可逆的CYP17酶抑制剂。
该药物于2011年4月在美国首先上市；2015年5月在中国上市。
目前，醋酸阿比特龙是治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）和高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC）的一线用药。
本课题的主要工作是开发可用于醋酸阿比特龙商业化生产的合成工艺，并建立用于该工艺质量评价和控制的分析方法。
首先在文献和专利报道的合成路线基础上，针对性的进行优化和改进，设计了一条适合商业化生产的合成工艺。
中试规模的生产实验成功获得了3.4kg原料药，验证了该工艺的可行性。
结构确证和解析（元素分析、红外光谱、紫外光谱、核磁共振、质谱、热重分析、差热分析、粉末X射线衍射和单晶X射线衍射）的结果证实了产物为醋酸阿比特龙。
此后对路线的杂质谱进行了分析，还对含有基因毒性警示结构的杂质进行细菌致突变性的构-效关系预测。
根据以上研究，制定了杂质控制策略，开发并验证了用于杂质及含量测定的分析方法，中试产品的各项检验结果均符合目标预期。
最后按ICH Q1A的推荐的条件，对中试产品进行了6个月的加速和12个月的长期稳定性考察。
稳定性数据的统计分析结果表明，产品的有效期可定为24个月。
本课题的研究结果可为醋酸阿比特龙商业化生产和质量控制提供技术支持和参考，具有一定的实践意义。
关键词：醋酸阿比特龙；合成工艺；杂质谱；质量研究AbstractABSTRACTAbiraterone acetate is a highly selective and irreversible inhibitor of CYP17. It was developed by Johnson & Johnson US and first approved by FDA in April 2011, four years later, Abiraterone acetate marketed in China in May 2015. So far, abiraterone acetate is the first choice of treating metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)and metastatic high-risk castration-sensitive prostate cancer (mCSPC).The purpose of this work is to develop commercial synthetic process of abiraterone acetate, and to establish analysis methods for quality evaluation and control. The candidate commercial synthetic process that optimized and improved base on some literature and patents synthetic route has been designed. Validation of the synthesis process has been performed on one pilot batch test, that got 3.4kg API successful. The structural elucidation has been satisfactorily demonstrated by elemental analysis, IR, UV, NMR, MS, TG, DSC, XRD and XRPD. Impurity profile of this process has been assessed and listed. For some impurity with alerting structure, an assessment of Structure-Activity Relationships that focuses on bacterial mutagenicity predictions has been performed. According to the above research, impurity control