肝功能不全与合理用药
肝病用药的注意事项
肝病患者的用药注意事项肝脏是许多药物代谢的主要场所，当肝功能不全时，药物代谢必然受到影响，药物的生物转化减慢，血中游离型药物增多，从而影响药物的使用效果并增加毒性。
因此，必须减少用药剂量及用药次数，特别是使用肝毒性的药物时更需慎重。
一、肝功能不全患者用药会产生哪些影响1．对药物吸收的影响肝脏疾病时，肝脏内在清除率下降，药物不能有效地经过肝脏的首过作用，使主要在肝脏内代谢清除的药物生物利用度提高，同时，体内血药浓度明显增高而影响药物的作用，药物的不良反应发生率也可能升高。
2．对药物在体内分布的影响药物在体内的分布主要通过与血浆蛋白结合而转运。
当肝功能不全时，肝脏的蛋白合成功能减退，血浆中白蛋白浓度下降，这时药物的血浆蛋白结合率下降，血中结合型药物减少，游离型药物增加，使该药物的作用增强，不良反应也可能相应增加，尤其对蛋白结合率高的药物影响更为显著。
3．对药物代谢的影响肝脏是药物代谢最重要的器官。
当肝功能不全时，肝细胞的数量减少，肝细胞的功能受损，肝细胞多数药物酶的活性和数量都有不同程度减少，长期用药可引起蓄积中毒。
肝功能不全患者常伴有低蛋白血症和高胆红素血症，使血液中非蛋白结合型药物浓度升高，常规剂量可使药效增强或发生毒性反应。
有些药物的毒性不是由于剂量增大的缘故，而是因为肝合成功能减退所造成。
对于肝功能不全患者，应该根据肝功能损害的程度及药动学特点调整药物剂量。
一般来说，对于肝功能损害较轻者，静脉或短期口服给予安全范围较大的药物，可不必调整剂量或仅将药物剂量下调20％；，对于肝功能损害较重者，药物剂量应下调30％，以确保用药安全。
二、肝功能不全患者用药原则1．合理选药，熟悉所选药物对肝脏的毒性，以免加重患者肝脏负担2．定期检查肝功能，以便决定用药时间的长短，及时调整治疗方案。
3．注意药物相互作用，特别应避免肝毒性药物合用。
4．肝功能不全而肾功能正常的病人可选用对肝毒性小，可通过肾脏排泄的药物。
5．初始用药宜小剂量，必要时进行血药浓度监测，实施个体化给药方案。
肝肾功能不全患者抗菌药物的选择
肝功能减退时抗菌药物的应用分为以下几种情况：1）药物主要经肝脏清除：包括大环内酯类药物（不包括红霉素酯化物）、林可霉素、克林霉素、麦迪霉素、罗红霉素及阿奇霉素等药，主要经胆汁排泄，在胆汁中浓度较高、相当量药物可能在肝脏内代谢灭活，少量随尿排出。
肝功能减退时，药物排泄较慢，但无明显肝毒性发生，因此可谨慎应用，按原治疗量或减量。
克林霉素与林可霉素在肝内代谢，随胆汁及粪便排出，肝功能减退时其清除半衰期明显延长，血药浓度升高，可引起血清转氨酶升高，但转氨酶的升高和高胆红素血症可能由药物干扰比色测定所致，并非肝毒性反应，故应慎用，并需减量给药。
2）主要经肝或相当量经肝清除的抗生素：包括氯霉素、氨苄西林酯化物、红霉素酯化物、利福平、异烟肼、两性霉素B、四环素类、磺胺药及酮康唑、咪康唑等，肝功能减退时药物清除及代谢减少，可导致毒性反应发生，应避免使用。
3）药物经肝、肾两途径清除：肝功能减退时血药浓度略升高，如同时有肾功能损害时，则血药浓度升高尤为明显。
严重肝病时应减量应用，属此类的有青霉素族中的美洛西林、哌拉西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、头孢噻吩等。
此外头孢哌酮、头孢曲松、头孢孟多在肝病时易引起凝血功能障碍，主要抑制维生素K合成，从而使凝血因子合成不足及血小板减少，应予注意。
4）药物主要经肾排泄：肝功能减退时不需要调整剂量，包括青霉素、头孢唑林、头孢他啶、亚胺培南等药物，氨曲南、磷霉素、万古霉素、多粘菌素及喹诺酮类药物（不包括培氟沙星），肝功能减退时，选用这类药物最安全。
对氨基糖甙类药物，尽管主要经肾脏排泄，但肝病患者肾毒性发生率明显增高，因此肝功能减退患者应注意慎用。
肝功能减退者细菌感染，一般根据感染部位及病原菌类型，选用适宜抗菌药物，避免应用肝毒性药物，除败血症外，一般不采用两种抗菌药物联合应用。
其疗程根据临床情况而定，症状好转后，仍应延长疗程，以免感染复发，一般极重感染的有效抗菌素疗程应不短于3周。
医院药学-合理用药指导课件
2024/6/12
医院药学-合理用药指导
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肾衰时给药调整(tiáozhěng)方法
血清中血肌酐（Cr）由肌酸转变而来。主要经肾小
球滤过，滤过后不被肾小管重吸收，而从尿液排出。当 肾实质(shízhì)受到损害时，肾小球滤过率降低，血浆Cr浓度
升高，故测定血中Cr浓度可作为肾小球滤过功能受损的
重要指标。
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肾衰时给药调整方法
减少药物(yàowù)剂量
肾衰时药物维持量=
正常(zhèngcháng)时血肌×酐正浓常度时药物维持量 肾衰时血肌酐浓度(nóngdù)
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肝汁分泌排泄障碍
组织间腔容积
游离型药物 药物生物转化↓ 药物排泄↓ 药物分布容积
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对肝代谢药物(yàowù)的影响
➢ 代谢减慢 ➢ 半衰期延长(yáncháng) ➢ 药效与毒副作用增强
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➢ 1.掌握适应症，正确(zhèngquè)选用药物 ➢ 2.了解既往用药史 ➢ 3.结合病人状况选用药物 ➢ 4.根据病变部位选用药物 ➢ 5.注意合并用药时的药物间相互作用 ➢ 6.在有效、安全的前提下，能用价廉药不用昂贵药
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药物(yàowù)是双刃剑
肝功能不全与合理用药课件
药物代谢产物增多
肝脏功能受损时，药物代谢过程中产 生的代谢产物可能增多，这些代谢产 物可能具有不同的药理作用或毒性。
药物代谢产物增多可能加重肝肾负担 ，导致进一步的功能损害，需密切监 测肝肾功能，及时处理。
药物代谢产物毒性增强
肝功能不全时，某些药物的代谢产物可能毒性增强，对机体 造成更大的损害。
