胶质瘤的分子病理分类和靶向治疗研究

胶质瘤的分子病理分类和靶向治疗研究江涛赵雅度随着人类基因组计划的完成，蛋白质组计划的启动，微阵列(microarray)技术的发展，对人体实体性肿瘤瘤细胞信号传导通路有了更加深入地研究，对其表面受体变化、生长因子、抑癌基因、癌基因变化作出的诊断，可以反映出某一具体的肿瘤细胞恶性生物学行为，如：分化异常、无限生长、转移侵袭、抗化疗药物与放疗敏感性等瘤细胞的相关生物信息，是对传统病理分类诊断的重要补充¨?。

分子病理是对瘤细胞进行上述指标的检测，是在组织病理基础上进行亚分类，这种分类可以指导我们对实体性肿瘤进行个体化综合治疗∞4 o。

多年的临床实践表明∞o，单纯手术治疗胶质瘤疗效颇不理想，必须采取综合治疗方案，包括：手术、放射治疗和化学药物治疗，手术与放射治疗临床上都为局部治疗，而化疗是一种全脑治疗(全身治疗)，在预防术后胶质瘤复发、侵袭性生长起着一定作用。

由于基因治疗还有许多技术问题需要解决，尚待定论。

目前，被认为最有前途的另一种临床治疗方法为免疫治疗，这种技术在美国已进入临床Ⅲ期，预计将会有新的进展。

人体实体性肿瘤在分子病理指导下的个体化综合治疗方案已取得了重大进展¨’9o。

表皮生长因子受体(EGFR)是目前研究最多的靶点，许多癌细胞表面有EGFR的表达或过度表达，43％～89％的肺癌患者存在EGFR过度表达。

针对胶质细胞起源．综述．EGFR的分子靶向治疗的药物可分为两类：一类是酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，与细胞内酪氨酸激酶结合并其功能抑制，TKI已于2003年在美国上市，2005年在我国上市；另一类是人工合成的单克隆抗体(MAb)，可与EGFR的细胞外结合区域结合，从而阻断配体与EGFR的结合与活化，MAb已于2004年在美国上市。

这样不论细胞外阻断EGFR的结合或抑制细胞内酪氨酸激酶功能，均可影响癌细胞的信号传递系统，从而抑制癌细胞的增殖、分化、侵袭性生长。

以上两种针对EGFR的分子靶向治疗的药物可明显提高患者的生存质量并改善患者的症状。

另一个成功的例子是乳腺癌的靶向治疗，美国FDA新近批准的针对HER一2／NEU阳性的乳腺癌患者的新药群司珠单抗(trastuzumab)，可以明显提高HER-2／NEU阳性乳腺癌患者的疗效。

关于胶质瘤的靶向分子治疗，也取得了重要进展。

胶质瘤从始祖细胞发生、发展为胶质母细胞瘤的主要环节¨“”o见图1：简要说明了始祖胶质瘤细胞发生、发展为胶质母细胞的主要过程和关键基因的变化。

始祖胶质瘤细胞发生、发展为胶质母细胞瘤主要有两种起源，一种是以EGFR起源，直接发展为胶质母细胞瘤，另一种是以v53突变，发展为间变星形细胞瘤后者再发生肿瘤抑癌基因PTEN的突变，进一步发展为胶质母细胞瘤。

LOHl7p p53变异(>65％) RGRF过表达，倍增LOHl7ppDGF-A，PDGF—a p53突变l过表达(-60％) MDM2倍增(<10％)J 过表达(～50％)星形细胞癌(WHOⅡ级)LOHl3q LOHl9q(一65％) p16丢失(30％～40％) LOHl0／PTEN RB变异● LOH9p(CDKN2A／B)退行性变星形细胞瘤PDGF—RⅡLOH9p LOHl0／PTENPDGFVEGF(CDKN2A／B)I DCC失表达(～50％) LOHloq／PTEN(一80％) 、i PDGFR-IX倍增(<10％) RB变异I继发胶质母细胞瘤原发胶质母细胞瘤其他来源的胶质母细胞瘤(WHO IV级) (WHO IV缀) (wHOⅣ级)巨细胞胶质母细胞瘤新生儿胶质母细胞瘤其他原发的年轻患者胶质母细胞瘤图1 胶质细胞发生胶质母细胞瘤机制作者单位：100050首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心北京市神经外科研究所通信作者：江涛，Email：jiangta0369@sohu，eom据图1所示主要基因的变化过程，各国科学家开展了针对胶质母细胞瘤关键基因靶向治疗的药物研究，表1中所列药物已进入临床Ⅱ期研究，相信在不远的将来，胶质瘤的靶向药物治疗将给患者带来福音‘14,6]。

目前，神经分子病理诊断通过分子生物学手段检测在某些胶质瘤治疗中也取得了重大进展，联合丢失1P和19q的单纯少枝胶质细胞瘤患者对化疗敏感，可以明显延长其生命周期，中位生存期为123个月，其中1P完整存在伴有053变异的患者，中位生存期为71个月；lp完整存在无p53变异的患者，中位生存期为16个月。