strategy has been established. And then, impurity and assay methods have been developed and adequately validated. The analysis results of the pilot API achieve aims and expectations. Stability studies were performed under ICH Q1A recommended test conditions, including accelerated (6 months)and long term(up to 12 months) stability studies. There were no notable changes to parameters during this study. The statistical analysis of stability data shows that the proposed shelf life of abiraterone acetate is 24 months.The research results have some practical significance and can provide technical support and reference for abiraterone acetate commercial manufacture and quality control.Key Words: Abiraterone acetate; Synthetic process; Impurity profile; Quality study目录目录摘要 .............................................................................................................................. I I ABSTRACT . (III)第1章引言 (1)1.1 前列腺癌的临床特点和流行病学 (1)1.2 前列腺癌的治疗现状及常用治疗药物 (1)1.3 醋酸阿比特龙简介 (3)1.4 课题目的 (4)1.5 研究内容 (4)第2章醋酸阿比特龙合成工艺研究 (5)2.1 专利和文献路线分析 (5)2.1.1 文献路线-1 (5)2.1.2 文献路线-2 (7)2.1.3 文献路线-3 (8)2.1.4 文献路线-4 (9)2.2 拟定的醋酸阿比特龙合成路线 (9)2.3 合成工艺优化和参数筛选 (11)2.3.1 阿比特龙制备和精制工艺的开发 (11)2.3.2 醋酸阿比特龙制备和精制工艺开发 (18)2.4 中试生产实验 (23)2.4.1 生产步骤1：阿比特龙粗品制备 (23)2.4.2 生产步骤2：阿比特龙精制 (24)2.4.3 生产步骤3：醋酸阿比特龙粗品制备 (25)2.4.4 生产步骤4：醋酸阿比特龙精制 (25)2.5 合成工艺开发总结 (26)第3章产品的结构确证和解析 (27)目录3.1 元素分析 (27)3.2 红外光谱 (28)3.3 紫外光谱 (29)3.4 核磁共振谱 (30)3.4.1 1H-NMR谱测定结果和解析 (35)3.4.2 13C-NMR谱测定结果和解析 (37)3.5 质谱 (39)3.6 热重分析 (40)3.7 差热分析 (41)3.8 粉末X射线衍射 (41)3.9 单晶X射线衍射 (43)3.10 结构确证总结 (43)第4章产品的杂质谱分析 (44)4.1 有机杂质 (44)4.1.1 工艺杂质 (45)4.1.2 降解杂质 (49)4.1.3 有机杂质的控制策略 (50)4.2 无机杂质 (50)4.3 残留溶剂 (51)4.4 致突变性预测 (51)4.5 分析方法开发目标 (53)第5章分析方法开发和验证 (55)5.1 SM1中水合肼分析方法开发和验证 (56)5.1.1 仪器与试剂 (56)5.1.2 分析方法 (57)5.1.3 验证实验 (57)5.1.4 样品检测 (60)5.2 SM2中溴吡啶分析方法开发和验证 (61)5.2.1 仪器与试剂 (61)目录5.2.2 分析方法 (61)5.2.3 验证实验 (62)5.2.4 样品检测 (65)5.3 