最新6 第六章 神经退行性疾病治疗药物_PPT课件PPT课件
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➢ 具邻苯二酚结构，极易氧化变色。高温，光，碱和重金属离 子可加速其变化；注射液常加L-盐酸半胱氨酸作抗氧剂。
➢ 与外周脱羧酶抑制剂如卡比多巴合用，可减小其外周代谢, 显著增加进入脑内的左旋多巴量，降低外周不良反应。
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“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材
3．影响多巴胺代谢的药物
（Drugs affecting dopamine metabolism）
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“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材
7Baidu Nhomakorabea
“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材
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“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材
非麦角生物碱类--阿扑吗啡
OH HO
NH2
CH3
CH3
F3C O
N
NH2 S
美金刚（Memantine） 非竞争性NMDA受体拮抗剂 可减少谷氨酸的神经毒性作用 作用弱，选择性差，小剂量时
即有较严重的不良反应
利鲁唑（Riluzole） 可抑制谷氨酸神经毒性， 减慢运动神经的退化进程, 治疗肌萎缩侧索硬化症患者
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“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材
根据内源性底物多巴胺设计，其芳环上的邻苯二酚和硝基的存在对活性 十分重要。
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三、NMDA受体拮抗剂
(NMDA receptor antagonists)
➢ 谷氨酸受体亚型N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗 剂通过拮抗海马和大脑皮层中兴奋性氨基酸受体--NMDA 受体，防止兴奋性毒素损害黑质-纹状体DA神经元，而起 治疗PD的作用。
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“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材
➢ 儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂
HO
HO NO2
O
N CH3 CN
CH3
恩他卡朋（entacapone） 可逆、特异、主要作用于 外周的COMT抑制剂, 与左旋多巴制剂同时使用。
O HO
HO NO2
CH3
托卡朋（tolcapone） 选择性和可逆性的COMT抑制剂 原发性帕金森病的辅助治疗
➢ 其生物前体左旋多巴（levodopa，L-多巴）可有效改进 PD病患者的状况。
H O
C O O HL-氨 基 酸 脱 羧 酶H O
N H 2
N H 2
脑 内
L-多 巴
多 巴 胺
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“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材
左旋多巴（levodopa）
➢ 化学名: (S)-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸 ，别名L-多巴（ L-dopa）。
➢ 是近年发展的非多巴胺系统治疗PD的重要靶点。
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O CH3
H3C N
N
OCH3
ON N
OCH3
H 3C
伊曲茶碱 日本协和发酵麒麟制药 公司 研发, 2013年 在日本首 次 获 批 ,选 择 性 腺 苷 A2A 受 体 拮 抗 剂
6 第六章 神经退行性疾病治疗 药物_PPT课件
“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材
➢ 神经退行性疾病: 一类原发性神经元退行性病变 或凋亡引起的慢性进行性神经系统疾病;
➢ 主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索 硬化症等。
➢ 随着年龄的增长，DNA损伤的累积，蛋白变性 等其它疾病使神经退行性疾病变得更加常见。
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非麦角生物碱类--盐酸罗匹尼罗
➢ 化学名: 4-[2-（二丙氨基）乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮 盐酸盐
➢ 强效选择性、 D2受体激动剂。作用于纹状体内突触后受体， 补偿DA的不足，提高交感神经紧张性, 持续时间较短。
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第一节 抗帕金森病药
(Anti-Parkinson’s Disease Drugs)
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）, 又称震颤麻痹， 是一种多发生于老年人的慢性、进行性神经系统变性 疾病。
临床表现为经典的三联征：静止性震颤、肌肉强直和 运动迟缓，并伴有知觉、识别和记忆障碍。
N H
CH3 阿 扑 吗 啡 （ apom orphine）
OH HO
OH HO
NH2
多 巴 胺 (trans-α旋 转 异 构 体)
NH2 多 巴 胺 (trans-β旋 转 异 构 体 )
阿扑吗啡, 强效D1、D2激动剂，其抗帕金森病作用与L-dopa相当。 阿扑吗啡激动多巴胺受体的原因: 多巴胺有多种构象，包括trans-α和trans-β 构象，且以trans-α旋转构型与受体结合。而阿扑吗啡结构的黑体部分相当于 多巴胺的trans-α构象。
➢ 抑制影响多巴胺体内代谢酶--MAO-B、COMT和多巴 胺β-羟基化酶，降低脑内多巴胺的代谢，从而提高脑 内多巴胺水平，对帕PD病具有治疗作用。
➢ 单胺氧化酶-B抑制剂
CH3
N H3C
CH
司来吉兰（selegiline） 高选择性MAO-B非可逆抑制剂 具温和的抗帕金森病作用
H
H N
CH
雷沙吉兰（Rasagiline） 二代高选择性MAO-B非可逆抑制剂 早期PD的一线治疗用药
罗匹尼罗的合成:
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非麦角生物碱类--盐酸普拉克索
➢ 化学名: (S)- N6 -丙基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2,6-二胺二 盐酸盐一水合物
➢ 高选择性作用于多巴胺D2受体，且对DA神经有保护作用， 可单用治疗早期PD，也可与多巴胺合用治疗晚期症状。
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盐酸普拉克索的合成:
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2．多巴胺替代物（Dopamine replacers）
➢ 多巴胺对影响PD病的发生、发展等有十分重要的作用， 但碱性较强，在体内以质子化形式存在，不能透过血脑 屏障进入中枢，不能直接供药用。
四、腺苷A2A受体抑制剂
(Adenosine A2Areceptor inhibitors)