05
肝功能不全患者的药物治疗方案
保肝治疗
总结词
保肝治疗是肝功能不全患者的重 要治疗手段，旨在减轻肝脏负担
，促进肝细胞修复和再生。
详细描述
保肝治疗包括使用抗炎药、抗氧 化剂、解毒剂等，以减轻肝脏炎 症、抑制氧化应激反应、促进毒 素排泄，从而保护肝细胞免受进
一步损伤。
注意事项
在使用保肝药物时，需遵循医生 的建议，避免自行调整剂量或更 换药物。同时，应定期监测肝功 能指标，以便及时调整治疗方案
注意事项
支持治疗需根据患者的具体情况制定个体化的治疗方案，并在医生的指 导下进行治疗。同时，应密切监测患者的生命体征和实验室检查结果， 以便及时调整治疗方案。
06
肝功能不全患者的药物治疗案例分析
案例一
总结词
抗生素使用需谨慎
详细描述
肝功能不全患者在使用抗生素时，应特别注意药物的代谢和排泄情况。某些抗生素，如头孢菌素和喹诺酮类，主 要经肝脏代谢，可能加重肝脏负担，应谨慎使用。同时，应避免长期使用或滥用抗生素，以免引起菌群失调和耐 药性的产生。
总结词
在肝功能不全的情况下，应密切观察患 者的药物反应，及时调整治疗方案。
VS
详细描述
肝功能不全患者在使用药物时，容易出现 不良反应和毒性反应。因此，应密切观察 患者的症状和体征，及时发现和处理不良 反应。如出现肝功能异常或药物中毒症状 ，应及时停药并采取相应的治疗措施。同 时，应根据患者的具体情况，及时调整治 疗方案，选择更为合适的治疗方法。
肝功能不全患者抗菌药物的应用
肝病时减量慎用
林可霉素
培氟沙星
异烟肼
肝病时避免使用
红霉素系酯化物
四环素类
氯霉素
利福平
芬
磺胺类
肾功能不全患者抗菌药物的应用
肾功能不全时的应用
抗菌药物
可应用，按原治疗量或略减少
红霉素阿奇霉素等大环内酯类
利福平
克林霉素
多西霉素
氨苄西林/舒巴坦
阿莫西林/克拉维酸
替卡西林/克拉维酸
肝功能不全患者抗菌药物的应用
肝功能不全时的应用
抗菌药物
按原治疗量应用
青霉素
头孢唑啉
头孢他啶
庆大霉素
妥布霉素
阿米卡星等
氨基糖苷类
万古霉素
去甲万古霉素
多粘菌素
氧氟沙星
左氧氟沙星
环丙沙星
诺氟沙星
严重肝病是应慎用
哌拉西林
阿洛西林
美洛西林
羧苄西林
头孢噻吩
头孢噻肟
头孢曲松
头孢哌酮
红霉素
克林霉素
甲硝唑
氟罗沙星
氟胞嘧啶
哌拉西林/三唑巴唑
氨苄西林
阿莫西林
哌拉西林
美洛西林
苯唑西林
氯霉素
两性霉素B
异烟肼
甲硝唑
头孢哌酮
头孢曲松
头孢噻肟
头孢哌酮/舒巴坦
伊曲康唑口服液
可应用，治疗量需减少
青霉素
羧苄青霉素
阿洛西林
磺胺甲恶唑
甲氧苄啶
氟康唑
吡嗪酰胺
头孢氨苄
头孢拉定
头孢呋辛
头孢西丁
头孢他啶
头孢唑啉
头孢噻吩
头孢唑肟
头孢吡肟
肝功能不全患者的用药选择
肝功能不全患者的用药选择肝脏是许多药物代谢的主要场所，大多数药物的体内过程都与肝脏有关。
在慢性肝脏疾病时，常伴有部分肝细胞的坏死和不同程度的肝细胞纤维化，使肝脏的血流量降低，微粒体内代谢酶减少、活性降低，从而使药物的代谢减慢、药物半衰期延长。
会导致体内药物浓度过高而中毒。
长期的肝脏疾病可使肝脏的蛋白合成能力减弱，使血中的血浆蛋白的数量降低或结合部位的性质发生改变，对药物肝功能不全患者的药动学改变的蛋白结合减少，使游离型药物的浓度增加，容易引起不良反应，甚至发生蓄积中毒。
当肝功能不全时，药物生物转化减慢，药物排泄减慢，血中游离型药物增多，从而影响药物的效应并增加毒性。
特别是给予肝毒性的药物时更需慎重[1]。
一、肝功能不全患者如何选用抗菌药物患者选择抗菌药物时，除应考虑抗感染治疗的一般原则外，还应考虑肝功能不全患者使用此类抗菌药物是否会增加肝脏损害程度[2]、是否会发生药物相互作用增加毒性或对药物动力学等体内过程的影响等。
虽然目前还不能根据肝功能状态对抗菌药物的给药剂量做出非常准确的调整，但临床上遇到肝功能损害的患者, 在选择药物时一定要重视并考虑这个问题。
（1）主要由肝脏清除的药物，肝功能减退时清除明显减少，但并无明显毒性反应发生，肝病时仍可正常应用，但需谨慎，必要时减量给药，治疗过程中需严密监测肝功能。
红霉素等大环内酯类（不包括酯化物）林可霉素、克林霉素属此类。
（2）药物主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢，肝功能减退时清除减少，并可导致毒性反应的发生，肝功能减退患者应避免使用此类药物，氯霉素、利福平、红霉素酯化物等属此类。
（3）药物经肝、肾两途径清除，肝功能减退者药物清除减少，血药浓度升高，同时有肾功能减退的患者血药浓度升高尤为明显，但药物本身的毒性不大，严重肝病患者，尤其肝肾功能同时减退的患者在使用此类药物时需减量应用经肾肝两途径排出的青霉素类头孢菌素类均属此种情况。
（4）药物主要由肾排泄，肝功能减退者不需调整剂量。
肝功能不全如何选择药物？这篇文章讲全了，值得收藏
肝功能不全如何选择药物？这篇文章讲全了，值得收藏肝不好时，就不要用这些药物惹它了！肝脏是人体非常重要的器官，也是人体内最大的腺体，具有分泌、排泄、合成、生物转化及免疫等多种功能。
肝脏常常因为疾病而导致肝功能变化，这会影响药物的体内过程，同时药物由于自身或其代谢的的作用而造成肝脏的进一步损害(即药物对肝脏的毒性)，进而影响临床用药的安全性与有效性。
对于肝功能不全患者，药品说明书或书上所提供的药物信息有限，那么，肝功能不全患者究竟该如何选择药物呢？一肝功能分级美国和欧盟食品药品管理局发布了肝功能不全患者的药动学研究指南，均推荐使用肝功能分级(Child.- Turcotte-pugh，CTP)评分评价肝功能。
CTP评分5-6分：轻度肝功能不全；7-9分：中度肝功能不全；10-15分：重度肝功能不全。
二肝功能不全时患者用药原则•明确诊断，合理用药。
•避免或减少使用对肝脏毒性大的药物。
•注意药物相互作用，特别应避免与肝毒性的药物合用。
•肝功能不全而肾功能正常的患者可选用对肝毒性小、并且从肾脏排泄的药物。
•初始剂量宜小，必要时进行TDM，做到给药方案个体化。
•定期监测肝功能，及时调整治疗方案。
•根据情况给予相应的保肝药，如解毒类药物、促肝细胞再生类药物、利胆类药物、促进能量代谢类药物等。
二临床用药需考虑的问题•药物是否主要经肝脏消除：肝脏有疾病情况下，肝功能减退，使主要经肝脏消除的药物易于在体内蓄积，毒性作用或不良反应也随之增加。
