医疗药品第七章肾上腺素能药物
肾上腺素能药物
• 1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙 醇硫酸盐 • 1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2(tertbutylamino)ethanol sulfate
硫酸沙丁胺醇 Salbutamol Hemisulfate
• 不易被硫酸酯酶和儿茶酚-O-甲基转 移酶破坏,故口服有效,作用持续 时间较长; • 支气管平滑肌的2 -激动剂; • 防治支气管哮喘、哮喘型支气管炎 和支气管痉挛
O CH3O CH3O N N NH2
CH3 OCH 2 C OH CH3 O CH OCH3
N
N C R
R=
O
;
O
; ;
;
CH3
O
• 这个R基团的不同,使它们的药动学性质 有很大的差异
(二) 影响储囊的药物
利舍平(Reserpine)——抗高血压药
8 11 1 13 7 3 14
CH3O
N H H
第十章
肾上腺素能药物
Adrenergic Drugs
肾上腺素 Epinephrine 去甲肾上腺素 Norepinephrine 属儿茶酚胺类 Catecholamines 邻苯二酚: 儿茶酚 Catechol
OH HO HO N HR
肾上腺素: R=CH3 去甲肾上腺素: R=H
肾上腺素 Epinephrine 希腊文[ epi- on + nephros- kidney ]
人的2受体: • 膜内: 7个亲脂性氨基酸残基区段; • 膜内外表面: 亲水性氨基酸残基
第二节 肾上腺素能激动剂 Adrenergic Agonists
一.作用于α-受体或 α-、β-受体的激动剂
肾上腺素能药物
(二)非儿茶酚类 1.苯乙胺类
OH HO HO *
1
硫酸沙丁胺醇 (salbutamol)
H N
2
1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐
CH 3 CH 3 CH 3 2
. H 2 SO 4
不易被酯酶 和COMT破 坏,口服有 效
1.避光保存 2.O-葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢
用途:β2-受体激动剂,平喘
CH3 HO
HO
NH2
盐酸多巴胺:无手性 dopamine
OH
HO
H N
HO HO
*
CH 3
. HCl
盐酸多巴酚丁胺:(+) dobutamine
&
OH HO NHCH3
HO
OH HO NH2
肾上腺素:对α和β受体均有较强的激动作用,主要 用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘 等
去甲肾上腺素用于各种休克
*
H N
CH 3 CH 3 CH 3
. HCl
1. 芳伯氨基------重氮化-偶合反应 2. 3,5-二氯:不被COMT甲基化,稳定且口服有效
3. 侧链手性中心
4. 强效选择性β2-受体激动剂,心率失常,高血压病 和甲亢患者慎用
5. 瘦肉精
2.苯异丙胺类 重酒石酸间羟胺
HO H HO H CH 3 . NH 2 HO HO H O O HO H OH
第七章 肾上腺素能药物 Cardiovascular drugs
根据生理效应的不同,肾上腺素能受体可分为:& α受体 α1 α2 β受体 β1 β2 β3
心脏、肾脏、脑干 子宫肌、气管 胃肠道、血管璧 脂肪组织 强心和抗休克 心脏效应细胞 血管平滑肌 扩瞳肌 毛 发运动平滑肌 激动剂 (拟似) 升压 抗休克 拮抗剂 (肾上腺素作用的反转 adrenaline neversal) 降压 改善微循环
7第七章 肾上腺素能受体作用药
体内肾上腺素的生物合成
HO HO Dopamine NH2
COOH HO NH2
HO HO L-Dopa
COOH NH2
L-Tyros ine
OH HO HO
H N
OH HO HO
NH2
Epinephrine
Nore pine phrine
盐酸克伦特罗 瘦肉精
OH
Cl H2 N Cl
H N
