癌症恶病质的发病机制概述(一)

癌症恶病质的发病机制概述(一)

恶病质1]，尤其是癌性恶病质，是指恶性肿瘤患者处于食欲减退、极度消瘦、贫血、乏力和衰竭等综合表现下的一种状态。其中以消瘦和厌食为主要表现，是恶性肿瘤患者的直接死因之一。超过80%的晚期肿瘤患者均存在此综合症，且以消化系统肿瘤发生率最高，尤其是胃癌和胰腺癌。往往这些患者并不是死于肿瘤疾病的本身而是死于这种严重的体能消耗。癌性恶病质的发生除了大大增加肿瘤患者的死亡风险。在积极提倡恶性肿瘤带瘤生存的今天，恶病质对患者的生活质量的影响也无法忽视。

虽然经过多年的临床及实验研究，人类对癌症恶病质的发病机制尚不十分了解，但已普遍认为其发病的主要原因包括三个方面：一是机体内糖、脂肪、蛋白质的代谢异常；二是肿瘤释放的某些因子的作用；三是机体本身对肿瘤的免疫和炎性反应。在治疗上，目前尚没有有效的治疗方法可以逆转这种状态，就像Barber所说的最好的治疗癌症恶病质的方法就是治愈肿瘤。但对于成人晚期实体肿瘤的治疗中这种理念尚无法实现的。对于绝大多数患者来说，治疗的目的仍是以改善患者的生活质量、延长患者的生存期为主要目标。

1现代医学对癌性恶病质发病机制的研究

1.1机体代谢异常

研究发现癌症恶病质患者，体内糖、蛋白质及脂类的代谢可发生异常，能量代谢出现改变。糖代谢异常主要表现在胰岛素抗性改变、葡萄糖合成、糖异生和葡萄糖乳酸循环活性增加，葡萄糖耐量和周转下降。蛋白质异常则包括蛋白质周转、肌肉分解代谢以及肝脏和肿瘤的蛋白质合成增加，同时肌肉蛋白合成却下降。脂代谢异常表现为脂质动员增加，脂肪生成和脂蛋白脂酶活性降低，甘油三酯水平升高，高密度脂蛋白水平降低，静脉甘油水平升高同时血浆甘油清除率下降4]。

1.2肿瘤分子机制

肿瘤坏死因子-a(TNF-a)是第一个被定为恶病质介导因素的细胞因子。研究表明TNF-a是一种分子量为25kd的膜蛋白，来自于单核巨噬细胞、脂肪组织和肿瘤细胞，可通过抑制包括脂蛋白脂肪酸在内的几种脂肪酶的活性，抑制脂肪合成；并能通过激活细胞核因子酉已蛋白（NF-kappaB），抑制肌细胞中肌肉转录调节因子（MYOD）蛋白质转录，及氧化应激使肌酸磷酸激酶活性下降，这两种已知途径达到消耗肌肉的目的2]。从而引起实验动物厌食、脂肪消耗、无脂体重降低及癌性恶病质。将人类TNF-a基因转移入实验大鼠的体内后，大鼠血中TNF-a呈升高表现，随之出现进行性消瘦、厌食等类癌性恶病质综合征，并在短期内很快死亡。将兔源抗TNF-a血清注入甲基胆蒽诱发的荷肉瘤的小鼠腹腔，能明显改善荷瘤小鼠的食欲减退5]。Bossola等2]研究认为，癌症患者血浆TNF-a浓度随着体重下降程度的增加而显著上升。

白细胞介素-1(IL-l)也是一种恶病质因子，在癌性恶病质中，IL-l可直接作用于下丘脑饱食中枢和外周部位。给小鼠注射重组IL-1后，可出现厌食、体重下降、低蛋白血症和淀粉样物质升高。实验还发现中枢神经系统内IL-1浓度与动物进食呈负相关，因此认为IL-1作用于下丘脑外侧核腹部而引起厌食。同时发现在大鼠下丘脑腹侧注射IL-1受体拮抗剂，动物厌食现象明显改善6]。

白细胞介素-6(IL-6)是另一个与癌性恶病质相关的细胞因子。其生物学效应呈多样性，一方面可增强免疫、促进造血、参与炎症反应及生理预防；但另一方面多种疾病的病理过程中都存在其身影。当血中有高水平IL-6的恶病质大鼠切除肿瘤后，体重恢复，IL-6水平则下降。实验显示给荷瘤小鼠注射抗IL-6抗体能减轻小鼠体重下降和脂肪消耗3]。与IL-l和TNF-a不同，IL-6能从荷瘤动物血中测出，其浓度与肿瘤负荷相关。

事实上，IL-1可产生IL-6。浸润的炎性细胞作用于肿瘤边缘使之产生IL-1，后者再刺激肿瘤细胞产生IL-6，IL-6反过来作用于下丘脑而影响进食。当然IL-6也可直接或通过下丘脑、垂

