浅谈药品生产设备清洁验证

浅谈药品生产设备清洁验证

药品在生产过程中会在设备上形成残留，设备维修或长时间闲置会受到污染。因此，设备的清洁是药品生产企业必不可少的内容。设备的清洁是指在某种条件下，用一种或一套清洗方法，清除掉残留在设备上可见及不可见产品组分的过程，使得下批产品受污染的可能性最小，并达到可接受的残留限度。设备的清洁验证，是企业对其制定的设备清洁规程草案科学性、合理性、合法性（符合清洁标准）进行确认的过程。

1 根据产品性质选择标记物和清洁溶剂

1.1 评枯产品选择清洁标记物由于设备可能生产多个品种，先要掌握每个品种活性成分的理化性质等信息，如：溶解度、活性或毒性大小、砧度、吸附性、活性成分的浓度、日剂量范围、生产批量、辅料对清洗效果影响等。如果企业品种多、溶解性相差大，可把性质相近的产品分组考虑。如水针、油针共用的配液罐；中药水溶性和脂溶性提取物共用的浓缩罐等。一般选择产品组中溶解度小、活性或毒性高的成分作为清洁标记物。

1.2 选择清活溶剂根据产品组及其标记物的性质，选择有效的清洁溶剂。首先应强调：如果有任何可能，不要使用市售清洗剂！使用清洗剂必须对其残留做清洁验证，因此清洗剂的使用引入了复杂及潜在的问题。在水中有一定溶解度的尽量选择水、热水、碱性或酸性水。对于水不溶、极性小的产品组，首选乙醇，其次选择异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丙酮等三级溶剂。但注意车间要有防爆和防污染的直排设施。一、二级溶剂如：乙氰、氯仿、环乙烷等不能作为清洁剂使用。

2 根据设备评估选择清洗方法

药品专用设备通常不需残留验证，只做微生物的清洁验证。对于共用设备必须做残留确认。根据设备材质、结构、几何形状等特点，分为易拆卸可擦洗的设备，最好用擦洗法清洁；不易拆卸或拆卸后也无法擦洗的设备，只能用冲洗法清洁。冲洗法要求清洗液能到达设备内表面的各部位，被清洗的标记物必须能溶解在清洗液中，以保证冲洗样品的一致性及有效性。

3 制定清洗规程草案

3.1 清洗规程草案内容清洗规程草案应包括以下内容：清洁范围、清洁对象、洁具、清洁剂和消毒剂名称及浓度；设备的拆卸程度、清洗和消毒方法及步骤；清洁后检查的要求、干燥和储存条件、清洁有效期等。

3.2 清洁规程草案的要点清洗规程草案中应对易影响清洁效果稳定的因素加以重点描述。如：对从生产结束到清洗开始的时间应有明确规定。特别是用冲洗法清洁外用膏剂、悬浮剂、原料药时更重要。因为干燥的残留物对清洁效果影响很大；在冲洗较长输送管道时，应对冲洗液的流速及时间有明确规定。清洗管道的阀门系统、投料口、观察口等难清洁到的区域应对操作规程作详细描述；对在线清洗(CIP，clear in place）循环的时间、搅拌的速度、冲洗的次数，所用的清洁溶剂数量等要进行考察。如果是手动或半自动清洗，清洗结晶罐时，首次用溶媒量是否要高于药液高度等应作考察。此外还应制定详细、严谨的操作规程，以减少人为操作偏差；设备清洁后，必须干燥，不能存有水，否则易染菌和生菌等。

4 对清洗规程草案进行验证

4.1 样品的采集

4.1.1 捧拭取样点的选择选择取样点的原则必须具有代表性。应包括接触

药品多的高浓度区，如：搅拌桨；结构复杂难以清洗区，如：观察口、阀门、管路接口处等；以及冲洗也不易达到的区域，如：设备投料口等均应定为擦拭取样点。每台设备至少选 3 个取样点，并用意示图表示。有企业从下批产品中取样，来验证残留结果是不可信的。因为随机取样无代表性，上批残留物是否全部混进本批，这种残留物是否会以块状形式脱落。

4.1.2 捧拭取样方法通常使用棉签，按《药品生产验证指南》中的擦拭方法取样。取样点的面积是不固定的，可能会因为设备的复杂程度及尺寸大小而变化。其优点是更直观、更有效地对难清洁区域，特别是对已经干燥的或者不溶的残留物进行清洁和评枯。

4.1.3 冲洗取样法冲洗取样法是一种间接的取样方法，直接用取样瓶收集清洗过程中最终洗出液即可。缺陷是收集的残留物浓度很可能代表不了实际残留物浓度。因为污染物可能是不易清洁的物质或者吸藏在设备缝隙中。所以，冲洗取样的数据不够充分，还应用擦拭取样法对难清洗区域进行拆卸取样确认。如果其残留不符合要求，就应在以后每次冲洗时，都必须对该设备有关部件进行拆卸擦拭处理，以确保清洁效果。

4.2 取样方法验证取样方法一般通过取样回收率试验来确认其有效性和重现性。选择与设备相同的板材，在数块规定大小相同的区域内，分别均匀喷洒已知浓度、不同体积的标记物对照品液，并使标记物对照品表面浓度范围能涵盖实际残留浓度。干燥后用选定的清洁溶剂润湿擦拭，回收标记物对照品。例如：称取一定量的活性物质A ，加入擦拭溶媒95％乙醇配成0.08mg/ml的溶液，分别吸取上述溶液0.5、l.0、l.5ml，喷洒在9块洁净的316不锈钢板上，干燥后，用棉签沾擦拭液50％乙醇润湿擦拭，回收棉签上物质A，充分转溶，配成供试

析方法确认。

4.3 清洁标准的制定

目前对于非高毒性、非高活性、非高致敏性药品清洁，国际上通常认可的接受限度如下：

4.3.1 目测洁净，干操，无嗅。为最基本接受标准，多用于监测。在光滑平面，人的目测洁净限度可达到1-4微克/cm2残留水平。

4.3.2 制剂：小于生物活性限度-最小日治疗量（MTDD）的千分之一。

4.3.3 制剂：小于1 ppm（百万分之十，基本为目前检测分析极限）。

4.3.4 原料药：总残留物在更换后的产品中应小于1/1000。

4.3.5 清洗剂：残留应小于10 ppm。

4.3.6 微生物，十万级：杂菌总数小于25CFU/25cm2（擦拭法），杂菌总数小于25 CFU/ml（冲洗法）；万级：杂菌总数小于1CFU/25cm2（擦拭法），杂菌总数小于10 CFU/100ml，内毒素小于0.25 EU／ml（冲洗法）;无菌万级：杂菌总数小于1CFU/25cm2，内毒素小于0.25 EU／ml。

4.4 残留物含量的计算

4.4.1 制剂残留限度的计算

在某设备内分别取 3 块不易清洁区域，面积10×l0 cm2，进行擦拭取样。