β2-受体激动剂,20世纪80年代初,美国一家公司 开始将其添加到饲料中,增加瘦肉率,但如果作 为饲料添加剂,使用剂量是人用药剂量的10倍以 上,才能达到提高瘦肉率的效果。它用量大、使 用的时间长、代谢慢,所以在屠宰前到上市,在 猪体内的残留量都很大。这个残留量通过食物进 入人体,就使人体渐渐地中毒,积蓄中毒。
b 受体激动剂
b1受体激动剂、b2受体激动剂、非选择性b受体激动剂
b2 受体激动剂 硫酸特布他林
博利康尼、喘康速
OH
HO
H N
· H2SO4
OH
叔丁氨基的作用
N上无取代基,仅为α受体效应
当取代基逐渐增大,α受体效应减弱,β受体效应则增强。
合成见P131
作用特点: 选择性β2受体激动药,扩张支气管作用明 显 较异丙肾上腺素强十倍以上,作用持久 对心脏β1受体激动作用较弱 临床上用于支气管哮喘、哮喘型支气管炎等
儿茶酚胺类的代谢
OH HO HO MAO OH HO HO AD OH HO AR HO OH HO HO CH3O CH 2OH COMT HO CH 3O COOH COMT HO OH CH2OH OH COMT CHO CH3O HO H N COMT CH 3O HO MAO OH CHO OH H N
药物分析-第七章-苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析
水
2.0
盐酸异丙肾上腺素
酮体
水
2.0
310 ≤0.05 310 ≤0.20 310 ≤0.05 310 ≤0.15
盐酸甲氧明
酮胺
水
1.5
347 ≤0.06
二、光学纯度的检查
药物 肾上腺素
溶剂 C(mg/ml) HCl(9→2000) 20
盐酸去氧肾上腺素
水
20
重酒石酸去甲肾上腺素
水
50
盐酸麻黄碱 盐酸伪麻黄碱
ChP2015采用这种方法测定多种紫类药物。如盐酸甲氧明 注射液,重酒石酸间羟胺注射液。
比色法(可见光区) 分子中具有芳伯胺基的药物采用重氮化-偶合反应显
色,分子中含有酚羟基可ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ亚铁离子显色,然后进行比色 测定。ChP2015采用比色法测定盐酸克伦罗特栓和盐酸异 丙肾上腺素。
瘦肉精
[N2]+Cl-
R1
肾上腺素(adrenaline)
盐酸克伦特罗
(clenbuterol ydrochloride)
硫酸沙丁胺醇
(salbutamol sulfate)
盐酸麻黄碱
(ephedrine hydrochloride)
R2
R3
HX
瘦肉精
HH
R1 *C C N R2
H OH R3
1. 弱碱性:
烃胺基侧链,仲胺氮-弱碱性。 游离碱难溶于水,易溶于有机溶剂; 其盐可溶于水
2. 酚羟基特性:
l邻苯二酚(或苯酚)结构,与金属离子络合呈色; l在空气中或遇光、热易氧化,色泽变深; l在碱性溶液中更易变色。
3. 旋光性:手性碳原子,具有旋光性
4. 紫外吸收特性:苯环特征吸收带(254nm红移或蓝移)
肾上腺素能药物(11修)
药物相互作用
与其他药物合用时需谨慎, 避免产生药效增强或抵消 的风险。
药物过量
如发生药物过量,可能导 致严重不良反应,如心律 失常、高血压危象等,需 及时就医处理。
使用注意事项与禁忌症
患有心血管疾病的患者慎用
肾上腺素能药物可能对心血管系统产生不良影响,严重心血管疾 病患者应禁用。
青光眼患者禁用
肾上腺素类药物可能加重青光眼症状,导致眼压升高。
禁止与其他药物混合使用
应避免将肾上腺素类药物与其他药物混合使用,以免发生不良反应 或降低药效。
05
肾上腺素能药物与其他药物的相互作
用
与其他药物的相互作用机制
竞争性抑制
某些药物可能会与肾上腺 素能药物竞争相同的代谢 酶或转运蛋白,从而降低 其代谢或排泄速率。
肾上腺素能药物(11修)
• 肾上腺素能药物概述 • 肾上腺素能药物的种类 • 肾上腺素能药物的合成与代谢 • 肾上腺素能药物的副作用与注意事项 • 肾上腺素能药物与其他药物的相互作
用 • 肾上腺素能药物的研发与进展
01
肾上腺素能药物概述
定义与分类
定义
肾上腺素能药物是指能够影响肾上腺 素能受体的药物,通过激活或抑制这 些受体来发挥生理或药理作用。
在新药研发过程中,研究人员通过筛选和优化药物分子结构 ,发现了一些具有潜在疗效的新药候选分子。这些候选药物 分子经过一系列的实验验证和临床试验后,有望成为治疗某 些疾病的新药物。
药物作用机制的研究进展