阿比特龙的有机杂质分析方法开发和验证 (66)5.3.1 仪器与试剂 (67)5.3.2 分析方法 (67)5.3.3 验证实验 (68)5.3.4 样品检测 (71)5.4 醋酸阿比特龙的钯残留分析方法开发和验证 (72)5.4.1 仪器与试剂 (73)5.4.2 分析方法 (73)5.4.3 验证实验 (74)5.4.4 样品检测 (75)5.5 醋酸阿比特龙的残留溶剂分析方法开发和验证 (77)5.5.1 仪器与试剂 (77)5.5.2 分析方法 (78)5.5.3 验证实验 (78)5.5.4 样品检测 (83)5.6 醋酸阿比特龙的有机杂质分析方法开发和验证 (85)5.6.1 仪器与试剂 (85)5.6.2 分析方法 (85)5.6.3 验证实验 (86)5.6.4 样品检测 (92)5.7 醋酸阿比特龙的杂质L和含量分析方法开发和验证 (93)5.7.1 仪器与试剂 (93)5.7.2 分析方法 (94)5.7.3 验证实验 (95)5.8 产品检验总结 (98)第6章稳定性考察和稳定性趋势分析 (100)目录6.1 加速稳定性考察 (100)6.2 长期稳定性考察 (102)6.3 稳定性趋势分析 (104)第7章结论与展望 (106)7.1 结论 (106)7.2 进一步工作的方向 (106)致谢 (107)参考文献 (108)攻读学位期间的研究成果 (112)第1章引言第1章引言1.1 前列腺癌的临床特点和流行病学前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，据统计2018年全球有近130万诊断病例和35.9万死亡病例，占男性恶性肿瘤发病率的13.5%（第二位）、死亡率的6.7%（第五位）。
晚期前列腺癌治疗药醋酸阿比特龙综述
晚期前列腺癌治疗药醋酸阿比特龙综述[摘要]2011年4月28日，美国fda 批准醋酸阿比特龙联合泼尼松（类固醇）治疗晚期转移性前列腺癌患者。
前列腺癌患者分泌的男性荷尔蒙睾丸素会刺激前列腺肿瘤生长。
因此，前列腺癌患者需要通过药物或手术来减少或阻止睾丸素的影响。
但是，即使在睾丸素的水平很低的情况下，前列腺肿瘤依旧能够生长。
细胞色素酶p4507a1在睾丸素的合成中起到了重要作用[1]。
醋酸阿比特龙是一种靶向细胞色素酶p4507a1（cyp17a1）的药物，通过抑制酶的活性从而降低激素的水平，以减少癌细胞的生长。
[关键字]醋酸阿比特龙；综述；前列腺癌一、简介图1 阿比特龙fig.1 abiraterone化学名：（3β）-17-（3-吡啶基）-雄甾-5，16-二烯-3-醇醋酸酯英文名：（3β）17-（3-pyridinyl）androsta-5，16-dien-3-yl 商品名：zytiga 通用名：abiraterone熔点为500.2°c at 760 mmhg ，密度为1.14g/cm3 ，闪电为256.3°c蒸汽压为7.99e-11mmhg at 25°c临床应用为其醋酸盐，醋酸阿比特龙是一种白色至淡白色，不吸潮，结晶粉。
二、合成路线图2 阿比特龙的合成路线fig.2 the synthesis of abiraterone此合成路线经过了酮与肼的亲核加成反应，消除反应，取代反应，酯化反应生成了阿比特龙。
三、作用机制阿比特龙的作用机制是抑制17α-羟化酶/c17，20-裂解酶（cyp17a1），这是一种表达在睾丸，肾上腺，和前列腺肿瘤组织的酶。
cyp17的两个催化连续反应：（一）转换孕烯醇酮和孕酮的17 -α-羟基衍生物的17α-羟化酶活性，和（二）后形成的脱氢表雄酮（dhea）和雄烯二酮，尤其是其c17，20裂解酶的活动[2]脱氢表雄酮、雄烯二酮是雄激素和前体睾酮。
Zytiga(abiraterone)阿比特龙片对前列腺癌患者有明显效果.
【试验结果】与安慰剂组患者相比，接受阿比特龙治疗的雄激素抵抗性转移性疾病患者的无疾病进展生存期显著延长。
在过去十年间，随着我们对雄激素受体分子生物学的理解，出现了几大治疗学新进展，如醋酸阿比特龙酯、CYP17的一种选择性抑制剂、对雄性激素和雌性激素合成具有重要作用的一种细胞色素P450酶等。
先前的一项研究（JW Oncol Hematol May 25 2011）的最终分析显示，在对那些多西他赛化疗后又发生疾病进展的雄激素抵抗性转移性前列腺癌（CRMPC）男性患者给予阿比特龙联合强的松治疗后，其中位总生存期（OS）长于安慰剂联合强的松治疗的患者（15.8月vs.11.2月；P<0.0001）。