所以，当功能明显异常时，主要经肝脏消除的药物不宜使用。
•药物是否经肝、肾双途径消除：肝功能减退但肾功能正常时，经肝、肾双途径消除的药物可不用减量使用，但如肝、肾功能均明显减退时，双途径消除的药物则需减量使用。
•药物是否主要经肾脏消除：一般情況下，经肾脏排泄的药物在肝功能减退或受损时无需作剂量调整。
但需注意的是，当患者有明显肝功能减退，如慢性重症肝炎患者，肝炎、肝硬化失代偿的患者，则不宜应用对肾有毒性的药物。
抗菌药物在肝功能不全患者中的用法及注意事项
抗菌药物在肝功能不全患者中的用法及注意事项本文以药品说明书和《药物信息参考》为准。
将我院抗菌药物的相关内容进行了总结和摘录。
一、青霉素类青霉素类药物经肝、肾两途径清除，肝功能减退者药物清除减少,血药浓度升高,同时有肾功能减退的患者血药浓度升高尤为明显，但药物本身的毒性不大。
严重肝病患者，尤其肝、肾功能同时减退的患者在使用此类药物时需减量应用。
1、青霉素钠19%在肝脏内代谢，75％通过肾脏排泄。
由于青霉素钠能通过肝、肾两条途径消除，且药物本身毒性不大，因此在肝功能不全时，尽管血药浓度升高，药物清除延迟，但不影响该药物在此类疾病患者中的应用。
严重肝病患者，尤其肝、肾功能同时减退的患者在使用时需减量。
本药可使血清丙氨酸氨基转移酶或门冬氨酸氨基转移酶升高。
在用药时需监测肝功。
2、阿莫西林24%－３3％在肝内代谢,大部分经肾排泄,另有部分药物可经胆汁排泄。
因此肝功能不全不影响此类药物的应用。
本药可使血清丙氨酸氨基转移酶或门冬氨酸氨基转移酶升高。
在用药时需监测肝功。
３、苄星青霉素药物主要经肾随尿液排泄,另有少量经胆汁排泄。
肝功能不全不影响此类药物的应用。
４、哌拉西林钠舒巴坦钠、哌拉西林钠他唑巴坦钠哌拉西林在肝脏内不被代谢。
部分药物经肾排泄,另有部分随胆汁排泄(肝功正常者有１0％－２０％的药物随胆汁排泄），少量药物也可经乳汁排出。
在肝脏受损的患者中,哌拉西林和他唑巴坦的半衰期延长，但没有必要对肝脏受损患者的用药剂量进行调整。
不良反应：肝胆系统异常：少见:谷丙转氨酶水平升高,谷草转氨酶水平升高；罕见:胆红素水平升高,血碱性磷酸酶水平升高,γ-谷氨酰转移酶水平升高，肝炎。
因此在用药时需监测肝功。
二、头孢菌素类头孢菌素类药物经肝、肾两途径清除,肝功能减退者药物清除减少,血药浓度升高，同时有肾功能减退的患者血药浓度升高尤为明显,但药物本身的毒性不大。
严重肝病患者，尤其肝、肾功能同时减退的患者在使用时需减量应用。
１、头孢硫脒在体内几乎不代谢，约90％以原形从尿中排泄。
特殊人群用药指导：肝肾功能减退时用药指导
从体内清除的速率降低，加重肾脏负担，增加肾脏 毒性
二、肾功能减退时的合理用药 （二）肾功能不全时给药方案的调整
1.根据肾功试验调整 ➢如：根据内生肌酐清除率调整剂量和给药间隔。
二、肾功能减退时的合理用药
2.根据血药浓度结果制定个体化给药方案。 ➢对毒性大的药物，调整给药剂量和给药间隔最理想的 方法就是通过血药浓度测定设计个体化的给药方案。 ➢例如：氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素、氯霉 素等。
肝血流量↓
肝药酶活性和含量↓ 药物蛋白结合率↓ 首过效应↓ 药物的胆汁排泄↓ 肾功能↓
药物毒性变化 某些药物的活性变化
肝脏疾病用药时应注意调整剂量
一、肝功能减退时的合理用药
（五）肝功能不全时的用药原则 1.尽量选择不经肝脏代谢又对肝脏无毒性的药物，避免肝 脏的进一步损害。 ➢例如，抗菌药物：异烟肼、利福霉素、磺胺类、损伤肝 脏，尤其禁用于胆汁淤积患者。 2.精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物。 ➢不宜使用疗效不确定的“保肝药”，而加重肝脏消除负 担，应停止用药。
结论
特殊人群在体格和器官功能各方面都有其自身的特点，中枢神经 系统、胃肠功能、肝肾功能和内分泌功能等等在其药动学和药效 学特征与正常成人都存在显著差异。
特殊人群用药时要考虑药物的吸收、代谢、器官发育、心理和生 理特点的特殊性，掌握不同的年龄段、不同体质患者的用药原则、 注意事项、各阶段的用药特点；
物浓度↑
有效肝细胞数量↓;肝血流量↓;门脉 药物的摄取及代谢能力↓；肝首过清除↓；与肝药酶
血液分流;肝药酶CYP450含量↓、活（CYP450）相关的药物代谢减慢，药物消除延迟；经胆汁
力↓；胆汁分泌与排泄障碍
排泄的药物消除延迟
排泄 胆汁排泄↓
肝功能情况对药物的影响
尽量减少用药剂量
要点一
避免过度用药
药物在肝脏代谢，肝功能不全时，代谢能力下降，容易 造成药物蓄积，因此应尽量减少用药剂量，避免药物过 量。
要点二
根据肝功能情况调整用药剂量
不同药物在肝脏的代谢途径和代谢产物可能不同，应根 据肝功能情况调整用药剂量，以达到治疗效果的同时避 免药物的不良反应。
03
肝功能与药物代谢
药物代谢与肝功能的关系
肝脏是药物代谢的 主要器官
肝脏功能对药物代 谢速率和效果有重 要影响
药物在肝脏内通过 多种酶催化进行代 谢
肝功能异常对药物代谢的影响
肝功能异常可能导致药物代谢速率减缓或无效 药物在体内停留时间延长，可能导致药物不良反应增加
肝功能异常时，某些药物的代谢可能会受到严重影响
药物对肝脏功能的保护与损伤
有些药物具有保护肝脏的功能，如一些抗炎 药物、抗氧化剂等，可以减轻肝脏的炎症反 应，促进肝细胞的修复和再生。
有些药物则会对肝脏造成损伤，如一些抗生 素、抗肿瘤药物等，可以引起药物性肝炎、 药物性肝损伤等。因此，在使用药物时，需 要严格遵守医嘱，注意药物的剂量和使用时
间。
05
作者：张三、李四、王五
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THANKS
缺乏长期随访和预后研究
现有研究多关注短期的肝功能变化，而对长期随 访结果和预后影响研究不足，未来可加强这方面 的研究，评估药物对肝功能长期影响的规律和风 险。
加强与临床实践的结合
研究结果应与临床实际密切结合，为临床用药提 供具体的指导和建议，以更好地指导临床合理用 药。
07
参考文献
参考文献
参考文献1 文献名称：肝功能不全患者药物代谢特点及用药方案研究
4章 肝、肾功能障碍患者的合理用药
羧苄西林的半衰期延长： 肝肾功能正常时半衰期1h HRS时半衰期24h
6
限制性代谢药物
