药物分析第(9)章

尼莫地平的鉴别：
取本品约20mg，加乙醇溶解后，加新制的5%硫 酸亚铁铵溶液2ml，硫酸溶液1滴与氢氧化钾溶液1ml， 强烈振摇，1分钟内沉淀由灰绿色变为红棕色。
8
一、化学鉴别法
（二） 与氢氧化钠试液反应
二氢吡啶类药物的丙酮溶液与氢氧化钠试液反
应显橙红色。硝苯地平、尼群地平、尼索地平
硝苯地平的鉴别：
二、紫外-可见分光光度法
尼群地平软胶囊含量测定 避光操作 在353nm处测定无水乙醇溶液吸光度
采用对照品比较法
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尼群地平软胶囊
【含量测定】 避光操作，取本品10粒置小烧杯中，用剪 刀剪破囊壳，加无水乙醇少量，振摇使溶解后，将内容物 与囊壳全部转移至具塞锥形瓶中，用无水乙醇反复冲洗剪 刀及小烧杯，洗液并入锥形瓶中，将锥形瓶密塞，置40℃ 水浴中加热15分钟，并时时振摇，将内容物移入100ml量 瓶中，用无水乙醇反复冲洗囊壳和锥形瓶，洗液并入量瓶 中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置 100ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，照紫外-可 见分光光度法(附录Ⅳ A)在353nm的波长处测定吸光度； 另取尼群地平对照品适量，精密称定，用无水乙醇溶解并 定量稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，同法测定，计算， 即得。
25
非洛地平
有关物质 避光操作。取本品，精密称定，加甲醇溶解并 定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液； 另取2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-3，5-吡啶二甲酸甲 酯乙酯(杂质Ⅰ)，精密加入供试品溶液1ml，用流动相稀释 至刻度。摇匀，作为对照溶液。用十八烷基硅烷键合硅胶 为填充剂；以甲醇-乙腈-水(50:15:35)为流动相；检测波长 为238nm。供试品溶液色谱图中如有与杂质Ⅰ保留时间一 致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过0.1％；其他 单个杂质峰面积不得大于对照溶液中非洛地平峰面积(0.5 ％)；杂质总量不得过1.0％。
取本品约25mg，加丙酮1ml溶解，加20%氢 氧化钠溶液3~5滴振摇，溶液显橙红色。
9
一、化学鉴别法
（二） 与氢氧化钠试液反应 尼群地平: 取本品约50mg，加丙酮1ml，加20％氢氧化钠试 液3～5滴，溶液显橙红色。 尼索地平： 取本品约30mg，加丙酮2ml溶解，加20％氢氧化 钠试液3～5滴，振摇，溶液显橙红色。
4. Ce4+具黄色，Ce3+无色，故Ce4+自身可做指示剂，
但不够灵敏。
5. Ce(SO4)2标准溶液稳定，长时间放置、曝光、
加热不会引起浓度的变化，且Ce4+还原为Ce3+是单
电子转移，不生成中间价态的产物，反应简单， 副反应少。
31
一、铈量法
讨论:
6. 大部分有机物不与Ce(SO4)2作用，不干扰测定。
7. 适合于糖浆剂、片剂等制剂的测定。
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硝苯地平
【含量测定】 取本品约0.4g，精密称定，加无 水乙醇50ml，微温使溶解，加高氯酸溶液(取70％ 高氯酸8.5ml，加水至100ml)50ml、邻二氮菲指 示液3滴，立即用硫酸铈滴定液(0.1mol/L)滴定， 至近终点时，在水浴中加热至50℃左右，继续缓 缓滴定至橙红色消失，并将滴定的结果用空白试 验校正。每1ml硫酸铈滴定液(0.1mol/L)相当于 17.32mg的C17H18N2O6。
二、分光光度法
1. UV 2. IR
IR——硝苯地平
NO2 CO CH3 OCH3
峰位（cm-1）
归属
1700~1680 1530/1350
1230~1000 860~600
υC=O υN=O
υC-O Ar-C-H
H3CO
NH
O
CH3
13
硝苯地平
(2) 取本品适量，加三氯甲烷2ml使溶解，加无 水乙醇制成每1ml约含15μg的溶液，照紫外-可见 分光光度法(附录Ⅳ A)测定，在237nm的波长处 有最大吸收，在320～355nm的波长处有较大的 宽幅吸收。
10
一、化学鉴别法
（三Baidu Nhomakorabea 沉淀反应
1,4-二氢吡啶的结构，可与重金属盐类形成
沉淀。
尼莫地平与氯化汞反应生成白色沉淀。
尼群地平与碘化铋钾反应生成橙红色沉淀。
11
一、化学鉴别法
（四） 重氮化偶合反应
二氢吡啶类药物苯环硝基具有氧化性，在酸性
下被锌粉还原为芳伯氨基。
BP2010、JP15鉴别硝苯地平
12
+ 2 Ce(ClO4)3 + 4 H2SO 4
29
一、铈量法
讨论: 1. 化学计量关系 1 ：2
每1ml硫酸铈（0.1mol/L）相当于17.32mg 的C17H18N2O6
2. 终点指示：
邻二氮菲（ Fe ） 橙红色
30
++
Ce
4+
邻二氮菲(Fe +++ ) 淡兰色或无色
一、铈量法
讨论:
3. 在强酸性条件进行：酸性较低时Ce4+易水解。
22
尼群地平
有关物质 避光操作。取本品用乙腈-水(20:56)混合溶液稀 释作为供试品溶液；另取2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3， 5-吡啶二甲酸甲酯乙酯(杂质Ⅰ)对照品，精密加入供试品溶 液1ml，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。用十 八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-四氢呋喃-水 (20:24:56)为流动相；检测波长为237nm。理论板数按尼群 地平峰计算不低于3000，供试品溶液的色谱图中如有与杂 质Ⅰ峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算， 不得大于0.1％；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中 尼群地平峰面积(1.0％)，其他杂质峰面积的和不得大于对 照溶液中尼群地平峰面积的2倍(2.0％)。
5
二、主要理化性质
4. 稳定性：遇光极不稳定，发生光化学歧化
作用，因此应避光操作。
5. 旋光性：C4手性碳原子，具旋光性，但临床 所有大多为消旋体。 6. 吸收光谱特性：芳环，紫外区有特征吸收。
6
第二节
鉴别试验
7
一、化学鉴别法
（一） 与亚铁盐反应
苯环上硝基具有氧化性，可将氢氧化亚铁氧化为
红棕色氢氧化铁沉淀。
26
第四节
含量测定
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一、铈量法
硝苯地平的测定
本品→无水乙醇温热溶解
→加高氯酸溶液 →邻二氮菲指示剂 →立即用硫酸铈（0.1mol/L）滴定至近终点 → 水浴加热至50℃左右 →继续滴定至橙红色消失
28
一、铈量法
反应原理：
NO2 CH3OOC CH3 N H COOCH3 CH3
NO2 + 2 Ce(SO4)2 + 6HClO4 CH3OOC CH3 N COOCH3 CH3
(光谱集1127图)一致。
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非洛地平

(2)
取本品，加乙醇制成每1ml中含20μg的 A)测定，
溶液，照紫外-可见分光光度法(附录Ⅳ
在238nm与361nm的波长处有最大吸收。 (3) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱
(光谱集794图)一致。
18
三、色谱法
1.HPLC
2.TLC
19
第三节
35
尼索地平
【含量测定】 取本品约0.25g，精密称定，加冰 醋酸20ml及稀硫酸10ml，微温使溶解，放冷，加 邻二氮菲指示液2滴，用硫酸铈滴定液(0.1mol/L) 滴定至近终点时，在水浴中加热至50℃，继续缓 缓滴定至橙红色消失，并将滴定的结果用空白试 验校正。每1ml硫酸铈滴定液(0.1mol/L)相当于 19.42mg的C20H24N2O6。
CH3
O
NH
NH
H3C
O CH3
O
CH3
O
CH3
CH3
硝苯地平
尼群地平
4
尼莫地平
二、主要理化性质
1. 二氢吡啶环的还原性：二氢吡啶环具有还原 性，可用氧化还原反应鉴别或氧化还原滴定 法进行含量测定。 2. 硝基的氧化性：硝基被还原为芳伯氨基，显 重氮化-偶合反应。 3. 二氢吡啶环氨基质子解离性：与碱作用，环 上1,4-位氢发生解离，形成p-π 共轭而发生 颜色变化。
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尼莫地平
【含量测定】 取本品约0.18g，精密称定，加无 水乙醇25ml，微温使溶解，加高氯酸溶液(取70％ 高氯酸溶液8.5ml，加水至100ml)25ml，加邻二 氮菲指示液4滴，用硫酸铈滴定液(0.1mol/L)滴定 至溶液由橙红色变为浅黄绿色，并将滴定结果用 空白试验校正。每1ml硫酸铈滴定液(0.1mol/L)相 当于20.92mg的C21H26N2O7。
33
尼群地平
【含量测定】 取本品约0.13g，精密称定，加冰 醋酸20ml及稀硫酸10ml，微温使溶解，放冷；加 邻二氮菲指示液2～3滴，用硫酸铈滴定液 (0.1mol/L)缓缓滴定至红色消失，并将滴定的结果 用空白试验校正。每1ml的硫酸铈滴定液 (0.1mol/L)相当于18.02 mg的C18H20N2O6。
15
尼莫地平

(2)
取本品适量，加乙醇制成每1ml含10μg A)，
的溶液，照紫外-可见分光光度法测定(附录Ⅳ 在237nm的波长处有最大吸收。 (3)
本品的红外光吸收图谱与对照的图谱(光
谱集599图)一致。
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尼索地平

(2)
避光操作。取本品，加无水乙醇制成每
1ml中约含10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法 (附录Ⅳ (3) A)测定，在237nm的波长处有最大吸收。 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱
第九章 二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析
1
第一节 二氢吡啶类药物的结构与性质
2
一 常见药物的结构与物理性质
R1
H
N
CH3
R2OOC
COOR3 R4 R5
苯基-1,4-二氢吡啶
3
一 常见药物的结构与物理性质
O
O
NO2 CO OCH3
O O
CH3
O
CH3
CH3 O2N
O2N CH 3 H3CO
H3CO NH
23
尼莫地平
【检查】 有关物质 避光操作。取本品，流动相溶解并 定量稀释作为供试品溶液；另取2，6-二甲基-4-(3-硝基苯 基)-3，5-吡啶二甲酸-2-甲氧乙酯异丙酯(杂质Ⅰ)对照品， 用流动相溶解并定量稀释，作为对照溶液。用十八烷基硅 烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-水(35:38:27)为流动相； 检测波长为235nm。供试品溶液的色谱图中如有与杂质Ⅰ 峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得 过0.1％；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中尼莫地 平峰面积的0.5倍(0.5％)，各杂质峰面积(杂质Ⅰ峰面积乘 以1.78)的和不得大于对照溶液中尼莫地平峰面积(1.0％)。 供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.02倍的色谱峰 可忽略不计。
36
非洛地平
【含量测定】 取本品0.3g，精密称定，加冰醋 酸40ml溶解后，加稀硫酸20ml与邻二氮菲指示液 2滴，用硫酸铈滴定液(0.1mol/L)滴定至橙色消失， 并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的硫酸铈滴 定液(0.1mol/L)相当于19.21mg的 C18H19Cl2NO4。
37
有关物质的检查
20
二氢吡啶类药物遇光极不稳定，易发生光化学 歧化作用，引入杂质，各国药典标准中均规定
在避光条件下进行有关物质检查，大多采用
HPLC法。
21
硝苯地平
【检查】有关物质 避光操作。取本品，作为供试品溶液； 另取2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸二甲 酯(杂质Ⅰ)对照品与2，6-二甲基-4-(2-亚硝基苯基)-3， 5-吡啶二甲酸二甲酯(杂质Ⅱ)对照品，精密称定，加甲醇 溶解并定量稀释制成每1ml中各约含10μ g的混合溶液，作 为对照品贮备液；用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以 甲醇-水(60:40)为流动相；检测波长为235nm。供试品溶液 的色谱图中如有与杂质Ⅰ峰、杂质Ⅱ峰保留时间一致的色 谱峰，按外标法以峰面积计算，均不得过0.1％；其他单个 杂质峰面积不得大于对照溶液中硝苯地平峰面积(0.2％)； 杂质总量不得过0.5％。
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尼索地平
【检查】 有关物质 避光操作。取本品，精密称定，加 流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.4mg的溶液， 作为供试品溶液；另取2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3，5吡啶二羧酸甲酸甲酯异丁酯(杂质Ⅰ)对照品与2，6-二甲基 -4-(2-亚硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酸甲酯异丁酯(杂质 Ⅱ)对照品，精密加入供试品溶液1ml，用流动相稀释至刻 度，摇匀，作为对照溶液。用十八烷基硅烷键合硅胶为填 充剂；以甲醇-乙腈-水(50:15:35)为流动相；检测波长为 237nm。供试品溶液的色谱图中如有与杂质Ⅰ峰、杂质Ⅱ 峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，均不 得过0.2％；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中尼索 地平峰面积的0.5倍(0.5％)；杂质总量不得过1.5％。
(3) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱 (光谱集469图)一致。
14
尼群地平
(2) 避光操作。取本品，加无水乙醇制成每1ml 中约含20μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(附 录Ⅳ A)测定，在236nm与353nm的波长处有最 大吸收，在303nm的波长处有最小吸收。在 353nm与303nm的波长处的吸光度比值应为2.1～ 2.3。 (3) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱 (光谱集600图)一致。