药物合成反应 第六章 重排反应

OO Ar C C OH 慢
Ar
OO Ar C C OH
Ar
OH O Ar C C O
Ar
第二节 重排反应及其在药物 合成中的应用
2. 影响因素及反应条件 （1）底物的影响—α-二酮的结构
芳香族α-二酮的重排方向，主要受取代基的种类 和在芳环上的位置的影响。芳环的对位或间位有吸电 子基时，使反应易于进行；反之，对位或间位有给电 子基时，使重排反应速度减慢；当取代基位于芳环邻 位时，均使重排反应速率减慢。
与史蒂文斯重排相似，在强碱的作用下，发生分子内的 亲电重排
第二节 重排反应及其在药物 合成中的应用
2. 影响因素及反应条件
（1）底物的影响—季铵盐的结构
最常用的是三甲胺的季铵盐 ，否则烃基上的氢原子在反应条件 下，会发生消除反应。
（2）溶剂和温度的影响
一般情况下，温度升高，有利于发生史蒂文斯重排；而选择极 性较大的溶剂，则有利于发生萨默莱特－豪斯重排。
第二节 重排反应及其在药物 合成中的应用
2.影响因素及反应条件
（4）温度的影响
反应温度会直接影响重排反应的收率，因此，在温 度的选择上，应对催化剂、溶剂、酮肟的结构及产物的 性质进行综合考虑
3. 应用
抗高血压药胍乙啶中间体庚内酰胺的合成：
O
H2NOH
,
1 2
H2SO4
75 80
NOH
O
H2SO4
110 140
O R C N3
-N2 R N C O
物。如
HO
O
N
O
NH2OH . HCl
N
H2SO4
第二节 重排反应及其在药物 合成中的应用
2. 影响因素及反应条件
（2）催化剂的影响 催化剂不限于质子酸(硫酸、盐酸、多聚磷酸和三氟甲磺酸等)和Lewis
酸(三氯化铝、四氯化钛和三氟化硼等)，实际上，凡是能与肟羟基反应， 并使其成为更好的离去基团的物质，都可能成为Beckmann重排的催化剂 ，如氯化亚砜、五氯化磷、三氯氧磷和甲磺酰氯等酸酐或酰氯。
酰胺等的反应。
H2O
R R
CHCOOH
R CCR ON N
-N2 R C C R O
R RC
C
O
R'OH
R R CHCOOR'
R'NH2 R R CHCONHR'
第二节 重排反应及其在药物 合成中的应用
四、其他重排反应
（三）克尔蒂斯（curtius）重排反应
酰基叠氮化合物在惰性溶剂中加热分解，放出氮气，生 成异氰酸酯的反应 。
PhCH2 C O
CH2Cl
NaOH PhCH2CH2COO
第二节 重排反应及其在药物 合成中的应用
四、其他重排反应
（二）沃尔夫（Wolff）重排反应
α-重氮酮在银盐、铜盐等催化下，或利用光解、加热
的方法，先脱去氮分子，再进行重排，得到烯酮。在不同
的反应介质中，烯酮立即进一步反应生成羧酸、羧酸酯或
CH3OH RNHCO2CH3 NaOH/H2O RNH2 + Na2CO3 + CH3OH
第二节 重排反应及其在药物 合成中的应用
2. 影响因素及反应条件 （1）底物的影响—酰胺的结构
当酰胺的α碳原子上有羟基、氨基、卤素、烯键时 ，经霍夫曼重排，生成的胺或烯胺不稳定，易继续水 解，生成醛或酮
R CH CONH2
其中质子酸作催化剂在极性溶剂中重排时，顺反两种异构体可以互相 转化，使原来处于肟羟基顺位的基团在重排前转化成反位羟基，再进行迁 移，往往得到酰胺的混合物。用Lewis酸或酰氯可以避免上述副反应。 （3） 溶剂的影响
质子酸催化时，极性溶剂的存在使基团迁移的选择性降低，所以溶剂 以非极性为主。基团迁移后，形成一个碳正离子，所以使用亲核性溶剂时 ，往往得不到期望的酰胺，而是生成该溶剂的相应反应产物。
第二节 重排反应及其在药物 合成中的应用
2. 影响因素及反应条件 （2）催化剂的影响
频哪醇重排主要使用酸性催化剂，最常使用的是硫酸 （3）温度的影响
对于频哪醇重排，若在较低的温度（低于室温）下进行，则重 排优先于单纯的脱水反应；反之，在较高温度和强酸的条件下，连乙 二醇类化合物发生脱水反应，生成副产物二烯烃。 3. 应用 降压药胍乙啶（Guanethidine）原料环庚酮的合成
药物合成技术
第六章 重排反应
第一节 概述