fu*Clint远小于Q, CLH=fu*CLint
• 肝清除率与血浆中游离型药物分数成正比， 药物经肝代谢清除受限于蛋白结合，这种 类型的药物，称为---。 • 肝提取率ER<0.3
• CLint基本不变时，，游离型药物浓度 的升高可能会造成药效的明显增强。
17
肾功能障碍患者给药方案的调整P83
• 剂量D不变，延长给药间隔τ r；
• 给药间隔τ不变，减少剂量Dr。 k τr = τ kr
kr Dr = D k
100kr =100k′+100α*CLcr k′ α CLcr 已知 kr未知
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k τr = τ kr
kr Dr = D k
100kr =100k′+100α*CLcr
k′ α CLcr 已知 kr未知
19
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• 代谢 P81肾脏疾病对药物代谢的影响
代谢 氧化 还原 药物举例 苯妥英钠 氢化可的松 普鲁卡因 血管紧张素 胰岛素 氢化可的松 普鲁卡因胺 对氨基水杨酸 甲基多巴 对乙酰氨基酚 肾脏疾病时代谢速率 正常或加快 减慢 减慢 正常 减慢 正常 减慢 减慢 正常 正常
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水解 血浆酯酶 血浆肽酶 组织肽酶
第四章 肝、肾功能障碍 患者的合理用药
第一节 肝功能障碍患者的合理用药
• • • • 肝功能障碍对药动学的影响 肝功能障碍对药物反应性的影响 肝功能损害程度与药物清除的关系 肝功能障碍的用药原则
2
肝功能障碍对药动学的影响
肝功能障碍患者影响药动学的主要病生变化包括： 肝血流量减少，低蛋白血症，肝代谢能力降低。
肝功能不全患者合理用药情况调查及案例分析
肝功能不全患者合理用药情况调查及案例分析崔李平[河南省焦作市第二人民医院(河南理工大学第一附属医院)药学部ꎬ焦作㊀４５４００１]摘㊀要㊀目的㊀分析肝功能不全患者药物使用情况ꎬ为促进该类患者合理用药提供参考ꎮ方法㊀采用回顾性调查方法ꎬ收集河南省焦作市第二人民医院２０１７年７月 ２０１８年７月出院的肝功能不全患者７４８例ꎬ对不合理用药类型㊁不合理药物种类进行帕累托图分析ꎬ并对不合理用药问题进行评价ꎮ结果㊀７４８例肝功能不全患者中ꎬ１７３例存在不合理用药问题ꎬ不合理率为２３.１３％ꎻ不合理用药主要为:用法用量不适宜(３０.６４％)㊁遴选药物不适宜(２４.２８％)等ꎻ不合理药物种类主要为:消化系统药物(２３.７０％)㊁中药注射剂(１６.７６％)等ꎮ结论㊀肝功能不全患者用药存在诸多问题ꎬ临床药师应根据造成不合理用药的主要因素进行针对性干预ꎬ持续提高合理用药水平ꎮ关键词㊀肝功能不全ꎻ合理用药ꎻ临床药师中图分类号㊀Ｒ９６９.３ꎻＲ５７５㊀㊀㊀文献标识码㊀Ｂ㊀㊀㊀文章编号㊀１００４－０７８１(２０２０)０９－１２８９－０４ＤＯＩ㊀１０.３８７０/ｊ.ｉｓｓｎ.１００４￣０７８１.２０２０.０９.０２１㊀㊀㊀㊀㊀开放科学(资源服务)标识码(ＯＳＩＤ)㊀㊀肝功能不全指某些病因造成肝细胞严重损伤ꎬ引起肝脏形态结构破坏ꎬ并使其分泌㊁合成㊁代谢㊁免疫等功能严重障碍ꎬ出现黄疸㊁出血倾向㊁严重感染㊁肝肾综合征㊁肝性脑病等临床表现的病理过程或者临床综合征ꎮ如果损伤比较严重而且广泛ꎬ会引起明显的物质代谢障碍㊁肝功能降低㊁胆汁形成和排泄障碍及出血倾向等肝功能异常改变[１￣２]ꎮ合并肝损伤患者药物代谢必然受到严重影响ꎬ此时药物生物转化速度下降㊁血液游离药物增多ꎬ药效受限且毒性上升[３]ꎮ此时合理用药尤为重要ꎬ笔者回顾我院２０１７年７月 ２０１８年７月７４８例肝功能不全住院患者ꎬ对其入院后药物不合理使用情况进行统计分析ꎬ旨在为临床合理用药提供参考ꎮ１㊀资料与方法㊀１.１㊀临床资料㊀收集我院入院时肝功能不全患者的归档病例ꎬ纳入标准为入院前已发生肝功能不全(包括原发疾病为肝功能不全及药物性肝损伤)的患者ꎬ排除住院期间发生药物性肝损伤的患者ꎬ共７４８例ꎮ其中男４７６例(６３.６４％)ꎬ女２７２例(３６.３６％)ꎬ年龄２７~９０岁ꎮ１.２㊀方法㊀使用杭州逸耀信息技术有限公司研发的逸耀合理用药管理系统Ｖ３.０软件ꎬ以入院诊断为 肝损伤 肝硬化 肝癌 脂肪肝 肝功能不全 肝功能异常 肝脓肿 肝占位 等关键词为索引ꎬ在医院病案工作站中检索出目标病例ꎬ记录患者的姓名㊁性别㊁年龄㊁体质量ꎬ住院期间肝功能[总胆红素㊁丙氨酸氨基转移酶(ＡＬＴ)㊁天冬氨酸氨基转移酶(ＡＳＴ)㊁白蛋白等]ꎬ凝血功能[凝血酶原时间㊁国际标准化比值(ＩＮＲ)等]ꎬ有无腹腔积液黄疸以及入院后用药情况收稿日期㊀２０１８－０９－１８㊀修回日期㊀２０１９－０２－１４作者简介㊀崔李平(１９８１－)ꎬ女ꎬ山西晋城人ꎬ副主任药师ꎬ硕士ꎬ研究方向:药学ꎮＯＲＣＩＤ:００００￣０００３￣１０９２￣２９０９ꎮ电话:０３９１－２７５８５３３ꎬＥ￣ｍａｉｌ:８５４４３１７９８＠ｑｑ.ｃｏｍꎮ等ꎮ以«国家抗微生物治疗指南»(第２版)[４]中肝功能损伤患者抗菌药物的应用ꎬ«质子泵抑制剂临床应用的药学监护»[５]中肝肾功能异常者使用质子泵抑制剂的药学监护ꎬ«中国医师药师临床用药指南»(第１版)[６]㊁«中华人民共和国药典临床用药须知»(２０１５年版)[７]㊁«马丁代尔药物大典»(原著第３７版)[８]及«新编药物学»(第１７版)[９]等相关药物药动学特点ꎬ«肝功能不全患者治疗临床药师指导手册»[１０]及相关疾病诊疗指南等对肝功能不全患者的用药合理性进行评价ꎬ采用ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌ２０１０软件计算不合理用药类型及药物类别的累积构成比ꎬ并分别进行帕累托图绘制分析ꎬ根据累积构成比将因素分为主要因素(Ａ要素)㊁次要因素(Ｂ要素)㊁一般因素(Ｃ要素)３个类型ꎮ根据美国国家癌症研究所(ＮＣＩ)２００９年发布的不良事件呈报指南(ＣＴＣＡＥｖ４.０２)[１１]ꎬ按ＡＬＴ㊁ＡＳＴ㊁血清胆红素水平将肝功能不全患者分为４级(表１)ꎮ表１㊀采用生化指标划分肝功能不全的严重程度㊀肝功能受损情况ＡＳＴＡＬＴ血清胆红素轻度>１~３ＵＬＮ①>１~２.５ＵＬＮ>１~１.５ＵＬＮ中度>３~５ＵＬＮ②或>３ＵＬＮ③>２.５~５ＵＬＮ>１.