肾上腺素能药物的作用机制主要涉及肾上腺素能受体的激 活或抑制。研究人员通过深入研究肾上腺素能受体的结构 和功能,发现了许多潜在的药物作用靶点。
药物化学CJ-07 肾上腺素能药物
6
NH2
分类(按作用方式)
直接作用药 间接作用药 肾上腺素受体激动剂 促进肾上腺素能神经末梢释放递质
混合作用药
兼有直接和间接作用的药物
•本书介绍直接作用药和混合作用药
7
一、内源性拟交感胺
R1=OH, R2=CH3 肾上腺素 α 、β 受体激动剂; R1=OH, R2=H 去甲肾上腺素 α受体激动剂; R1=R2=H 多巴胺 HO α、β受体激动剂;
29
HO HO
Cl
CH3NH2,HCl
OH H N CH3 . HCl H2/Pd-C HO HO OH H N CH3 H N CH3 . HCl NH3
酒石酸拆分
生物前体——多巴胺
在体内经过酶催化的,除水解反应以外的氧化、 还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药 称生物前体前药,简称生物前体
40
2000年西药感冒药PPA危机
OH NH2 CH3
去甲麻黄碱, 苯丙醇胺 Phenylpropanolamine
PSE(伪麻黄碱)
41
b-受体激动剂
b1-受体激动剂: 主要引起心率增加、心肌收缩力增强等。用作 强心药。 b2-受体激动剂: 舒张支气管平滑肌,临床主要用于平喘。少数 品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较 强,临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。
15
一)肾上腺素Adrenaline
结构特点
邻 苯 二 酚
OH HO HO
*
H N
苯乙胺 光学活性
16
一)肾上腺素Adrenaline
理化性质
1, 还原性 2, 酸碱性 邻 3, 消旋化
苯 二 酚
OH HO HO
第七章_苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析
R1 CH CH NH R2 OH R3
拟肾上腺素类药物构效关系
• 肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素和多巴胺等在苯环3、4位C 上都有羟基形成儿茶酚,故称儿茶酚胺类(catecholamines)。它们 的外周作用强而中枢作用弱,作用时间短。 • R1位:如果去掉一个OH,其外周作用将减弱,而作用时间延长,特 别是去掉3-OH,如将两个OH都去掉,则外周作用减弱,中枢作用加 强,如麻黄碱。 • R2位:氨基上H被取代,则药物对α、β受体选择性将发生变化。取代 基团从甲基到叔丁基,对α受体的作用逐渐减弱,β受体作用却逐渐加 强。 • R3位:烷胺侧链α-C上的H被甲基取代,可阻碍MAO的氧化,作用时 间延长,从而发挥促进递质释放的作用,如间羟胺和麻黄碱。
(一)酸碱滴定的局限 酸碱滴定是在水溶液中进行的 溶剂--水 局限性: (1)许多弱酸或弱碱, Ka或Kb小于10-8,不能直 接滴定 (2)有些有机酸或有机碱在水中溶解度小,使滴 定不能直接准确进行
(3)-些多元酸或碱,混合酸或碱由于Ka(Kb)值较 接近,不能分步或分别滴定。 非水滴定法:非水酸碱滴定,氧化还原滴 定,配位滴定及沉淀滴定等
第三节 特殊杂质的检查 一、酮体检查 杂质来源:原料残存(氢化不完全) 检查范围:肾上腺素、重酒石酸去甲肾上腺素、
盐酸去氧肾上腺素和盐酸异丙肾上腺素等药
检查原理:利用酮体在310nm处有最大吸收,而 药物本身在此波长几乎没有吸收。 检查方法 吸收度法
例:以重酒石酸去甲肾上腺素为例。
例:重酒石酸去甲肾上腺素
为溶剂,可以提高终点的灵敏度
硝酸盐:硝酸会使指示剂退色,用电位滴定法指 示终点
3、标准溶液的稳定性 (1)配制和标定 注意:★冰醋酸和高氯酸的除水 ★标定——用邻苯二甲酸氢钾作基准,以结晶 紫为指示剂 (2)温度的校正 水的体积膨胀系数较小 ,0.21*10-3/℃ 冰醋酸的体积膨胀系数为1.1*10-3/℃ 要求:温差超过10 ℃,重新标定 温差未超过10 ℃,按公式校正
第七章肾上腺素能药物药物化学理论
多巴胺盐为酸多异巴丙胺基受肾体上激腺动素剂。
盐酸多巴胺
下列处方是否合理?