点评：接受阿比特龙联合强的松治疗的患者的放射影像学提示的PFS有显著提高，并具有OS改善的趋势。
甚至在介绍本次试验的初步研究结果之前，就有很多临床医生在化疗开始之前应用阿比特龙了——在完善的生物学原则的指导下和基于以往有关多西他赛治疗后应用阿比特龙可带来显著得生存裨益的报道。
来自本研究的最终分析资料促使FDA扩大了阿比特龙联合强的松的适应症范围，可用于治疗所有CRMPC患者。
（附：药品重点处方资料）英文药名：Zytiga（abiraterone）中文药名：醋酸阿比特龙片【药品介绍】药品分类：前立腺癌治療剤（CYP17阻害剂）批准上市日期：2014年9月【适应症和用途】醋酸阿比特龙是一种CYP17抑制剂适用于与泼尼松联用为治疗既往接受含多烯紫杉醇[docetaxel]化疗转移去势难治性前列腺癌患者。
【包装规格】250mg/片*100片/盒【用法用量】Zytiga 1,000mg口服给予每天1次与泼尼松联用5mg口服给予每天2次。
必须空腹服用Zytiga。
在服用Zytiga 剂量前至少2小时和服用Zytiga剂量后至少1小时不应消耗食物。
（1）对基线中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者，减低Zytiga开始剂量至250mg 每天1次。
醋酸阿比特龙 化学结构
醋酸阿比特龙化学结构
醋酸阿比特龙是一种化学物质，其化学结构具有独特的特征。
下面将以人类的视角来描述醋酸阿比特龙的化学结构，带给读者一种真实的叙述感。
醋酸阿比特龙是一种有机化合物，其分子式为C20H28O2。
它的化学结构可以被看作是由一个脂环和一个醋酸基团组成的。
脂环部分由四个环和一个侧链组成，侧链上连接着一个醋酸基团。
醋酸阿比特龙的脂环部分由苯环和环己烷环组成。
苯环是一个六元环，其中的每个碳原子都与一个氢原子相连。
环己烷环是一个六元环，其中的每个碳原子都与两个氢原子相连。
这种组合使得醋酸阿比特龙的脂环部分具有一定的稳定性和柔韧性。
醋酸阿比特龙的侧链上连接着一个醋酸基团。
醋酸基团由一个碳原子、两个氧原子和三个氢原子组成。
这个基团使得醋酸阿比特龙具有一定的极性和亲水性。
醋酸阿比特龙的化学结构决定了它的一些特性。
由于脂环部分的存在，它具有一定的疏水性，可以溶于一些常用的有机溶剂中。
而醋酸基团的存在使得它也具有一定的亲水性，可以与水发生一定的相互作用。
醋酸阿比特龙在医学领域具有广泛的应用。
它可以作为一种抗癌药物，用于治疗某些类型的癌症。
其化学结构的独特性使得它能够与
癌细胞特异性结合，从而起到抑制癌细胞生长和扩散的作用。
醋酸阿比特龙是一种具有独特化学结构的有机化合物。
它的化学结构由脂环和醋酸基团组成，使得它具有一定的疏水性和亲水性。
在医学领域，醋酸阿比特龙作为一种抗癌药物被广泛应用。
它的化学结构决定了其特殊的抗癌效果，对于某些类型的癌症具有重要的治疗作用。
醋酸阿比特龙 机理
醋酸阿比特龙机理
醋酸阿比特龙是一种药物，其作用机理主要是通过抑制肾上腺皮质类固醇合成过程中的关键酶，从而抑制肾上腺皮质类固醇的合成和释放。
具体来说，醋酸阿比特龙能够抑制11β-羟化酶和17α-羟化酶这两种酶的活性，从而减少肾上腺皮质类固醇的合成和释放。
肾上腺皮质类固醇是一种激素，它在人体内发挥着重要的作用，例如调节免疫系统、代谢、心血管系统和行为反应等。
当肾上腺皮质类固醇的合成和释放过多时，会导致一系列疾病的发生，例如Cushing 综合征、免疫系统失调、糖尿病等。
醋酸阿比特龙在临床上主要用于治疗一些与肾上腺皮质类固醇相关的疾病，例如Cushing综合征、肾上腺皮质癌等。
通过抑制肾上腺皮质类固醇的合成和释放，醋酸阿比特龙能够有效地控制病情，减轻患者的症状，提高患者的生活质量。
值得注意的是，醋酸阿比特龙的使用需要在医生的指导下进行，因为不正确的使用可能会导致一些不良反应的发生。
同时，对于某些患者来说，醋酸阿比特龙可能不是最佳的治疗选择，因此在治疗前需要进行全面的评估和诊断。
阿比特龙的研究进展
第一作者: 吉庆(１９９６－) ꎬ 女ꎬ 硕士研究生ꎬ 主要从事抗肿瘤药物的研究ꎮ
通讯作者: 马宇衡(１９８０－) ꎬ 男ꎬ 教授ꎬ 主要从事抗肿瘤药物的研究ꎮ
图 １ 阿比特龙与醋酸阿比特龙结构式
Ｆｉｇ １ Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａｂｉｒａｔｅｒｏｎ ａｎｄ ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ
