“双重打击（double-hit）”大B细胞淋巴瘤的诊治进展

“双重打击（double-hit）”大B细胞淋巴瘤的诊治进展

“双重打击”弥漫大B细胞淋巴瘤的定义和预后

“双重打击（DH）”弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是指同时存在MYC和BCL2/BCL6基因重排的一组弥漫大B细胞淋巴瘤亚型，如果三者均存在基因重排则称为“三重打击（triple-hit，TH）”。应用FISH检测方法，可以发现约l/3的DLBCL病例中存在BCL2或BCL6基因重排，但是MYC基因重排的发生率仅5%～14%，因此，DHL在DLBCL中所占比例并不高，多项研究报道的发生率小于10%。

临床之所以关注这组为数不多的患者，系因为其特殊的临床表现和明显的不良预后。单纯BCL2或BCL6基因重排对DLBCL预后是否有不利影响尚不确定；在伯基特淋巴瘤中存在典型的MYC基因重排单一核型，预后也较好。但是存在MYC基因重排的DLBCL病例通常携带复杂核型，如果伴有BCL2或BCL6基因重排这些其他染色体异常或者复杂基因改变，则会导致预后不良。因此，双重打击DLBCL（DHL）就诊时大多数患者处于疾病晚期，往往呈高侵袭性，病情进展迅速，乳酸脱氢酶水平显著升高，常伴有结外病灶侵及，IPI评分高危，对R-CHOP治疗效果不满意，而且由于这组患者的中位发病年龄在60岁以上，难以耐受更强的治疗方案，因此预后差。加拿大BC省（BCCA）报道了167例接受R-CHOP治疗的DLBCL患者，其中有5%的病例存在MYC和BCL2基因重排，这组患者的5年OS仅27%，无基因重排病例的OS则高达72%。治疗失败与MYC基因重排导致的肿瘤细胞迅速增殖以及中枢神经系统易复发相关。

此外，部分DLBCL病例虽然采用FISH的方法并未能发现有MYC 和BCL2/BCL6基因重排，但是也能够通过其他机制被激活，导致MYC和BCL2蛋白高表达，可以采用免疫组织化学（IHC）方法可以检测到，称为“双表达（DE）”DLBCL。这种“双表达”DLBCL对R-CHOP方案治疗效果也不佳。FISH检测重复性和可靠性高，但是技术要求高，而且价格昂贵、耗时较长，因此应用IHC检测MYC和

BCL2蛋白高表达，并探索其可否替代FISH检测来判断预后具有重要的临床价值。来自丹麦和加拿大的两项研究，均采用FISH和IHC方法，对接受R-CHOP方案治疗的两组DLBCL患者的MYC及BCL2基因重排和蛋白表达进行了检测。结果发现FISH检测为DHL 的比例为6%左右，IHC检测为MYC与BCL2双表达的比例为21%～29％，两组患者的OS均显著缩短。其中DHL患者多数为生发中心细胞（GCB）来源，而双表达病例多数为活化B细胞（ABC）来源，由此可见，DHL与双表达病例的发病机制可能存在较明显的差异。此外，IHC检测技术的可变性比较大，而且最佳阳性界值也难以统一确定，因此，目前尚不能以IHC替代FISH来诊断DHL。

DHL淋巴瘤预后不佳，常规R-CHOP治疗的5年OS不足30%，因此探索新的治疗策略，改善这组患者的预后，是近几年来DLBCL领域的研究热点。

超越R-CHOP方案的其他常规化疗方案

尽管几乎所有的研究都表明，R-CHOP治疗DHL效果不佳、总生存期短。理论上，采用伯基特淋巴瘤或者其他高侵袭性淋巴瘤的治疗方案应该更合理，如HyperCVAD A/B方案等，但是这组患者的中位年龄较大，对高强度化疗方案耐受性差，临床不可行，效果也不满意。Li等报道，52例MYC/BCL2基因重排的DHL患者，接受高剂量化疗，主要是HyperCVAD方案的中位生存时间仅18.6个月。因此，组合新的、强度适宜又高效的化疗方案是努力的方向，但是由于该组患者病例数少、诊断标准高、且认识时间不长，因此目前缺乏较大规模、前瞻性研究数据支持更有效的治疗方案。

由于DA-EPOCH-R在伯基特淋巴瘤及其他增殖速度快的GCB来源DLBCL中疗效颇佳，因此被部分中心应用于DHL患者的治疗。美国国立癌症研究所（NCI）和GALGB研究协作组的一项回顾性研究，用DA-EPOCH-R方案治疗59例DLBCL，其中有10%存在MYC重排，中位随访期4年，MYC重排阳性及阴性组的EFS相似，两者分别为83%和76%。该研究正在扩大研究规模，对MYC/BCL2基因重排（DHL）患者的疗效进行前瞻性研究。

近期一项较大规模、多中心回顾性研究，分析了来自北美23个中心的311例患者，均经FISH或者其他细胞遗传学方法证实为DHL，主要为MYC/BCL2基因重排，部分为MYC/BCL6基因重排。治疗方案包括R-CHOP、R-HyperCVAD、R-CODOX-M/IVAC以及DA-EPOCH-R。中位随访23个月，全部患者的PFS和OS分别为10.9和21.9个月，强剂量化疗方案的PFS均优于R-CHOP方案，中位PFS分别为21.6和7.8 个月，但是强剂量化疗方案之间无明显差异，而且强剂量方案与R-CHOP方案的OS也未显示任何差异。通过多因素分析，校正分期、中枢神经系统侵及、白细胞计数高、LDH高于正常值三倍等高风险因素在不同组间的分布情况，显示强剂量方案能够改善患者的OS。进一步分析干细胞移植巩固治疗的价值，认为对于获得CR的患者，继续接受巩固性干细胞移植并未有更多获益。来自M.D.Anderson的研究数据获得了类似的结论，129例患者分别接受了R-CHOP、R-EPOCH、R-HyperCVAD/MA方案，2年EFS分别为25%、67%和32%，显然R-EPOCH的疗效更佳，但是一线自体干细胞移植的生存获益似乎不大，移植和非移植患者的2年EFS分别为68%和53%（P=0.155）。

用IHC方法确定的DE大B细胞淋巴瘤患者，R-CHOP方案同样效果不佳，最佳治疗方案也未确定。由于IHC诊断DE的标准难以统一，因此进行前瞻性随机对照研究更加困难；而且鉴于该组患者与DHL患者的临床特征、发病机制、细胞起源等均有不同，因此治疗方案的探索方向将更多的关注针对ABC细胞起源和NF-kB通路的新靶点药物。

治疗DHL的新靶向药物

鉴于MYC/BCL2或者BCL6基因重排是DHL的发病机制，因此靶向MYC、BCL2、BCL6的特异性抑制剂最受关注。目前有数个BCL2抑制剂处于研发中，其中Navitoclax正在进行Ⅱ期临床试验，ABT-199在Ⅰ期研究中显示对DLBCL有效。针对BCL6的小分子靶向药物也在研发中。

基础研究发现抑癌基因PTEN通过持续激活GCB型DLBCL患者