肿瘤免疫治疗时代，PD-1可突破血脑屏障对脑转移有效

肿瘤免疫治疗时代，PD-1可突破血脑屏障对脑转移有效

转移性恶性肿瘤是临床肿瘤医生们不愿意看到的情况之一，肿瘤最常见的远处转移部位包括：肝转、骨转、肺转、脑转等，其中，以脑转移最为难治。对肿瘤患者来说，发生脑转移是很不幸的，生存期很短，甚至一度会被医生判为“死刑”。

据统计，大约20%-40%的肿瘤患者会出现脑转移，尤其是晚期肺癌、乳腺癌和黑色素瘤患者。

脑转移患者的生活质量很差，在脑转移后期，多数患者会发生剧烈头痛、呕吐、抽搐、视力障碍甚至精神异常等症状，患者痛苦，家人更难受。

焦虑的是，目前脑转移肿瘤的预后并不理想。因为大脑周围存在一个天然保护系统--血脑屏障，其作用是阻止血液或者脑脊液内的有害物质进入脑组织，包括很多治疗药物（如感冒药、消炎药等），起到保护脑组织的作用。一旦肿瘤细胞转移到脑组织，治疗就会因为血脑屏障的存在而变得困难--大多数治疗药物都不能通过，无法起效。因此，长期以来，临床医生对于脑转移病灶都是比较束手无策的。

目前，局部治疗如立体定向放疗（比如咖玛刀），神经外科切除术和全脑放疗仍然是症状性脑转移的主要治疗方法，似乎没有更好的方案。不过，随着肿瘤免疫治疗时代的来临，对于脑转移患者来说意味着有新的选择。

说到脑转肿瘤治疗，就不得不提美国前总统卡特先生

2015年8月，即将91岁的美国前总统卡特宣布,他得了一种致命的癌症：黑色素瘤，病灶最早在肝脏发现，后来又转移到了大脑。随

后卡特接受了手术、放疗和一种新型免疫治疗——PD-1抑制剂。

经过手术、PD-1抗体和局部放疗，卡特先生脑转移的病灶居然完全消失了，一不小心从之前的霸屏世界的政客越界成为了霸屏世界的“肿瘤免疫治疗代言人”。

临床数据的支持：O+Y对黑色素瘤脑转移控制率57%

名人效应再强大，也只是个例，还是需要临床试验的数据。今年初公布的一个Opdivo+Yervoy联合治疗恶性黑色素瘤脑转移的II期临床试验数据。试验共入组了76名志愿者，35人接受O+Y联合治疗，25人接受O药单药治疗，这两组患者是随机分配的。另外还有16人，由于有症状或者有脑膜转移或者由于已经接受过局部治疗、但局部治疗失败了，未经随机分配，直接接受的是O药单药治疗。

中位随访17个月后，结果提示：O+Y组46%的患者脑部肿瘤明显缩小（17%的患者脑部肿瘤完全消失），11%的患者肿瘤稳定，总的颅内肿瘤控制率达57%；O药单独治疗，20%的患者脑部肿瘤明显缩小，12%的患者脑部肿瘤完全消失。

CHECKMATE-204--另一个研究黑色素瘤脑转移的临床试验。

入组90例无神经系统症状、未接受激素治疗、至少一个可测量脑（0.5~3.0cm）转病灶。所有患者均接受Opdivo+Yervoy联合治疗。

首要研究终点为颅内临床获益率（CR+PR+SD持续6个月以上）。

结果显示：颅内转移灶ORR56%，CR19%。颅内和颅外有效率基本一致中位随访时间6.3个月，有效率见下表。

结论：从两个临床研究数据显示，Opdivo+Yervoy治疗黑色素瘤脑转移颅内活性高，客观有效率达50%以上，CR20%左右，未出现不可预期神经毒性。鉴于较高有效率和可接受安全性，Opdivo+Yervoy 可能将成为无症状脑转黑色素瘤患者新的治疗方法。

根据肿瘤病理组织分型和免疫检查点抑制剂的广谱性，尽管临床试验只入组了黑色素瘤脑转移患者，但可以预测，对于其他实体瘤脑转移患者的有效率值得持乐观态度。

更多数据支持，PD-1对脑转移灶有效

2016年发表在Lancet Oncol杂志的一项随机、开放的Ⅱ期临床研究数据显示，Keytruda二线治疗18名晚期NSCLC患者，PD-L1阳性，均有脑转移（直径5mm-20mm，无症状，未经激素或局部治疗），入组患者全部使用Keytruda单药治疗，随访时间为半年，每位患者单独评估了脑部的肿瘤效果和全身的肿瘤效果。

研究显示：6位患者脑部肿瘤缩小至少达到部分缓解（PR），6位患者全身肿瘤缩小至少达到PR，客观缓解率（ORR）都是33%。6位全身肿瘤缩小的患者中，5位脑部肿瘤也有缩小。中位的生存期是7.7个月。

除此之外，来自意大利的研究者在ESMO2017年会上，和大家分享了他们使用PD-1治疗肺癌脑转移患者的使用经验。在使用PD-1治疗的晚期肺腺癌患者中，一共有409名患者有脑转移（没有症状或局部被控制），这些患者大概接受PD-1的中位治疗次数为7次，经过6.1个月的随访时间发现，有3位患者肿瘤完全消失、65位患者肿瘤缩小至少30%，然后还有96位患者疾病稳定，疾病控制率高达40%，而且并没出现明显的副作用。

这些数据显示了针对肺腺癌并伴有脑转移的患者，PD-1免疫治疗显示出不错的临床疗效，而且副作用可耐受。

总之，肿瘤脑转移也不用太过悲观，医学总是进步的。PD-1对脑转移治疗有效，联合放疗效果更好，的确是脑转移病友的福音。我们也期待有更多的脑转移治疗有效的新药临床数据，能让治疗方案有更多选择。

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