体、肾上腺促进脂解。另外，IL-6可介导TNF-a抑制肌蛋白的合成和减少瘦肌群的增殖。所以三者同时存在，可互为影响7]。

1.3免疫和炎症反应

肿瘤本身产生的循环因子或宿主免疫系统如淋巴细胞和(或)单核细胞、巨噬细胞在应答肿瘤过程中释放的细胞因子可能是癌性恶病质的病因之一。如上所述的IL-1、IL-6、TNF-a等诸多致炎细胞因子均与癌性恶病质发病机理有关。IL-1和TNF-a是宿主对炎症应答的介质。实验证明将人IL-1和TNF-a给予健康动物会明显降低它们的食欲。癌症患者和实验动物血清中的TNF-a、IL-2水平非常高。在动物模型中，IL-6水平与肿瘤进展有明显正相关表现，在癌症恶病质的进展中也起了恶病质因子的作用。研究发现，在恶病质炎症及急性期反应中．这些细胞因子似起着重要作用。所以在一定程度上需要认识到，癌症患者单个或多个细胞因子血清水平长期升高必然会影响其癌性恶病质的不同临床症状的呈现。

2传统中医学对癌性恶病质的认识

2.1中医对癌性恶病质的临床分型

随着中医药对肿瘤研究的深入，越来越多的人都认同肿瘤的恶病质应归属于中医“虚劳”的范畴这一观点。脏腑功能的衰败、纳差、消瘦等症状均可归因于肿瘤患者的久病不愈，气血阴阳不足，脏腑失其濡养，其中脾肾尤甚，并见肌肤失养。《素问·玉机真藏论》有“大骨枯槁，大肉陷下，胸中气滞，喘息不便，其气动形，期六月死……”的记载，就与肿瘤恶病质后期的呼吸衰竭症状表现极其相似。但由于中医对肿瘤恶病质的治疗研究仅仅是起步阶段，且对肿瘤恶病质的辨证分型、诊断标准都还没有形成统一的规范。以肺癌为例，崔慧娟8]等曾尝试将肺癌恶病质进行中医辨证分型，将其分成气虚痰湿、阴虚内热、气阴两虚、气滞血瘀、热毒炽盛五型，列举如下。

气虚痰湿证：以消瘦，咳嗽痰多，胸闷气短为主症，并见咳声重浊无力，痰多色白而粘、痰出则咳嗽较缓，甚则喘息抬肩，不能平卧；伴有纳呆食少，乏力懒言，面色萎黄；舌质淡胖苔白腻，脉濡缓或濡滑。阴虚内热证：形体消瘦，咳嗽痰少难咯，咽干舌燥，五心烦热，并伴见痰黄难咳，或痰中带血，可为阵发性呛咳，或呈高音调的阻塞性咳嗽，胸闷气短，渴喜冷饮，或午后低热，心烦失眠；舌质红，舌苔花剥，或光绛无苔，脉细数。气阴两虚证：可见形削骨瘦，咳声低微，气短懒言，口燥咽干。并见咳声低微，甚至失音，痰中带血，气促难眠，不能平卧；乏力懒言，语声低微，恶风，自汗，或盗汗；口干不多饮，渴喜冷饮，大便溏结不调，舌质或胖大有齿痕，或红，苔或白厚腻，或苔厚而燥，脉细弱。气滞血瘀证：见日渐消瘦，胸背疼痛，舌质紫暗。并见咳嗽痰血，气促；痛有定处，难以入眠；面色晦暗黎黑；大便干结；舌质紫暗苔簿白，脉弦或涩。肺气衰绝症：以呼吸微弱，脉微无力为主。临床表现为呼吸微弱、气不得续、甚至呼吸停止；大汗出：怯寒畏冷、四末不温；面色晃白或紫暗；舌淡或紫暗，脉浮散。

2.2中医药癌性恶病质领域的研究进展

由于癌症恶病质西医药物疗效的局限性，愈来愈多的患者接受中医药治疗，疗效也有所提高。杨宇飞等观察发现癌症恶病质患者的生存期与静滴扶正中药和中医食疗的治疗影响呈正相关，甲羟孕酮和静脉高营养的干预并末使患者的生存期显著延长9]。王守峰等通过辨证运用健脾理气疏肝等治法结合小剂量化疗治疗肝癌恶病质患者，结果显示具有改善食欲、增加体重的效果10]；孙彤等以复方守官散治疗癌症恶病质患者，发现有增加食欲、稳定体重及提高血清蛋白、血色素的作用，疗效达66％11]；蔡红兵等用补中益气汤治疗癌症食欲不振恶病质综合征患者，其疗效与甲孕酮相当12]；张静等以益气养血、健脾和胃等扶正培本中药改善食欲、升高外周血象及提高活动能力的疗效明显优于甲地孕酮13]。随着近年来中药剂型的改进，渐渐出现了治疗癌症恶病质的中药注射液，崔惠娟等人以参附注射液治疗癌症恶病质患者两周，在一定程度上可以下调恶病质细胞因子，改善恶病质患者厌食、乏力等症