１ 阿比特龙的作用机制
研究表 明ꎬ 人 体 内 孕 烯 醇 酮 及 孕 酮 在 细 胞 色 素 氧 化 酶
Ｐ４５０Ｃ１７( ＣＹＰ１７ ) 等 其 他 一 系 列 酶 的 作 用 下 可 转 化 为 睾 酮ꎬ
ＣＹＰ１７ 是该合成过程中的限速酶 [７] ꎮ ＣＹＰ１７ 不仅在正常前列腺
组织、 睾丸及肾上腺中表达ꎬ 同时前列腺癌细胞中也含有该
各自的特点ꎬ 现归纳如下( 图 ３) ꎮ
３ １ 以醋酸脱氢表雄酮(２) 为原料
早有文献[９]报道以 ２ 为起始原料ꎬ 在碱 ２ꎬ６－二叔丁基－４－
甲基吡啶(ＤＴＢＭＰ) 作用下与三氟甲磺酸酐反应生成 ３ꎬ 再在钯
试剂 ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３ ) ２ 催化下与二乙基(３－吡啶基) 硼烷发生 Ｓｕｚｕｋｉ
中图分类号: Ｒ９１４ ５
文献标志码: Ａ
文章编号: １００１－９６７７(２０２１)０５－０００３－０３
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｎ Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ
ＪＩ Ｑｉｎｇꎬ ＭＡ Ｙｕ －ｈｅｎｇ
( Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｙ Ｉｎｎｅｒ Ｍｏｎｇｏｌｉａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬ Ｉｎｎｅｒ Ｍｏｎｇｏｌｉａ Ｈｕｈｈｏｔ ０１００００ꎬ Ｃｈｉｎａ)
Ａｂｓｔｒａｃｔ: Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ ｉｓ ａ ｈｉｇｈｌｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＣＹＰ１７ ｅｎｚｙｍｅ (１７α －ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ / Ｃ１７ꎬ２０ －
醋酸阿比特龙在治疗去势抵抗性前列腺癌的临床观察
醋酸阿比特龙在治疗去势抵抗性前列腺癌的临床观察1.福建医科大学附属闽东医院泌尿外科福建福安 355000；2.莆田市第一医院泌尿外科福建莆田 351100【摘要】目的：探讨醋酸阿比特龙对于去势抵抗型前列腺癌治疗的治疗效果及安全性评价。
方法：选取42例于2015年9月—2016年4月来我院治疗的去势抵抗性前列腺癌患者，随机分为对照组和观察组，观察组接受醋酸阿比特龙+泼尼松治疗，对照组接受多西他赛+泼尼松治疗，化疗至少4周期后，按实体瘤疗效评价标准（RECIST）美国NCI制定的毒性评价指标（CTC-AE3.0）评价疗效和毒性反应；采用Kaplan-meier法对患者总生存时间（OS）进行分析。
结果：观察组患者中治疗总有效率为19.05%，疾病控制率为66.67%，中位OS为（15.3±1.4）月，13例患者前列腺特异性抗原下降＞50%，上述结果与对照组比较均有统计学差异（P＜0.05）。
结论：醋酸阿比特龙联合泼尼松对去势抵抗性前列腺癌具有良好的治疗效果。
【关键词】阿比特龙；去势抵抗性前列腺癌；疗效；安全性前列腺癌是欧美男性常见的恶性肿瘤，每年新增诊断人数约为240000，是肿瘤男性死亡率第二的肿瘤，且转移性强，据统计2012年约28000人死于该症[1]。
虽然我国前列腺癌发病率远低于西方国家，但是随着生活方式的改变前列腺癌特异抗原（PSA）筛查的普及，我国前列腺癌的患病人数也呈直线型上升趋势，且其中大多数发展为晚期前列腺癌。
其发展的主要机制为细胞内雄性激素受体受到雄性激素的持续刺激，目前对于前列腺癌的首选治疗方法为去势治疗（androgen-deprivation therapy ADT），但研究显示初期显效后平均36个月后很大一部分患者发展为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer CRPC），经过研究后发现患者在接受治疗后前列腺癌细胞内仍可继续合成少量雄性激素。
26、20210129《醋酸阿比特龙片生物等效性研究技术指导原则》
