肝功能不全与合理用药

药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述：
CA：进入肝的药浓；CV：流出肝的药浓 ER：0~1 ER高的药物，受肝血流量影响大；首过效应
显著。 ER低的药物，则受血浆蛋白结合率影响大。
ຫໍສະໝຸດ Baidu
肝首过效 应降低
药物经体循环 前代谢减少
进入体循环药 物原型增加
药物生物利用度 增大，活性增加
前药分解减少/活性 代谢产物减少
挥作用 ④主要经胆汁排泄
⑤治疗窗窄，肝脏疾病容易使药物浓 度过低不能达到应有的疗效或者浓
2.2 用药原则
• 尽量选择不经肝脏代谢和对肝脏毒性小的 药物
• 精简用药，少用或不用无特异性治疗作用 的药物
• 避免选用前体药物，直接选用活性母药 • 评估肝功能程度，结合药物肝脏清除程度，
选择用药 • 充分考虑肝功能障碍时机体对药物敏感性
患者，75岁，男性，患冠心病伴高血压 30余年，血压最高时达180/100mmHg。长期 服用硝苯地平20mg bid，依那普利10mg qd， 血压控制尚可。近日因患者出现上呼吸道感 染，医生给予琥乙红霉素0.5g tid。随后， 患者诉出现阵发性头晕、黑矇就诊，查BP 80/50 mmHg，因拟诊心衰入院，后用多巴胺 静滴维持血压。
程度不一致 a. 下降慢且程度较小 CYP2D6、葡萄糖醛酸转移酶 中、重度肝损时才降低重度肝损 时尚有50%以上 b. 降低快而明显 CYP3A4、CYP2C19 轻度肝损时明显降低重度肝损时保 留不到20%
普通药物
前体药物
生物转化
t1/2↑ 药效增强、药 物蓄积，生物利用度 增强
活性代谢产物生成减 少，药理效应降低
高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显 著升高
Vd低→疗效显著影响 毒副反 应↑
低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变 化不明显
肝硬化时游离型药物浓度改变（%）
药物
结合型% 游离型增加%
甲苯磺丁脲
＞70
115
保泰松
98
400
1.5 代谢
影响因素
• 有效肝细胞数量↓ • 肝血流量↓ • 门脉血液分流 • 肝药酶含量↓、活
2.3 根据 CTP 评分调整药物剂量
1964年，Child和Turcotte提出了肝功能 损害分级系统—Child-Turcotte评分，用于肝 硬化患者门体分流术风险的预测。该分级系 统采用腹水、脑病、营养状况、血清胆红素 和血清白蛋白五项指标，将肝硬化患者分为A、 B、C级。
肝脏
口服药物
门静脉 肠道吸收
首过效应与肝提取率
口服药物在吸收过程中，药物在消化道和 肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被 代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的 现象，称为“首过效应”（first pass effect)。
引起首过消除减少的原因主要有： 门静脉高压、门体分流导致肝脏血流减少， 进入肝脏的药物量减少； 肝病时肝细胞对药物的提取率下降
力↓ • 胆汁分泌与排泄障
碍
药物效应变化结果
• 药物的摄取及代谢能力均降低 • 肝脏对药物的摄取↓ • 肝首过清除减少 • 与肝药酶相关的药物代谢减慢，
药物消除延迟 • 经胆汁排泄的药物消除延迟
肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系
1. 药物清除率随肝病程度加重而降低 2. 不同药代酶的内在清除率降低速度及
物代谢过程中的产物，也可以造成肝损害。
1.1 影响肝功能的病因
生物性因素 • 病毒、细菌、寄生虫 化学性因素 • 工业毒物、药物、酒精中毒 遗传性因素 • 肝豆状核变性、原发性血色病 免疫性因素 • 胆汁性肝硬化、活动性肝炎 营养性因素 • 饥饿、黄曲霉素、亚硝酸盐
1.2肝功能障碍时的病理生理改变
2、肝功能异常时的合理用药
2.1 肝功能不全患者用药时需考虑药动 学特征和各种病理因素
①代谢途径和代谢酶的活性； ②肝提取率； ③蛋白结合率； ④肝血流灌注的变化； ⑤肝脏疾病引起的肝内和肝外分流； ⑥肝病类型。
肝功能不全时需要调整剂量的药物 ①具有中度或高蛋白结合率 ②肝提取率高( EH＞0.77) ③主要经肝脏转化为有活性药物而发
与首关代谢有关的重要药物
心血管系统药 地尔硫礷、硝酸甘油、肼屈嗪、硝酸异
山梨酯、拉贝洛尔、利多卡因、美托洛
尔、哌唑嗪、普萘洛尔、维拉帕米
呼吸系统药物 沙丁胺醇、特布他林
神经系统药物 双氢麦角胺、左旋多巴、新斯的明
镇痛药
阿司匹林、可待因、右丙氧芬、吗啡、
喷他佐辛、哌替啶
抗精神病药 阿米替林、多塞平、丙咪嗪、去甲替林
1.6 排泄
肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌减 少或胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排泄。
胆汁排泄↓ 药物体内蓄积
胆汁浓度<血清
青霉素G 阿莫西林 头孢呋辛 头孢他啶 万古霉素
胆汁浓度=血清
氨苄西林 头孢唑啉 头孢噻肟 阿米卡星
胆汁浓度>血清
头孢西丁 头孢哌酮 头孢拉啶 环丙沙星 克林霉素 多西环素 甲硝唑
肝功能不全与合理用药
内容
1 • 肝功能异常对药物代谢的影响 2 • 肝功能异常时的合理用药
1、肝功能异常对药物代谢的影响
肝脏是机体最大的代谢、解毒器官，也是最重要 的药物代谢部位。虽然许多组织都能进行药物代谢， 但是药物主要的代谢反应几乎都发生在肝脏。
肝脏的病理生理状态可以影响药物在体内的代 谢过程，从而影响药物的疗效和不良反应。同时药
药效增加
药效降低
病例1
2011年，《加拿大医学会杂志》上一篇文 章指出，对于服用钙离子拮抗剂的患者（尤 其是老年患者），若联用红霉素、克拉霉素 等大环内酯类抗菌药物，可能增加低血压和 休克的风险。原因是大环内酯类药物通过抑 制CYP3A4酶，降低钙拮抗剂的首过效应或清 除率，延缓其代谢，增加药物引起低血压及 休克的发生率。
代谢
水、电解质 代谢紊乱
糖、蛋白质 代谢障碍
生物转 化
生物转化功 能异常
分泌
胆汁分泌和 排泄障碍
血流
门静脉高压
侧支循环的 建立与扩大 肝血流量下
降
病理生理改变
肝血流量下降 侧支循环的建立 蛋白质合成减少 生物转化功能障碍胆汁排 泄障碍
药动学变化
吸收 分布 代谢 排泄
1.3 吸收
上腔静脉
心脏
下腔静脉
细胞毒类
氟尿嘧啶、巯嘌呤
其他
多潘立酮、甲苯咪唑、口服避孕药、吡
喹酮
1.4 分布
蛋白合成降低
药物的血浆蛋白结合率 下降
结合型药物减少，游离 型药物增加
药物的作用增强，不良 反应增加
胆汁排泄障碍
高胆红素血症
与药物竞争蛋白质结合 结合型药物减少，游离 型药物增加 药物作用增强，不良反 应增加
效应结果：