生物利用度方法 PPT课件
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4.1 研究单位的基本条件
★新药生物等效性试验是临床研究内容。 “药物临床研究必须经国家药品监督管理局批准 后实施，必须执行《药物临床试验质量管理规范》” ★试验单位必须满足我国药品临床试验管理规范 （good clinical practice,”GCP”）的要求。 ★基本条件 ☆良好的医疗监护条件 ☆良好的分析检测条件 ☆良好的数据分析与处理条件
药物制剂生物等效性评价 ——生物利用度研究方法
蒋学华 四川大学华西药学院临床药学教研室
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提要
什么是制剂生物等效性？ 什么是生物利用度？ 生物利用度评价的主要药动学参数是哪些？ 生物利用度用于制剂生物等效性评价的条件是什么？ 生物利用度的试验设计方法是什么？ 生物利用度试验有哪些基本要求？ 生物等效性评价的统计方法是什么？ 生物利用度研究原始记录与保存文件有哪些要求？
Absolute Bioavalabiຫໍສະໝຸດ Baiduity
6
2、 生物利用度评价的 药物动力学基础
2.1 药物效应与血液药物浓度 2.2 生物利用度评价的常用药物动力学 参数 2.3 影响药物生物利用度的因素
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2.1 药物效应与血液药物浓度
•
••药物→药物→吸收 分布、代谢→血药→DR→ 药物
••••••••制剂
16
4.2 申请人在临床研究中的工作
药品注册管理办法 第三十五条 药物临床研究过程中，申请人应 当指定具有一定专业知识的人员监督执行《药 物临床试验质量管理规范》。 第三十六条 申请人发现临床研究者违反有关 规定或者未按照临床研究方案执行的，应当督 促其改正；情节严重的，可以要求暂停临床研 究，或者终止临床研究，并将情况报告国家药 品监督管理局和有关省、自治区、直辖市药品 监督管理局。
9
2.3 影响生物利用度的因素
剂型因素 生物学因素 临床给药方法
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3 生物利用度评价 在新药开发研究中的作用
化学药品注册分类及申报资料要求：
➢属注册分类5的新药，临床研究按照下列原则进行： 口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18至
24例； 难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服
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4.3 供试品的基本要求
药品注册管理办法第三十二条 临床研究用药物，应当 在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备。制 备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。
药品注册管理办法第三十三条 申请人可以按照国家药 品监督管理局审定的药品标准自行检验临床研究用药物， 也可以委托中国药品生物制品检定所或者国家药品监督 管理局指定的药品检验所进行检验，检验合格后方可用 于临床研究。
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4.5 检测方法的选择与评价
★方法首选色谱法 ★评价 ◎特异性（空白、对照品、对照品+空白、样品） ◎标准曲线与线性范围（ ≥5个点、包含全部样品浓度、r：0.99） ◎精密度（RSD≤15%、LOQ附近≤20% ） ◎准确度： 方法回收率（85%～115%、 LOQ附近80% ～120% ） 萃取回收率（＞50%）
固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少 为100对；
速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体 药代动力学的对比研究和临床试验，临床试验的病例数 至少为100对。
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3 生物利用度评价 在新药开发研究中的作用
化学药品注册分类及申报资料要求：
➢注册分类6中的口服固体制剂，应当进行生物 等效性试验，一般为18至24例；难以进行生物 等效性试验的，应当进行溶出度、释放度比较试 验。 注射剂等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产 工艺与已上市销售药品一致的，可以免临床研究。
…… 申请人对临床研究用药物的质量负有全部责任。
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4.4 参比制剂的选择
“临床试验对照药品应当是在国内获得上市许 可的药品。” ✓ 绝对生物利用度： 在我国上市的相同药物静脉注射剂； ✓ 相对生物利用度： 在我国上市的、相同药物的、相同剂型的主导 产品； 在我国上市的、相同药物的、药剂学性质相近 的剂型的主导产品。
2
1、药物生物等效性 与生物利用度
1.1 药剂等效性 1.2 生物等效性 1.3 生物利用度
3
1.1 药剂等效性