❖ 重排反应的定义 同一分子内，某一原子或基
团从一个原子迁移到另一个原 子形成新的分子的反应。 ❖ 重排反应的分类
W
W
AB
AB
W表示迁移基团（或子），A、B 分别表示迁移的起点和终点原子。
亲核重排
碳原子到碳原子重排
按反应机理分 亲电重排 自由基重排
按迁移的方式分
3.应用
通过重排反应，可在芳环的邻位引入甲基
CH2 N(CH3)3 X
O
NaNH2/NH3
CH3
(76%) O CH2 N(CH3)2
第二节 重排反应及其在药物 合成中的应用
四、其他重排反应
（一）法沃尔斯基（favorski）重排反应
具有α-卤代酮结构的化合物，在碱催化下，先脱去卤 原子，再经过重排得到羧酸衍生物的反应。
NH
第二节 重排反应及其在药物 合成中的应用
一、从碳原子到杂原子的重排
（二）霍夫曼（hofmann）重排反应
酰胺用卤素（溴或氯）及碱处理，失去酰胺中的羰 基，生成的伯胺的反应。
1.机理
RCONH2 Br2 RCONHBr
O OH R C N Br
R N CO (2)
(1) OH /H2O RNH2 + CO32
OH OH
OH O H
OH
R R CC R
H
R
H
RCCR
H OR
OR
第二节 重排反应及其在药物 合成中的应用
2. 影响因素及反应条件 （1）底物的影响—连乙二醇类化合物结构
①四取代连乙二醇的重排
R2 R2 R1 C C R1
OH OH
对称的连乙二醇化合物
R1 R2
R2 R3
R1 C C R2
R1 C C R4
第二节 重排反应及其在药物 合成中的应用
三、从杂原子到碳原子的重排
（二）萨默莱特－豪斯（sommelet-hauser）重排反应
苄基季胺盐在氨基钠、苯基钾或烃基锂等强碱性试剂催 化作用下，重排生成邻位烃基取代的苄基叔胺的反应。
1.机理
N(CH3)2
CsF/HMPA
CH2Si(CH3)3
CH3 N(CH3)2
第二节 重排反应及其在药物 合成中的应用
2. 影响因素及反应条件 （1）底物的影响—连乙二醇类化合物结构 ①四取代连乙二醇的重排
R2 R2 R1 C C R1
OH OH
对称的连乙二醇化合物
R1 R2
R2 R3
R1 C C R2
R1 C C R4
OH OH (1)
OH OH (2)
不对称的连乙二醇化合物
R CH NH2
RCHO
X
X
X = -OH , NH2 , 卤素
R CH CHCONH2
R CH CH NH2
RCH2CHO
第二节 重排反应及其在药物 合成中的应用
2. 影响因素及反应条件 （2） 溶剂的影响
霍夫曼重排的反应溶剂有水和醇类。对于能溶于氢氧化钠水溶液的 酰胺，则采用霍夫曼重排的经典操作方法；
脂肪族的α-二酮进行该重排时，可以发生缩环。 （2）碱的影响
反应所用的碱除选择苛性碱（NaOH、KOH）外， 还可以使用醇盐，得到的产物为相应的酯。
第二节 重排反应及其在药物 合成中的应用
3. 应用
C8H17
O
KOH / n-C3H7OH
HO
H2O ,
OOC
O
C8H17
1)H
HO
2) ,-CO2
A-降胆甾烷的合成
OH OH (1)
OH OH (2)
不对称的连乙二醇化合物
a.如果四个取代基相同，得单一产物； b.如果是对称的邻二醇，产物分配主要取决于迁移基团的迁移能力：
一般而言，芳基＞烃基＞H；在芳基中，迁移能力随芳环上电子云密 度的增加而增大，对位有供电子基的芳基迁移能力最强，间位的次之， 邻位取代基则抑制芳基的迁移
碳原子到杂原子重排 杂原子到碳原子重排
第二节 重排反应及其在药物 合成中的应用
一、从碳原子到杂原子的重排 （一） 贝克曼（beckmann）重排反应
醛肟或酮肟类化合物在酸性催化剂作用下，烃基 从碳向氮原子迁移，生成取代酰胺的反应。 1. 机理
R' C
R
N OH
HA R
重排
C
N
R'
H2O
-H
OH RCN
O
HO CH2NH2
HO CH2
O
1)CH3NO2/EtONa
NaNO2/AcOH
2)Raney Ni/H2
5
第二节 重排反应及其在药物 合成中的应用
二、从碳原子到碳原子的重排