５~３ＵＬＮ重度>５~２０ＵＬＮ或>５ＵＬＮ(持续２周及>５~２０ＵＬＮ>３~１０ＵＬＮ㊀２周以上)严重>２０ＵＬＮ>２０ＵＬＮ>１０ＵＬＮ㊀㊀①ＵＬＮ:正常值上限(ｕｐｐｅｒｌｉｍｉｔｏｆｎｏｒｍａｌ)ꎻ②无症状ꎻ③同时出现疲劳㊁恶心㊁呕吐㊁右上腹痛㊁发热㊁发疹或嗜酸性粒细胞增多ꎮ２㊀结果㊀２.１㊀不合理用药类型构成比及帕累托图㊀７４８例肝功能不全患者中ꎬ１７３例存在不合理用药问题ꎬ不合理率２３.１３％ꎮ不合理用药类型方面ꎬ用法用量不适宜所占的比例最大ꎬ为３０.６４％ꎻ其次为遴选药物不适宜ꎬ为２４.２８％ꎻ疗程不适宜亦占有较大比例ꎬ为２１.３９％ꎮ上述３种类型构成不合理用药的主要因素ꎬ应引起临床医师及药师的足够重视ꎮ见表２㊁图１ꎮ表２㊀不合理用药类型的构成比及因素分型㊀序号不合理用药类型例数构成比累积构成比％因素类型１用法用量不适宜５３３０.６４３０.６４Ａ２遴选药物不适宜４２２４.２８５４.９２Ａ３疗程不适宜３７２１.３９７６.３１Ａ４联合用药不适宜２３１３.２９８９.６０Ｂ５存在禁忌证用药９５.２０９４.８０Ｃ６其他９５.２０１００.００Ｃ合计１７３１００.００㊀㊀Ａ类为０~８０％ꎬＢ类为８０％~９０％ꎬＣ类为９０％~１００％ꎮ图１㊀不合理用药类型的帕累托图㊀２.２㊀不合理药物分类的构成比及帕累托图㊀１７３例不合理用药医嘱共涉及９类药物ꎬ具体种类分布及因素类型见表３ꎬ相关帕累托图见图２ꎮ表３㊀不合理药物分类的构成比及因素分型㊀序号不合理用药类型例数构成比累积构成比％因素类型１消化系统用药４１２３.７０２３.７０Ａ２中药注射剂２９１６.７６４０.４６Ａ３抗感染药２５１４.４５５４.９１Ａ４维生素㊁电解质及１８１０.４０６５.３１Ａ㊀营养类药物５血液系统用药１７９.８３７５.１４Ａ６心血管系统用药１４８.０９８３.２３Ｂ７内分泌系统用药１２６.９４９０.１７Ｃ８抗肿瘤药物１１６.３６９６.５３Ｃ９其他６３.４７１００.００Ｃ合计１７３１００.００㊀㊀Ａ类为０~８０％ꎬＢ类为８０％~９０％ꎬＣ类为９０％~１００％ꎮ图２㊀不合理药物分类的帕累托图㊀３㊀典型病例分析㊀帕累托图可以体现帕累托法则ꎬ该法则通常称为８０/２０原则ꎬ以累积构成比０~８０％的因素为主要因素ꎬ记为Ａ类ꎻ累积构成比８０％~９０％的因素为次要因素ꎬ记为Ｂ类ꎻ累积构成比９０％~１００％的因素为一般因素ꎬ记为Ｃ类[１２]ꎮ通过帕累托图找出导致不合理用药的主要因素和次要因素ꎬ对主要因素和次要因素进行分析讨论ꎬ为开展合理用药提供依据ꎮ帕累托图分析结果显示ꎬ导致不合理用药的主要因素为用法用量不适宜㊁遴选药物不适宜及疗程不适宜ꎮ３.１㊀用法用量不适宜㊀３.１.１㊀过度抗凝引起出血㊀患者ꎬ男ꎬ７２岁ꎮ入院诊断:缺血性心肌病ꎻ快速性心房颤动ꎻ肝功能不全ꎮ医嘱给予华法林３ｍｇꎬｐｏꎬｑｄꎬ抗凝治疗ꎬ入院的第１天ＩＮＲ１.４１ꎬ第２天ＩＮＲ１.６９ꎬ华法林增至４.５ｍｇꎬｐｏꎬｑｄꎬ第５天患者出现牙龈出血ꎬＩＮＲ５.１２ꎬ立即停用华法林ꎬ并给予维生素Ｋ１注射液５ｍｇｉｍ㊁凝血酶冻干粉１０００Ｕ＋０.９％氯化钠注射液２０ｍＬ含服ꎮ分析:该患者为老年患者ꎬ一方面老年人各脏器功能低下ꎬ另一方面该患者合并肝功能不全ꎬ凝血因子的合成和成熟都会出现障碍ꎬ华法林几乎全部通过肝脏Ｐ４５０酶代谢ꎬ肝功能异常时可能引起肝药酶合成障碍ꎬ影响华法林的代谢ꎬ导致华法林消除半衰期延长ꎬ华法林抗凝作用增强ꎬ导致出血[１３]ꎮ第８天ＩＮＲ１.６６ꎬ患者未再有出血现象ꎬ临床药师建议改用达比加群酯胶囊１１０ｍｇꎬｐｏꎬｂｉｄꎬ继续抗凝ꎬ达比加群酯口服吸收后水解为活性产物达比加群ꎬ这种水解过程不受细胞色素Ｐ４５０同工酶或其他氧化还原酶影响ꎬ可减少因华法林过度抗凝引起的出血的发生ꎮ３.１.２㊀给药剂量不适宜㊀患者ꎬ男ꎬ５７岁ꎮ入院诊断:真菌性肺炎ꎻ肝功能不全ꎻ高血压病３级ꎬ高危组ꎮ血清总胆红素５５μｍｏｌ Ｌ－１ꎬＡＬＴ１２４Ｕ Ｌ－１ꎬＡＳＴ１３１Ｕ Ｌ－１ꎬ给予０.９％氯化钠注射液１００ｍＬ＋注射用醋酸卡泊芬净５０ｍｇꎬ静脉滴注ꎬｑｄꎬ抗真菌治疗ꎮ卡泊芬净主要在肝内清除ꎬ依据«国家抗微生物治疗指南»(第２版)[４]ꎬ肝功能轻度损伤无需调整剂量ꎬ中度损伤维持剂量减至３５ｍｇ ｄ－１ꎬ重度损伤可考虑进一步减量ꎮ该患者属于中度肝功能不全[５]ꎬ推荐在给予首次７０ｍｇ负荷剂量后ꎬ根据药动学数据将本品的剂量调整为３５ｍｇ ｄ－１为宜ꎮ３.２㊀遴选药物不适宜㊀患者ꎬ女ꎬ５５岁ꎮ入院诊断:伊曲康唑引起的药物性肝损伤ꎻ胆囊结石ꎻ肝功能不全ꎮ血清总胆红素４９μｍｏｌ Ｌ－１ꎬＡＬＴ１１６Ｕ Ｌ－１ꎬＡＳＴ１２８Ｕ Ｌ－１ꎬ医嘱给予注射用还原型谷胱甘肽１.２ｇꎬ静脉滴注ꎬｑｄꎻ熊去氧胆酸胶囊０.２５ｍｇꎬｐｏꎬｂｉｄꎻ甘草酸二铵肠溶胶囊０.４５ｇꎬｔｉｄꎬｐｏꎻ注射用腺苷蛋氨酸１.０ｇꎬ静脉滴注ꎬｑｄꎮ大多数保肝药物在肝内生物转化ꎬ如果同时应用过多保肝药ꎬ会增加肝脏负担ꎬ使肝功能损伤进一步加重ꎬ也容易引起药物之间的相互作用[１４]ꎬ保肝药物不可滥用ꎬ宜少用为佳ꎮ目前认为药物性肝损伤的发生机制主要有２种ꎬ即直接肝毒性和不良的免疫反应[１５]ꎮ大多数情况下ꎬ药物性肝损伤由可能造成肝细胞损伤的药物直接作用或药物的活性代谢产物引起[１６]ꎬ活性代谢产物包括亲电子物质和自由基等ꎮ谷胱甘肽是机体赖以清除亲电子物质和自由基的关键成分ꎬ因此患者宜选用还原型谷胱甘肽ꎻ也可选甘草酸二铵ꎬ该药是中药甘草有效成分的第３代提取物ꎬ具有较强的抗炎㊁保护肝细胞膜及改善功能的作用ꎮ建议使用还原性谷胱甘肽和甘草酸二铵即可ꎬ医生接受建议ꎬ经过２１ｄ治疗ꎬ患者肝功能逐渐恢复正常ꎮ患者ꎬ女ꎬ６０岁ꎮ入院诊断:类风湿关节炎ꎻ子宫附件切除手术后ꎻ肝损伤ꎻ高脂血症ꎮ三酰甘油(ＴＧ)３.４９ｍｍｏｌ Ｌ－１㊁高密度脂蛋白胆固醇(ＨＤＬ￣Ｃ)１.５３ｍｍｏｌ Ｌ－１㊁低密度脂蛋白胆固醇(ＬＤＬ￣Ｃ)３.４９ｍｍｏｌ Ｌ－１ꎮ医嘱:非诺贝特缓释胶囊０.２５ｇꎬｐｏꎬｑｎꎮ依据«２０１４年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议»[１７]ꎬ低密度脂蛋白胆固醇升高是导致动脉粥样硬化形成的关键ꎬ在降脂治疗中ꎬ应将ＬＤＬ￣Ｃ作为主要干预靶点ꎬ而他汀类药物是干预血脂异常的主要药物ꎮ随机临床研究虽然证实贝特类可降低ＴＧ并升高ＨＤＬ￣Ｃꎬ但未能显著减少受试者主要心血管终点事件与全因死亡率ꎬ因此不推荐首选用于血脂异常药物的干预ꎬ若ＴＧ严重升高(ȡ５.