Pharmaceutical equivalence
★同一药物相同剂量制成同一剂型， 在质量评价指标符合规定标准时所 具有的质量性质称药剂等效性。 ☆药剂等效性是药物制剂质量的基 本要求。 ☆药剂等效并不等于生物学等效。
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4.2 申请人在临床研究中的工作
药品注册管理办法 第三十条 申请人应当与选定的临床研究负责和参加单 位签定临床研究合同，提供受试者知情同意书样稿和 临床试验研究者手册，参照有关技术指导原则完善临 床研究方案，并提请临床试验机构伦理委员会对临床 研究方案的科学性和涉及的伦理问题进行审查。 第三十四条 申请人在药物临床研究实施前，应当将已 确定的临床研究方案和临床研究负责单位的主要研究 者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会 审核同意书、知情同意书样本等报送国家药品监督管 理局备案，并报送临床研究单位所在地省、自治区、 直辖市药品监督管理局。
4
1.2 生物等效性 Bioequivalence
★生物等效性指药物临床效应的一致性。 ☆临床效应：药物治疗效果与毒副反应。
药物临床试验
☆评价方法：｛
生物等效性试验
5
1.3 生物利用度 Bioavalability
生物利用度指制剂中药物被吸收进入体 循环的速度与程度。 ★相对生物利用度
Relative Bioavalability ★绝对生物利用度
浓度
效应
•••••••••••
••••••••
D＝DP
•••••••••••
D＝DT
排泄 DU
•••••••••••
D＝DM
DMU
•••••••••••
•••
•图 1 血药浓度与药物效应示意图
8
2.2 生物利用度评价的常用药动学参数
单剂量给药时生物利用度评价的主要药动学参数
AUC0→∞ 、 AUC0→t Cmax tmax 等。
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4 生物利用度评价的 基本方法与要求
4.1 研究单位的基本条件 4.2 申请人在临床研究中的工作 4.3 供试品的基本要求 4.4 参比制剂的选择 4.5 检测方法的选择与评价 4.6 对受试对象的要求
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4 生物利用度评价的 基本方法与要求
4.7 试验设计 4.8 洗净期确定 4.9 给药剂量与方法确定 4.10 采样点的确定 4.11 结果处理方法 4.12 统计分析
4.1 研究单位的基本条件
★新药生物等效性试验是临床研究内容。 “药物临床研究必须经国家药品监督管理局批准 后实施，必须执行《药物临床试验质量管理规范》” ★试验单位必须满足我国药品临床试验管理规范 （good clinical practice,”GCP”）的要求。 ★基本条件 ☆良好的医疗监护条件 ☆良好的分析检测条件 ☆良好的数据分析与处理条件
药物制剂生物等效性评价 ——生物利用度研究方法
蒋学华 四川大学华西药学院临床药学教研室
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提要
什么是制剂生物等效性？ 什么是生物利用度？ 生物利用度评价的主要药动学参数是哪些？ 生物利用度用于制剂生物等效性评价的条件是什么？ 生物利用度的试验设计方法是什么？ 生物利用度试验有哪些基本要求？ 生物等效性评价的统计方法是什么？ 生物利用度研究原始记录与保存文件有哪些要求？
Absolute Bioavalabiຫໍສະໝຸດ Baiduity
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2、 生物利用度评价的 药物动力学基础
2.1 药物效应与血液药物浓度 2.2 生物利用度评价的常用药物动力学 参数 2.3 影响药物生物利用度的因素
7
2.1 药物效应与血液药物浓度
•
••药物→药物→吸收 分布、代谢→血药→DR→ 药物
••••••••制剂
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4.2 申请人在临床研究中的工作
药品注册管理办法 第三十五条 药物临床研究过程中，申请人应 当指定具有一定专业知识的人员监督执行《药 物临床试验质量管理规范》。 第三十六条 申请人发现临床研究者违反有关 规定或者未按照临床研究方案执行的，应当督 促其改正；情节严重的，可以要求暂停临床研 究，或者终止临床研究，并将情况报告国家药 品监督管理局和有关省、自治区、直辖市药品 监督管理局。
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2.3 影响生物利用度的因素
剂型因素 生物学因素 临床给药方法
10
3 生物利用度评价 在新药开发研究中的作用
化学药品注册分类及申报资料要求：
➢属注册分类5的新药，临床研究按照下列原则进行： 口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18至
24例； 难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服
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4.3 供试品的基本要求