➢ 腺苷A2A受体属G蛋白耦联受体, 参与调控乙酰胆碱和 GABA在纹状体的释放;
➢ 其拮抗剂可抑制神经元纹状体中GABA的作用，补偿 PD病人多巴胺D1受体GABA的释放，及多巴胺D2受体 神经元抑制引起的DA损失;
➢ 与外周脱羧酶抑制剂如卡比多巴合用，可减小其外周代谢, 显著增加进入脑内的左旋多巴量，降低外周不良反应。
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3．影响多巴胺代谢的药物
（Drugs affecting dopamine metabolism）
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非麦角生物碱类--阿扑吗啡
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F3C O
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NH2 S
美金刚（Memantine） 非竞争性NMDA受体拮抗剂 可减少谷氨酸的神经毒性作用 作用弱，选择性差，小剂量时
即有较严重的不良反应
利鲁唑（Riluzole） 可抑制谷氨酸神经毒性， 减慢运动神经的退化进程, 治疗肌萎缩侧索硬化症患者
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根据内源性底物多巴胺设计，其芳环上的邻苯二酚和硝基的存在对活性 十分重要。
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三、NMDA受体拮抗剂
(NMDA receptor antagonists)
➢ 谷氨酸受体亚型N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗 剂通过拮抗海马和大脑皮层中兴奋性氨基酸受体--NMDA 受体，防止兴奋性毒素损害黑质-纹状体DA神经元，而起 治疗PD的作用。
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“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材
➢ 儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂
HO
HO NO2
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N CH3 CN
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恩他卡朋（entacapone） 可逆、特异、主要作用于 外周的COMT抑制剂, 与左旋多巴制剂同时使用。
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托卡朋（tolcapone） 选择性和可逆性的COMT抑制剂 原发性帕金森病的辅助治疗
➢ 其生物前体左旋多巴（levodopa，L-多巴）可有效改进 PD病患者的状况。
H O
C O O HL-氨 基 酸 脱 羧 酶H O
N H 2
N H 2
脑 内
L-多 巴
多 巴 胺
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左旋多巴（levodopa）
➢ 化学名: (S)-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸 ，别名L-多巴（ L-dopa）。
➢ 是近年发展的非多巴胺系统治疗PD的重要靶点。
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O CH3
H3C N
N
OCH3
ON N
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H 3C
伊曲茶碱 日本协和发酵麒麟制药 公司 研发, 2013年 在日本首 次 获 批 ,选 择 性 腺 苷 A2A 受 体 拮 抗 剂
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“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材
➢ 神经退行性疾病: 一类原发性神经元退行性病变 或凋亡引起的慢性进行性神经系统疾病;
➢ 主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索 硬化症等。
➢ 随着年龄的增长，DNA损伤的累积，蛋白变性 等其它疾病使神经退行性疾病变得更加常见。
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非麦角生物碱类--盐酸罗匹尼罗
➢ 化学名: 4-[2-（二丙氨基）乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮 盐酸盐
➢ 强效选择性、 D2受体激动剂。作用于纹状体内突触后受体， 补偿DA的不足，提高交感神经紧张性, 持续时间较短。
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第一节 抗帕金森病药
(Anti-Parkinson’s Disease Drugs)
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）, 又称震颤麻痹， 是一种多发生于老年人的慢性、进行性神经系统变性 疾病。
临床表现为经典的三联征：静止性震颤、肌肉强直和 运动迟缓，并伴有知觉、识别和记忆障碍。
N H
CH3 阿 扑 吗 啡 （ apom orphine）
OH HO
OH HO
NH2
多 巴 胺 (trans-α旋 转 异 构 体)
NH2 多 巴 胺 (trans-β旋 转 异 构 体 )
阿扑吗啡, 强效D1、D2激动剂，其抗帕金森病作用与L-dopa相当。 阿扑吗啡激动多巴胺受体的原因: 多巴胺有多种构象，包括trans-α和trans-β 构象，且以trans-α旋转构型与受体结合。而阿扑吗啡结构的黑体部分相当于 多巴胺的trans-α构象。
➢ 抑制影响多巴胺体内代谢酶--MAO-B、COMT和多巴 胺β-羟基化酶，降低脑内多巴胺的代谢，从而提高脑 内多巴胺水平，对帕PD病具有治疗作用。
➢ 单胺氧化酶-B抑制剂
CH3
N H3C
CH
司来吉兰（selegiline） 高选择性MAO-B非可逆抑制剂 具温和的抗帕金森病作用
H
H N
CH
雷沙吉兰（Rasagiline） 二代高选择性MAO-B非可逆抑制剂 早期PD的一线治疗用药
罗匹尼罗的合成:
11
“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材
非麦角生物碱类--盐酸普拉克索
➢ 化学名: (S)- N6 -丙基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2,6-二胺二 盐酸盐一水合物
➢ 高选择性作用于多巴胺D2受体，且对DA神经有保护作用， 可单用治疗早期PD，也可与多巴胺合用治疗晚期症状。
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“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材
盐酸普拉克索的合成:
13
“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材
2．多巴胺替代物（Dopamine replacers）
➢ 多巴胺对影响PD病的发生、发展等有十分重要的作用， 但碱性较强，在体内以质子化形式存在，不能透过血脑 屏障进入中枢，不能直接供药用。
四、腺苷A2A受体抑制剂
(Adenosine A2Areceptor inhibitors)
➢ 腺苷A2A受体属G蛋白耦联受体, 参与调控乙酰胆碱和 GABA在纹状体的释放;
➢ 其拮抗剂可抑制神经元纹状体中GABA的作用，补偿 PD病人多巴胺D1受体GABA的释放，及多巴胺D2受体 神经元抑制引起的DA损失;