６ｍｍｏｌ Ｌ－１)ꎬ为降低急性胰腺炎风险ꎬ可首选贝特类或烟酸类治疗ꎮ本例ＴＧ未严重升高ꎬ患者无他汀类药物禁忌证ꎬ建议首选他汀类药物调脂ꎮ３.３㊀疗程不适宜㊀患者ꎬ女ꎬ６６岁ꎮ入院诊断:原发性肝癌介入手术后ꎻ丙型肝炎肝硬化失代偿期ꎻ肝功能不全ꎻ高血压病３级ꎬ高危组ꎮ血清总胆红素５８μｍｏｌ Ｌ－１㊁血清白蛋白３７.１ｇ Ｌ－１ꎮ医嘱:感冒灵颗粒１０ｇꎬｐｏꎬｔｉｄꎬ用药２１ｄꎻ人血白蛋白注射液５ｇꎬ静脉滴注ꎬｂｉｄꎬ用药２１ｄꎻ血栓通注射液１７５ｍｇ＋０.９％氯化钠注射液２５０ｍＬꎬ静脉滴注ꎬｑｄꎬ用药５１ｄꎮ分析:严重肝肾功能不全者禁用感冒灵颗粒ꎬ且长期大量用药会导致肝肾功能异常ꎻ人血白蛋白注射液治疗肾病及肝硬化等慢性白蛋白缺乏症时ꎬ可每日给予本品５~１０ｇꎬ直至水肿消失ꎬ血清白蛋白含量恢复正常为止ꎬ患者白蛋白已恢复正常ꎬ建议适当停止使用ꎻ血栓通注射液为中药制剂ꎬ疗程２周ꎬ可间隔２~３ｄꎬ根据病情需要再继续下一个疗程ꎬ不建议长期连续用药ꎬ该患者连续用药长达５１ｄꎮ３.４㊀联合用药不适宜㊀患者ꎬ女ꎬ６４岁ꎬ绝经年龄５２岁ꎮ入院诊断:重度骨质疏松症ꎻ肝功能不全ꎮ骨密度提示腰椎Ｔ值－３.０㊁股骨颈Ｔ值－２.７ꎬＡＬＴ１０７Ｕ Ｌ－１ꎬＡＳＴ９９Ｕ Ｌ－１ꎮ医嘱:注射用鲑降钙素５０Ｕ＋０.９％氯化钠注射液１.５ｍＬꎬｉｈꎬｑｄꎻ盐酸雷洛昔芬片６０ｍｇꎬｐｏꎬｑｄꎻ唑来磷酸注射液５ｍｇ＋０.９％氯化钠注射液５００ｍＬꎬ静脉滴注ꎮ依据«原发性骨质疏松症治疗指南»(２０１７年)[１８]ꎬ不建议联合应用相同机制的药物ꎮ个别情况为防止快速骨丢失ꎬ可考虑两种骨吸收抑制剂短期联合使用ꎬ如绝经后妇女短期使用小剂量雌/孕激素替代与雷洛昔芬ꎬ降钙素与双磷酸盐短期联合使用ꎮ且依据雷洛昔芬说明书ꎬ绝经后的前１０年内骨丢失明显加快ꎬ雷洛昔芬预防骨质疏松症适用于绝经１０年以内的妇女ꎮ综合考虑ꎬ建议联用鲑降钙素及唑来磷酸即可ꎮ患者ꎬ女ꎬ６１岁ꎮ入院诊断:肝癌ꎻ肝功能不全ꎻ高血压病３级ꎻ类风湿关节炎ꎮ血压:１８１/１００ｍｍＨｇ㊁血清总胆红素５５μｍｏｌ Ｌ－１ꎮ医嘱:替米沙坦片４０ｍｇꎬｐｏꎬｑｄꎻ贝那普利片１０ｍｇꎬｐｏꎬｑｄꎮ分析:二者均属于肾素￣血管紧张肽￣醛固酮系统抑制剂ꎬ依据«高血压合理用药指南»[１９]ꎬ血管紧张肽转化酶抑制剂(ＡＣＥＩ)和血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂(ＡＲＢ)联用并不优于单药加倍剂量ꎬＥＳＢＡＲＩ㊁ＲＥＩＮ㊁ＣＯＯＰＥＲＡＴＥ研究结果显示ꎬ与仅适用ＡＣＥＩ或ＡＲＢ的患者比较ꎬ两药联用者肾衰竭和高钾血症发生风险均增加１倍以上ꎻ更应注意的是ꎬ联用ＡＲＢ和ＡＣＥＩ的患者中ꎬ８６％仍发生蛋白尿或症状性左室收缩功能不全ꎻ此外ꎬ低血压发生率也升高ꎮ建议联用其他类型的降压药物ꎮ３.５㊀存在禁忌证用药㊀患者ꎬ男ꎬ４２岁ꎮ入院诊断:脂肪肝ꎻ肝功能不全ꎻ２型糖尿病ꎻ高血压病ꎮ空腹血糖８.９ｍｍｏｌ Ｌ－１㊁餐后血糖１３.１ｍｍｏｌ Ｌ－１ꎬＡＬＴ１６１Ｕ Ｌ－１ꎬＡＳＴ６５Ｕ Ｌ－１ꎮ医嘱给予吡格列酮片１５ｍｇꎬｐｏꎬｑｄꎬ依据说明书ꎬ如患者ＡＬＴ水平超过正常上限的２.５倍ꎬ不应用本品治疗ꎮ而该患者ＡＬＴ１６１Ｕ Ｌ－１(正常值０~４０Ｕ Ｌ－１)是正常值上限的４倍ꎮ３.６㊀其他㊀如频繁更换用药品种:患者ꎬ女ꎬ８１岁ꎮ入院诊断:右股骨颈骨折ꎻ瓣膜性心脏病ꎻ肝功能不全ꎮ血清总胆红素５３μｍｏｌ Ｌ－１ꎬ血清白蛋白３０.１ｇ Ｌ－１ꎬＡＬＴ１４１Ｕ Ｌ－１ꎬ右侧人工股骨头置换手术后给予低分子肝素钠注射液４２５０Ｕꎬｉｈꎬｑｄꎬ用药６ｄꎬ更换为那曲肝素钙注射液４１００Ｕꎬｉｈꎬｑｄꎬ用药３ｄꎬ再次更换为依诺肝素钠注射液４０００Ｕꎬｉｈꎬｑ１２ｈꎬ用药５ｄꎮ分析:依据低分子肝素钠说明书ꎬ低分子肝素的相对分子质量和比活可能因生产方法的不同而不同ꎬ因此治疗过程中不建议更换产品的品牌ꎮ而依诺肝素钠注射液说明书亦指出ꎬ由于生产过程㊁相对分子质量㊁抗Ｘａ活性及剂量等不同ꎬ不同的低分子肝素不可互相替代使用ꎮ４㊀结束语㊀肝功能不全患者作为临床上常见的特殊群体ꎬ肝功能的下降不仅会对一些药物的疗效造成影响ꎬ同时也会增加药物治疗期间的不良反应ꎬ开展必要的药学监护是改善此类患者预后和提高治疗效果的重要方式[２０]ꎮ肝损伤患者相对于正常患者而言ꎬ在用药剂量㊁用药方式及用药种类方面均有其特异性ꎬ针对患者的肝损伤程度制定个性化的药学服务方案十分必要ꎮ①通过分析汇总本院肝功能异常患者不合理用药问题ꎬ及时反馈至临床各科室ꎬ避免同类问题再次出现ꎻ②临床药师应加强肝功能异常患者的审核干预工作ꎬ在参考相关权威资料的同时ꎬ密切结合具体临床情况ꎬ协助医生为患者提供合理的用药方案ꎻ③对反复出现的不合理用药问题上报医务科ꎬ纳入科室绩效考核ꎬ督促医生重视合理用药ꎻ④对患者在用药期间ꎬ采取全程健康教育ꎬ涉及药品的合理应用㊁护肝常识㊁健康保健等方面ꎬ提高患者的用药依从性㊁自身疾病知晓率等ꎬ以实现对患者用药的全程监护ꎻ⑤可以通过安装临床合理用药监测系统等软件ꎬ加强临床用药的监管和干预ꎮ总之临床药师参与肝功能不全患者的临床用药监管ꎬ不仅能够提高患者的治疗效果ꎬ且能够使患者在诊疗费用和整体治疗体验上获益ꎬ值得提倡ꎮ参考文献[１]㊀ＦＡＮＸꎬＷＡＮＧＪꎬＸＩＥＬꎬｅｔａｌ.ＡｎｅｗａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｆｏｒＰｏｌｙｇｏｎｕｍｍｕｌｔｉｆｌｏｒｕｍｔｈｕｎｂ￣ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙｉｎｒａｔｓａｎｄｉｔｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ[Ｊ].ＴｏｘｉＲｅｓꎬ２０１５ꎬ４(４):１０８５－１０９７.[２]㊀史秀梅ꎬ胡永领ꎬ梁艳丽ꎬ等.肝功能损害患者临床药学服务模式的探索及效果评价[Ｊ].中国药物警戒ꎬ２０１８ꎬ１５(５):２８６－２９０.[３]㊀章超ꎬ邹红ꎬ康建华ꎬ等.１例肺炎患者应用莫西沙星引起肝功能异常的药学监护[Ｊ].当代医学ꎬ２０１６ꎬ２２(３):８２－８３.[４]㊀国家卫生计生委医政医管局ꎬ国家卫生计生委合理用药专家委员会.国家抗微生物治疗指南[Ｍ].２版.北京:人民卫生出版社ꎬ２０１７:２３６.[５]㊀中国医院协会药事管理专业委员会.质子泵抑制剂临床应用的药学监护[Ｍ].北京:人民卫生出版社ꎬ２０１３:３８－３９.