一、概述 (1)二、人体生物等效性研究设计 (1)（一）研究类型 (1)（二）受试人群 (1)（三）给药剂量 (1)（四）给药方法 (1)（五）血样采集 (2)（六）检测物质 (2)（七）生物等效性评价 (2)（八）其他 (2)三、人体生物等效性研究豁免 (2)四、参考文献 (2)一、概述醋酸阿比特龙片（Abiraterone Acetate Tablets）主要用于治疗前列腺癌，主要成分为醋酸阿比特龙。
本品与食物同时服用时，阿比特龙全身暴露量升高，本品须在餐前至少1小时和餐后至少2小时空腹服用。
醋酸阿比特龙片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》、《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》等相关指导原则。
二、人体生物等效性研究设计（一）研究类型可采用两制剂、单次给药、交叉试验设计，进行空腹人体生物等效性研究。
（二）受试人群健康男性受试者。
（三）给药剂量采用申报的最高规格单片服用。
（四）给药方法口服给药。
（五）血样采集建议恰当地设定样品采集时间，使其包含吸收、分布、消除相。
（六）检测物质血浆中阿比特龙。
（七）生物等效性评价以阿比特龙的C max、AUC0-t、AUC0-∞为评价指标，生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的C max、AUC0-t、AUC0-∞的几何均值比值的90%置信区间数值应不低于80.00%，且不超过125.00%。
（八）其他1. 如采用重复试验设计，建议参考相关指南。
2. 需告知受试者因目前尚不明确精液中是否会残留阿比特龙或其代谢物，三个月内应无育儿计划，并在研究过程及结束至少一周内需进行避孕。
3. 研究过程中需监测生命体征和血清电解质；在基线和研究结束时，进行12导联心电图检查。
三、人体生物等效性研究豁免不适用。
四、参考文献1.国家药品监督管理局. 醋酸阿比特龙片（泽珂®/Zytiga®）说明书. 2018.2.U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance onAbiraterone Acetate. 2018-7.3.European Medicines Agency. Abiraterone tablets 250 mgand 500 mg product-specific bioequivalence guidance. 20 20-5-28.4.国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》. 2016.5.国家药品监督管理局.《生物等效性研究的统计学指导原则》. 2018.6.国家药品监督管理局.《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》. 2018.。
醋酸阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的临床观察
醋酸阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的临床观察发布时间：2021-09-01T13:53:59.910Z 来源：《健康世界》2021年13期作者：李胜斌朱元全范世成储永波[导读] 目的：观察分析醋酸阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的临床效果。
李胜斌朱元全范世成储永波云南省第三人民医院泌尿外科 650011【摘要】目的：观察分析醋酸阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的临床效果。
方法：纳入我院2019年4月至2021年1月收治的mCRPC患者98例，随机数字表法分为研究组、对照组，各49例，均开展常规化疗，对照组给予泼尼松给药，研究组同时给予醋酸阿比特龙治疗，评估比较两组患者治疗情况。
结果：治疗后研究组患者原发病灶控制总有效率高于对照组，治疗后两组患者睾酮、PSA水平均降低，研究组各指标均低于对照组，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。