（二）二苯基乙二酮-二苯乙醇酸（Benzil-Benzilic acid）型 重排反应
1. 机理 O O Ar C C Ar OH
c.对于不对称的连乙二醇类，重排产物主要取决于羟基失去后，所 生成的碳正离子的稳定性，稳定性顺序为叔碳＞仲碳＞伯碳。
CH3 Ph CH3 C C Ph
OH OH
CH3 Ph
H
H2O CH3 C C Ph OH
O Ph CH3 C C Ph
CH3
第二节 重排反应及其在药物 合成中的应用
2. 影响因素及反应条件
碱
R2 N CH2 Z
R3
R1 R2 N CH Z
R3
R1 N CH Z R2
R3
第二节 重排反应及其在药物 合成中的应用
2. 影响因素及反应条件
（1）底物的影响—季铵盐的结构
季铵盐中常见的迁移基为烯丙基、苄基、烷基及吸电子取代的烷 基等。若季铵盐分子中的迁移基有光学活性时，重排后构型保持 不变。这一现象说明，史蒂文斯重排具有高度的立体专一性。
（2）溶剂的影响
常用的碱是、NaOR、NaOH、等，所用碱性强弱取决于亚甲基 上活泼氢的酸性大小。当亚甲基上的氢易离去时，重排可在氢氧 化钠的水溶液中进行，反应快，收率高；反之，则应选择更强的 碱，如苯基锂、二甲基亚砜钠等，并且在非质子溶剂中才能进行 反应。
第二节 重排反应及其在药物 合成中的应用
3. 应用
CH2 C CH2 CH3
CH3 N CH3 CH3
CH3O CH3O
CH3 NI
NaOH
CH3 N CH2 CH2 C CH2 (93%)
NH3
CH3
CH3
CH3SOCH2Na DMSO
CH3O CH3O
N CH3 (80%)
OCH3 OCH3
CH3O
OCH3
胺基α-位有烃基取代的叔胺或螺环化合物的制备
R'
异构化
R
O C
NHR'
第二节 重排反应及其在药物 合成中的应用
2. 影响因素及反应条件
（1）底物的影响—酮肟结构
芳脂酮肟较为稳定，不易异构化，重排时主要是芳基 发生迁移，得到具有芳酰胺结构的产物。
Ar C
O NH2OH . HCl
Ar CN
催化剂 CH3 C NH Ar
CH3
CH3
OH
O
脂环酮进行重排时，易发生扩环，生成内酰胺类化合
NH
COOCH3 (90%)
月桂酰胺在不同条件下进行霍夫曼重排
第二节 重排反应及其在药物 合成中的应用
二、从碳原子到碳原子的重排
（一）频哪醇（pinacol）重排反应 连乙二醇类化合物在酸催化下，失去一分子水，
得到醛或酮的反应。
1. 机理
RR
RC CR H
RR RC CR
RR H2O R C C R
对于某些碳原子个数大于8的脂肪酰胺若改用醇作溶剂，以醇钠代
替氢氧化钠，可以使反应速度加快，反应温度降低，从而减少酰脲的
生成，使收率提高，举例：
NaOBr,H2O
O
O
CH3(CH2)10 C NH C (CH2)10CH3
CH3(CH2)10CONH2
Br2 ,CH3ONa CH3OH
CH3(CH2)10
（1）底物的影响—连乙二醇类化合物结构
②羟基位于脂环上的连乙二醇的重排
OH OH C
Ph Ph
H2SO4/Etபைடு நூலகம்O
r.t. 3h
O Ph
Ph
重排后得到扩环脂肪酮
HO OH
O
0.2mol/L ,SnCl4/HC(OMe)3
-20℃ , 5min
重排后生成螺环酮
第二节 重排反应及其在药物 合成中的应用
2. 影响因素及反应条件
（1）底物的影响—连乙二醇类化合物结构
③Semipinacol重排
RR
RR
R C CR
L
R C CR
RR R C CR
OH L
OH
OR
上式中，L为卤素、氨基、酯基、环氧基等
如： H3CO
OH NH2 C C Ph Ph H
NaNO2/AcOH
O Ph
H3CO
C C Ph
(97%) H
C8H17
第二节 重排反应及其在药物 合成中的应用
三、从杂原子到碳原子的重排
（一）史蒂文斯（stevens）重排反应
α-位上具有吸电子基（Z）的季铵盐在强碱催化下， 先脱去一个α活泼氢生成叶立德，然后季氮上的一个烃基 迁移到邻位的碳负离子上，生成叔胺的反应，称为史蒂 文斯重排反应。
1. 机理 R1