[６]㊀卫生部合理用药专家委员会.中国医师药师临床用药指南[Ｍ].重庆:重庆出版社ꎬ２００９:９１－９３. [７]㊀国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知(２０１５年版)[Ｍ].北京:中国医药科技出版社ꎬ２０１７:１－１４９９.[８]㊀斯威曼.马丁代尔药物大典(原著第３７版)[Ｍ].北京:化学工业出版社ꎬ２０１３:１－２３６４.[９]㊀陈新谦ꎬ金有豫ꎬ汤光.新编药物学[Ｍ].１７版.北京:人民卫生出版社ꎬ２０１４:１－１０７１.[１０]㊀文爱东.肝功能不全患者治疗临床药师指导手册[Ｍ].北京:人民卫生出版社ꎬ２０１３:１－２７３.[１１]㊀美国卫生和公共服务部ꎬ美国国家卫生研究院ꎬ美国国立癌症研究所.常见不良反应事件评价标准(ＣＴＣＡＥ)４.０２版[ＥＢ/ＯＬ].[２０１８－０９－１５].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｍｅｄｄｒａｍｓｓｏ.ｃｏｍ.[１２]㊀吴珊珊ꎬ蔡旭镇ꎬ黄丽娜ꎬ等.１０２２份住院患者不合理用药医嘱的帕累托图分析[Ｊ].中国医院用药评价与分析ꎬ２０１８ꎬ１８(４):５４７－５５３.[１３]㊀韩晓娟ꎬ刘易慧ꎬ张静ꎬ等.１例华法林过度抗凝治疗的原因分析[Ｊ].安徽医药ꎬ２０１８ꎬ２２(３):５２３－５２５. [１４]㊀朱红ꎬ杜春辉ꎬ任秋霞ꎬ等.肝病患者临床治疗的药学监护[Ｊ].医药导报ꎬ２０１８ꎬ３７(８):１０１２－１０１４.[１５]㊀ＣＡＤＬＥＲＭꎬＭＡＮＳＯＵＲＩＭＤꎬＤＡＲＯＵＩＣＨＥＲＯ.Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄｅｌｅｖａｔｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｅｎｚｙｍｅｌｅｖｅｌｓ[Ｊ].ＡｎｎＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒꎬ２００６ꎬ４０(６):１１８６－１１８９.[１６]㊀孙涛ꎬ杨蒙蒙ꎬ杨鹏ꎬ等.万古霉素致患者肝功能异常分析[Ｊ].西北药学杂志ꎬ２０１８ꎬ３３(１):１００－１０３. [１７]㊀２０１４年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组ꎬ中华心血管病杂志编辑委员会血脂与动脉粥样硬化循证工作组ꎬ中华医学会心血管病学分会流行病学组.２０１４年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议[Ｊ].中华心血管病杂志ꎬ２０１４ꎬ４２(８):６３３－６３６. [１８]㊀中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊疗指南(２０１７)[Ｊ].中国全科医学ꎬ２０１７ꎬ２０(３２):３９６３－３９８２.[１９]㊀王鸿懿ꎬ孙宁玲.«高血压合理用药指南»介绍和解读[Ｊ].中华高血压杂志ꎬ２０１６ꎬ２４(６):５１５－５１８. 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肝功能障碍患者合理用药-房文通
依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等
代谢产生毒性代谢物：活性物质生成减少
异烟肼
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—— 排泄
胆汁流量×胆汁药物浓度 胆汁清除率＝
血浆药物浓度
经胆道排泄的药物特点：
1. 可主动分泌 2. 药物是极性物质 3. 相对分子量＞300（5000以内），500左右胆汁排
泄率高 Ø 胆汁排泄：对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物
体内消长的重要影响因素之一 Ø 肝肠循环：延长药物作用的时间
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效应变化： 肝脏疾病或胆道梗
阻时，由于胆汁分泌 减少或胆汁淤积，都 能影响药物经胆汁排 泄 1、胆汁排泄↓
药物体内蓄积
2、肝病状况下，胆道感染时抗生素的治疗效果下降！
CLH =Q×ER= Q·fuCLint/(Q + fuCLint)
Q：肝血流量 ER：肝摄取率 fu：游离药物分数 Clint：肝脏内在清除率(肝药酶活性、肝内药物转运速率)
2 肝清除率CLH的意义
➢ 肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测，临床不 用来作为评估肝脏药物清除能力的指标
➢ 影响因素：肝血流量、蛋白结合率、肝脏内在清 除率/肝药酶活性
泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和 氢化可的松才能起效
轻度肝损时明显降低 重度肝损时保留不到20%
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三、肝功能障碍对药物反应性/药效学的影响
严重肝病可以影响药物的浓度-效应反应，表现在： 1. 敏感性增加：麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药 2. 反应性降低：髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响 3. 肾衰风险增加：ACEI及非甾体类抗炎药引起
原则二：精简用药种类，减少或停用无特异性 治疗作用的药物
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与首关代谢有关的重要药物
心血管系统药 地尔硫礷、硝酸甘油、肼屈嗪、硝酸异
山梨酯、拉贝洛尔、利多卡因、美托洛
尔、哌唑嗪、普萘洛尔、维拉帕米
呼吸系统药物 沙丁胺醇、特布他林
神经系统药物 双氢麦角胺、左旋多巴、新斯的明
镇痛药
阿司匹林、可待因、右丙氧芬、吗啡、
喷他佐辛、哌替啶
抗精神病药 阿米替林、多塞平、丙咪嗪、去甲替林
2.3 根据 CTP 评分调整药物剂量