结论：对mCRPC患者在常规治疗基础上给予醋酸阿比特龙治疗，能够提升病灶控制效果，促进血清指标改善。
【关键词】转移性去势抵抗性前列腺癌；醋酸阿比特龙；疗效；睾酮转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）是临床前列腺癌诊疗中的常见类型，由转移性前列腺癌患者接受雄激素剥夺疗法干预后18~24个月演变而成[1]，目前尚缺乏mCRPC的有效治疗手段，因而死亡率较高，中位生存期不足2年。
我院针对mCRPC的治疗以化疗为主，既往诊疗中以泼尼松辅助给药提升抗肿瘤效果，近期对部分患者同时给予了醋酸阿比特龙干预，旨在进一步提升临床治疗效果，获得了一定成效，现报告如下。
1 资料与方法1.1、一般资料：纳入我院2019年4月至2021年1月收治的mCRPC患者98例，均为男性，年龄44~76（59.84±3.75）岁。
纳入标准：符合mCRPC诊断标准[2]且经由前列腺穿刺活检与实验室检查确诊者；符合醋酸阿比特龙等药物用药指征；匹配资料完整；于本院接受系统化治疗。
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醋酸阿比特龙及其活性代谢物阿比特龙背景资料
阿比特龙的化学名称为[17-(3-吡啶) 雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯]，是细胞色素
P450c17[CYP17]（17α羟化酶/C17，20裂解酶）的一个不可逆抑制剂，可抑制睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤中参与睾酮合成的2种重要的酶的活性（图1）。
图1：阿比特龙抑制的酶复合物
醋酸阿比特龙是阿比特龙的3-乙酰化类似物，因此是阿比特龙的前体药物。
醋酸阿比特龙的化学名称为3β-乙酸-17-（3-吡啶）雄甾-5,16-二烯；分子式为C26H33NO2，分子量为391.55。
口服给药被吸收后，醋酸阿比特龙迅速转化为其活性形式阿比特龙（图2）。
在初始研究中，在血液中检测到醋酸阿比特龙主要的代谢产物是阿比特龙，但不是唯一的代谢产物。
在临床前研究和既往开展的临床研究中均如此。
图2：醋酸阿比特龙吸收后转化为阿比特龙
阿比特龙是CYP17的一种强效抑制剂，表观抑制常数为0.5 nM。
药效学研究证实，阿比
特龙对肾上腺类固醇合成的作用与其作用机制相吻合。
在到目前为止已进行的Ⅰ期和Ⅱ期研究中，采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）进行评估，发现阿比特龙可引起前列腺特异性抗原缓解和持续客观缓解，具有显著的抗肿瘤作用。
来自于研究COU-AA-301（一项醋酸阿比特龙联合强的松与安慰剂联合强的松治疗既往接受过多西他赛化疗失
败的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的全球、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究）的总生存期结果，以及在早期研究中获得的、来自从未接受过化疗的受试者（64%-79%）和对化疗耐药的受试者（38%-45%）的前列腺特异性抗原缓解率结果，充分证明醋酸阿比特龙对各种不同前列腺癌患者人群均有效，这与雄激素受体介导的信号转导可继续刺激去势抵抗性前列腺癌生长假说相符。
美国（2011年4月28日）、加拿大（2011年7月28日）和欧盟（2011年9月7日）已相继批准醋酸阿比特龙片剂（ZYTIGA®）联合强的松或强的松龙用于既往接受过多西他赛化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。
目前醋酸阿比特龙临床研究状态
到目前为止，已有2600多名受试者在临床研究中接受了1000 mg 剂量水平的醋酸阿比特龙治疗。
约有30名受试者接受了其他剂量水平的治疗。
1. 从未接受过化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌
一项全球性临床研究COU-AA-302（醋酸阿比特龙联合强的松与安慰剂联合强的松治疗从未接受过化疗的无症状或有轻度症状的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究）已完成了受试者招募。
其主要终点是总生存期和影像学无进展生存期（rPFS）。