1P和19q及053的分子病理检测在较大的神经肿瘤中心已经成为常规检查，可以有效地指导少枝胶质细胞瘤的化疗与预测少枝胶质细胞瘤患者的存活期‘7,15】。

万方数据虫堡生E型叁圭：QQ!至!月箍竺鲞筮!!翅g!也』!堡疆：!!也!坚尘旦!塑!：y!!：丝：盟!：!! 表1 目前正在研究的胶质母细胞瘤靶向治疗药物靶点部位药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂Gefitinib，Erlotinib磷酸肌醇三激酶抑制剂CCI-779，RAD-001转移酶抑制剂SCH66336，RI 15777血管内皮生长酪氨酸激酶抑制剂SU5416，PTK787整合素拈抗剂Thalidomide，EMDl21974内皮素受体拮抗剂Atrasetan金属蛋白酶基质受体拮抗剂Marimastat，Metastat，Prinomastat蛋白体抑制因子PS341环氧合酶抑制剂Celecoxib世界卫生组织(WHO)于1979、1993、2000年先后颁布了三版《神经系统肿瘤组织学分类》¨?。

1979年版分类是以肿瘤的纯形态学改变为基础，1993年版分类特点是免疫组织化学技术广泛应用到了神经系统肿瘤的病理诊断中，使得胶质瘤的诊断和鉴别诊断更加精确，也增补了一些新的肿瘤类型。

2000年版分类特点是在内容上增加了大量的分子病理学研究结果。

2000年版修订的神经系统肿瘤的分类改变了过去单纯的组织学分类和病理分级的形式，形成了以临床病理学为基础、与分子病理学相互联系的分类∞川。

例如，星形细胞瘤弥漫浸润性生长，手术很难做到全部切除，术后容易复发，肿瘤的恶性程度可能升级。

分子病理学的研究结果表明，这类患者的预后并不完全相同。

分化较好的星形细胞瘤演变成胶质母细胞瘤，关键基因变化是p53发生突变，是继发胶质母细胞瘤发生的始动基因。

年轻的胶质瘤患者，p53发生突变，对放疗与化疗相对敏感，相对存活期长；而EGFR过度表达的胶质母细胞瘤的老年患者，对放疗与化疗反应差，存活期短㈣。

传统病理学主要是以形态学为基础，虽然借助于很多高新技术，如免疫组化学、透射电镜、免疫电镜、形态学分析等手段，但是，所能提供的信息局限于瘤与非瘤、良性瘤与恶性瘤、肿瘤的来源、分类与分级等。

随着社会和医学的发展，这些信息已经满足不了患者和医生的需要，患者及其家属希望了解肿瘤的预后、生存期长短及生存质量等，医生希望获得可依据的信息，以便对个体设计切实可行的治疗方案¨o。

如上所述，形态学上诊断相同的同一种肿瘤，其命运是不同的，包括预后、是否适合手术治疗、对放疗和化疗是否敏感等都存在很大的差异，这些与肿瘤的基因和(或)蛋白水平上的改变，即肿瘤的生物学行为有关，由此对肿瘤分子病理学的需要突湿出来‘2’0’7’”’”o。

分子病理学通过个体化肿瘤细胞的免疫组化标志物、染色体标志物、基因标志物，在基因和(或)蛋白水平上对肿瘤细胞的受体、生长因子、抑癌基因、癌基因等变化进行检测，依据这些指标，精确地判断某一具体肿瘤细胞的生物学行为，有针对性地设计不同的治疗方案，因此，这种治疗方案是在分子病理指导下的个体化综合治疗方案。

举例说明：如：ki-67是一种细胞增殖核抗原，也是目前较为肯定的核增殖标志基因，属非组蛋白，近核仁区。

分子病理检测，某一肿瘤标本ki-67表达阳性，说明胶质瘤处于s期细胞较多，这类患者在治疗上，不宜于手术后放疗，而应在放疗之前选择对s期细胞敏感的化疗药物，先杀灭s期细胞后，再进行放疗，形成一种新的序贯疗法，它有别于传统的恶性胶质瘤序贯疗法，即：手术、放射治疗、化学治疗。

目前，神经分子病理在临床上的应用尚未获得WHO的认同，但实际上，有些较大的神经肿瘤治疗中心，已在广泛应用分子病理诊断，并作为传统组织病理诊断的重要补充旧1。

WHO没有采纳分子病理诊断的一个重要原因是：肿瘤细胞是一种突变的异常细胞，这种异常细胞在基因水平上的改变使其表达发生紊乱，导致同一类肿瘤的生物学行为的个体差异较大，在制定共同诊断与判断预后标准方面存在很多困难Ⅲ1。

在这里，我们强调传统的形态病理学诊断是金标准，坚持分子病理不能与传统的常规病理分离，要以常规的HE染色为基础，配合特殊染色、免疫组化和肿瘤细胞的增殖动力学检测、染色体检测。

因此，今后胶质瘤治疗的发展方向将是：加强胶质瘤的分子病理研究，开发出靶向治疗的药物，采取个体化综合治疗方案，以提高胶质瘤疗效。

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