药品注册管理办法第三十二条 临床研究用药物，应当 在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备。制 备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。
药品注册管理办法第三十三条 申请人可以按照国家药 品监督管理局审定的药品标准自行检验临床研究用药物， 也可以委托中国药品生物制品检定所或者国家药品监督 管理局指定的药品检验所进行检验，检验合格后方可用 于临床研究。
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4.5 检测方法的选择与评价
★方法首选色谱法 ★评价 ◎特异性（空白、对照品、对照品+空白、样品） ◎标准曲线与线性范围（ ≥5个点、包含全部样品浓度、r：0.99） ◎精密度（RSD≤15%、LOQ附近≤20% ） ◎准确度： 方法回收率（85%～115%、 LOQ附近80% ～120% ） 萃取回收率（＞50%）
固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少 为100对；
速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体 药代动力学的对比研究和临床试验，临床试验的病例数 至少为100对。
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3 生物利用度评价 在新药开发研究中的作用
化学药品注册分类及申报资料要求：
➢注册分类6中的口服固体制剂，应当进行生物 等效性试验，一般为18至24例；难以进行生物 等效性试验的，应当进行溶出度、释放度比较试 验。 注射剂等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产 工艺与已上市销售药品一致的，可以免临床研究。
…… 申请人对临床研究用药物的质量负有全部责任。
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4.4 参比制剂的选择
“临床试验对照药品应当是在国内获得上市许 可的药品。” ✓ 绝对生物利用度： 在我国上市的相同药物静脉注射剂； ✓ 相对生物利用度： 在我国上市的、相同药物的、相同剂型的主导 产品； 在我国上市的、相同药物的、药剂学性质相近 的剂型的主导产品。
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1、药物生物等效性 与生物利用度
1.1 药剂等效性 1.2 生物等效性 1.3 生物利用度
3
1.1 药剂等效性
Pharmaceutical equivalence
★同一药物相同剂量制成同一剂型， 在质量评价指标符合规定标准时所 具有的质量性质称药剂等效性。 ☆药剂等效性是药物制剂质量的基 本要求。 ☆药剂等效并不等于生物学等效。
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4.2 申请人在临床研究中的工作
药品注册管理办法 第三十条 申请人应当与选定的临床研究负责和参加单 位签定临床研究合同，提供受试者知情同意书样稿和 临床试验研究者手册，参照有关技术指导原则完善临 床研究方案，并提请临床试验机构伦理委员会对临床 研究方案的科学性和涉及的伦理问题进行审查。 第三十四条 申请人在药物临床研究实施前，应当将已 确定的临床研究方案和临床研究负责单位的主要研究 者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会 审核同意书、知情同意书样本等报送国家药品监督管 理局备案，并报送临床研究单位所在地省、自治区、 直辖市药品监督管理局。
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1.2 生物等效性 Bioequivalence
★生物等效性指药物临床效应的一致性。 ☆临床效应：药物治疗效果与毒副反应。
药物临床试验
☆评价方法：｛
生物等效性试验
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1.3 生物利用度 Bioavalability
生物利用度指制剂中药物被吸收进入体 循环的速度与程度。 ★相对生物利用度
Relative Bioavalability ★绝对生物利用度
浓度
效应
•••••••••••
••••••••
D＝DP
•••••••••••
D＝DT
排泄 DU
•••••••••••
D＝DM
DMU
•••••••••••
•••
•图 1 血药浓度与药物效应示意图
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2.2 生物利用度评价的常用药动学参数
单剂量给药时生物利用度评价的主要药动学参数
AUC0→∞ 、 AUC0→t Cmax tmax 等。
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4 生物利用度评价的 基本方法与要求
4.1 研究单位的基本条件 4.2 申请人在临床研究中的工作 4.3 供试品的基本要求 4.4 参比制剂的选择 4.5 检测方法的选择与评价 4.6 对受试对象的要求
13
4 生物利用度评价的 基本方法与要求
4.7 试验设计 4.8 洗净期确定 4.9 给药剂量与方法确定 4.10 采样点的确定 4.11 结果处理方法 4.12 统计分析