1964年，Child和Turcotte提出了肝功能 损害分级系统—Child-Turcotte评分，用于肝 硬化患者门体分流术风险的预测。该分级系 统采用腹水、脑病、营养状况、血清胆红素 和血清白蛋白五项指标，将肝硬化患者分为A、 B、C级。
药效增加
药效降低
病例1
2011年，《加拿大医学会杂志》上一篇文 章指出，对于服用钙离子拮抗剂的患者（尤 其是老年患者），若联用红霉素、克拉霉素 等大环内酯类抗菌药物，可能增加低血压和 休克的风险。原因是大环内酯类药物通过抑 制CYP3A4酶，降低钙拮抗剂的首过效应或清 除率，延缓其代谢，增加药物引起低血压及 休克的发生率。
细胞毒类
氟尿嘧啶、巯嘌呤
其他
多潘立酮、甲苯咪唑、口服避孕药、吡
喹酮
1.4 分布
蛋白合成降低
药物的血浆蛋白结合率 下降
结合型药物减少，游离 型药物增加
药物的作用增强，不良 反应增加
胆汁排泄障碍
高胆红素血症
与药物竞争蛋白质结合 结合型药物减少，游离 型药物增加 药物作用增强，不良反 应增加
效应结果：
2、肝功能异常时的合理用药
2.1 肝功能不全患者用药时需考虑药动 学特征和各种病理因素
①代谢途径和代谢酶的活性； ②肝提取率； ③蛋白结合率； ④肝血流灌注的变化； ⑤肝脏疾病引起的肝内和肝外分流； ⑥肝病类型。
肝功能不全时需要调整剂量的药物 ①具有中度或高蛋白结合率 ②肝提取率高( EH＞0.77) ③主要经肝脏转化为有活性药物而发
力↓ • 胆汁分泌与排泄障
碍
药物效应变化结果
• 药物的摄取及代谢能力均降低 • 肝脏对药物的摄取↓ • 肝首过清除减少 • 与肝药酶相关的药物代谢减慢，
药物消除延迟 • 经胆汁排泄的药物消除延迟
肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系
1. 药物清除率随肝病程度加重而降低 2. 不同药代酶的内在清除率降低速度及
物代谢过程中的产物，也可以造成肝损害。
1.1 影响肝功能的病因
生物性因素 • 病毒、细菌、寄生虫 化学性因素 • 工业毒物、药物、酒精中毒 遗传性因素 • 肝豆状核变性、原发性血色病 免疫性因素 • 胆汁性肝硬化、活动性肝炎 营养性因素 • 饥饿、黄曲霉素、亚硝酸盐
1.2肝功能障碍时的病理生理改变
代谢
水、电解质 代谢紊乱
糖、蛋白质 代谢障碍
生物转 化
生物转化功 能异常
分泌
胆汁分泌和 排泄障碍
血流
门静脉高压
侧支循环的 建立与扩大 肝血流量下
降
病理生理改变
肝血流量下降 侧支循环的建立 蛋白质合成减少 生物转化功能障碍胆汁排 泄障碍
药动学变化
吸收 分布 代谢 排泄
1.3 吸收
上腔静脉
心脏
下腔静脉
患者，75岁，男性，患冠心病伴高血压 30余年，血压最高时达180/100mmHg。长期 服用硝苯地平20mg bid，依那普利10mg qd， 血压控制尚可。近日因患者出现上呼吸道感 染，医生给予琥乙红霉素0.5g tid。随后， 患者诉出现阵发性头晕、黑矇就诊，查BP 80/50 mmHg，因拟诊心衰入院，后用多巴胺 静滴维持血压。
药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述：
CA：进入肝的药浓；CV：流出肝的药浓 ER：0~1 ER高的药物，受肝血流量影响大；首过效应
显著。 ER低的药物，则受血浆蛋白结合率影响大。
肝首过效 应降低
药物经体循环 前代谢减少
进入体循环药 物原型增加
药物生物利用度 增大，活性增加
前药分解减少/活性 代谢产物减少
高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显 著升高
Vd低→疗效显著影响 毒副反 应↑
低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变 化不明显
肝硬化时游离型药物浓度改变（%）
药物
结合型% 游离型增加%
甲苯磺丁脲
＞70
115
保泰松
98
400
1.5 代谢
影响因素
• 有效肝细胞数量↓ • 肝血流量↓ • 门脉血液分流 • 肝药酶含量↓、活
挥作用 ④主要经胆汁排泄
⑤治疗窗窄，肝脏疾病容易使药物浓 度过低不能达到应有的疗效或者浓
2.2 用药原则
• 尽量选择不经肝脏代谢和对肝脏毒性小的 药物
• 精简用药，少用或不用无特异性治疗作用 的药物
• 避免选用前体药物，直接选用活性母药 • 评估肝功能程度，结合药物肝脏清除程度，
选择用药 • 充分考虑肝功能障碍时机体对药物敏感性
肝功能不全与合理用药
内容
1 • 肝功能异常对药物代谢的影响 2 • 肝功能异常时的合理用药
1、肝功能异常对药物代谢的影响
肝脏是机体最大的代谢、解毒器官，也是最重要 的药物代谢部位。虽然许多组织都能进行药物代谢， 但是药物主要的代谢反应几乎都发生在肝脏。
肝脏的病理生理状态可以影响药物在体内的代 谢过程，从而影响药物的疗效和不良反应。同时药
1.6 排泄
肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌减 少或胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排泄。
胆汁排泄↓ 药物体内蓄积
胆汁浓度<血清
青霉素G 阿莫西林 头孢呋辛 头孢他啶 万古霉素
胆汁浓度=血清
氨苄西林 头孢西丁 头孢哌酮 头孢拉啶 环丙沙星 克林霉素 多西环素 甲硝唑
程度不一致 a. 下降慢且程度较小 CYP2D6、葡萄糖醛酸转移酶 中、重度肝损时才降低重度肝损 时尚有50%以上 b. 降低快而明显 CYP3A4、CYP2C19 轻度肝损时明显降低重度肝损时保 留不到20%
普通药物
前体药物
生物转化
t1/2↑ 药效增强、药 物蓄积，生物利用度 增强
活性代谢产物生成减 少，药理效应降低
肝脏
口服药物
门静脉 肠道吸收
首过效应与肝提取率
口服药物在吸收过程中，药物在消化道和 肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被 代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的 现象，称为“首过效应”（first pass effect)。
引起首过消除减少的原因主要有： 门静脉高压、门体分流导致肝脏血流减少， 进入肝脏的药物量减少； 肝病时肝细胞对药物的提取率下降