2．化疗后的转移性去势抵抗性前列腺癌
在一项Ⅱ期研究中，有58名既往曾接受过多西他赛化疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌患者接受了醋酸阿比特龙（1000mg，每日一次）联合强的松（每次5mg，每日两次）治疗。
27名（47%）患者既往曾接受过酮康唑治疗。
结果显示，有22名（36%）患者出现了50%的前列腺特异性抗原下降，包括31名未接受过酮康唑治疗的患者中的14名（45%）和27名曾接受过酮康唑治疗的患者中的7名（26%）。
在22名有RECIST 可评估靶病灶的患者中有4名（18%）出现了部分缓解。
在28%的患者中观察到了ECOG PS的改善。
中位到前列腺特异性抗原进展时间为169天（95% CI：82-200天）。
多数与醋酸阿比特龙相关的不良事件均为1-2级，未观察到与醋酸阿比特龙相关的4级不良事件10。
全球性临床研究COU-AA-301（一项醋酸阿比特龙联合强的松治疗既往接受过多西他赛化疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究）的结果已于2011年发表在新英格兰医学杂志12。
在这项研究中，1195名既往接受过多西他赛化疗的患者以2:1的比例随机接受了强的松每次5mg、每日两次联合1000mg醋酸阿比特龙（797名）或联合安慰剂（398名）治疗。
主要终点为总生存期。
在中位随访12.8个月后，醋酸阿比特龙联合强的松组的总生存期较安慰剂联合强的松组更长（14.8个月比10.9个月；风险比：0.65；95%置信区间：0.54-0.77；P<0.001）。
所有次要终点，包括到前列腺特异性抗原进展时间（10.2比6.6个月；P<0.001）、无进展生存期（5.6比3.6个月；P<0.001）和前列腺特异性抗原缓解率（29%比6%，P<0.001）均有利于治疗组。
盐皮质激素相关不良事件，包括体液潴留、高血压和低钾血症，醋酸阿比特龙联合强的松组的报告频率均高于安慰剂联合强的松组。
结论：醋酸阿比特龙通
过对雄激素生物合成的抑制作用，延长了既往接受过化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的总生存期。
醋酸阿比特龙处方资料
[其他名称]: ZYTIGA
适应证
醋酸阿比特龙是一种CYP17抑制剂适用于与泼尼松联用为治疗既往接
受含多烯紫杉醇[docetaxel]化疗转移去势难治性前列腺癌患者。
剂量和给药方法
ZYTIGA 1,000 mg口服给予每天1次与泼尼松联用5 mg口服给予每天2次。
必须空腹服用ZYTIGA。
在服用ZYTIGA 剂量前至少2小时和服用ZYTIGA 剂量后至少1小时不应消耗食物。
（1）对基线中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者，减低ZYTIGA开始剂量至250 mg每天1次。
（2）对治疗期间发生肝毒性患者，不用ZYTIGA直至恢复。
可在减低剂量再次治疗。
如患者发生严重肝毒性应终止ZYTIGA。
剂型和规格
250 mg/片
禁忌证
妊娠或可能成为妊娠妇女禁忌用ZYTIGA。
警告和注意事项
（1）盐皮质激素过量：有心血管疾病史患者谨慎使用ZYTIGA。
尚未确定在有射血分量LVEF < 50%或NYHA类别III或IV心衰患者中ZYTIGA的安全性。
治疗前控制高血压和纠正低钾血症。
至少每月1次监查血压，血清钾和液体潴留症状。
（2）肾上腺皮质功能不全：监视肾上腺皮质功能不全的症状和征象。
应急情况前，期间和后可能适应增加皮质激素剂量。
（3）肝毒性：肝酶增加曾导致药物中断，剂量调整和/或终止。
监查肝功能和如建议调整，中断或终止ZYTIGA给药。
（4）食物影响：必须空腹服用ZYTIGA。
当与食物同时服用醋酸阿比特龙[abiraterone acetate]阿比特龙的暴露(曲线下面积)增加达10倍。
不良反应
最常见不良反应(≥ 5%)是关节肿胀或不适，低钾血症，水肿，肌肉不适，热潮红，腹泻，泌尿道感染，咳嗽，高血压，心律失常，尿频，夜尿，消化不良，和上呼吸道感染。
药物相互作用
ZYTIGA是一种肝药物代谢酶CYP2D6是抑制剂。
因为治疗指数窄，避免ZYTIGA与CYP2D6底物共同给药。
如果不能使用另外治疗，小心对待和考虑减低同时给予CYP2D6底物剂量。