有位患者系阿—斯综合征(心脑综合征)伴有轻度酸中毒, 医生开据了下列处方: 用异丙肾上腺素静滴以提高心率,同 时用碳酸氢钠纠正酸中毒。
盐酸异丙基肾上腺素注射液 1ml
5%碳酸氢钠注射液
250ml iv品分子中具有儿茶酚胺结构,酸碱性、稳定 性等均同本类药物的理化通性。
鉴 别:本品水溶液与FeCl3试液反应显翠绿色,加氨试 液变紫红色;本品遇H2O2试液呈酒红色。
盐酸肾上腺素
作 用:本品对α和β受体均有较强的激动作用,临 床主要用于治疗过敏性休克、支气管哮喘及 心脏骤停的急救等。肾上腺素口服无效,常 用剂型为盐酸肾上腺素注射液。
相同点:上述药物均属于儿茶酚胺类药物,结构中均含有邻二酚羟基CO和OH氨
基 结 物,构稳H显中定OHO酸均性碱含稍两有差性一,,个由OHCH游手于离性含CH体 碳 有2 N水 原 邻H中 子 二CH溶 , 酚3 H解 有 羟C度 旋 基l 小 光 易, 异 被HOH但 构 氧O可 体 化以 , ,与 左 含酸 旋 有OHC或体手H 碱活性CH成性碳2 盐强原NH而。子2 溶但可于上发CCCHHO水述生OOOHHH。药消
盐酸异丙基肾上腺素 Isoprenaline Hydrochloride
HO HO
H
H
CH3
C CH2 N CH
HCl
OH
CH3
又名喘息定
性 质:本品的基本性状同肾上腺素。因分子中具有儿茶 酚胺结构,酸碱性、稳定性、鉴别反应等均参考 本类药物的理化通性。
作 用:本品为β受体激动药,有舒张支气管的作用。临 床用于支气管哮喘、过敏性哮喘、慢性肺气肿、 低血压及中毒性休克等的治疗。
7-肾上腺素能药物
1、字体安装与设置
2、替换模板
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模板中的图片展示页面,您可以根据需要
方法一:更改图片
2. 在图“替换”下拉列表中选择要更改字体。(如下图)
1.选中模版中的图片(有些图片与其他对 ,而不是组合)。
硫酸特布他林的合成
HO
COOH
C 2H 5O H ,H 2S O 4
OH
HO
C O O C 2H 5
OH
Cl (1)
(2 )N a O H ,H 2O
O
COOH
CH3Li
O
O
CH3
SeO2
O
O
O
CH3
CHO
H2N
CH3
CH3
O
OH
H
O
N
CH3
CH3 CH3
(1 )N i,H 2 (2 )H 2S O 4
肾上腺素能神经递质及受体
• 去甲肾上腺素Norepinephrine, NE,Noradrenaline, NA
• 儿茶酚胺 Catecholamines • 甲肾上腺素 Epinephrine Adrenaline • 受体:The adrenergic receptors (or
adrenoceptors) are a class of G proteincoupled receptors that are targets of the catecholamines, especially norepinephrine (noradrenaline) and epinephrine (adrenaline).
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第七章肾上腺素能药物
一.基本要求
1.了解肾上腺能受体的分类及其生理功能,肾上腺能受体激动剂和拮抗剂的作用和机制
2.理解肾上腺能受体拮抗剂的分类,肾上腺素能受体激动剂和β-受体阻断剂的构效关系
3.掌握各类型典型药物的化学结构、理化性质及作用特点,肾上腺能受体激动剂的结构类型和苯乙胺类、苯丙胺类药物的基本结构、理化通性
二.教学内容
肾上腺能受体的分类及其生理功能,肾上腺能受体激动剂和拮抗剂的作用和机制;肾上腺能受体拮抗剂的分类,肾上腺素能受体激动剂和β-受体阻断剂的构效关系;典型药物的化学结构、理化性质及作用特点,肾上腺能受体激动剂的结构类型和苯乙胺类、苯丙胺类药物的基本结构、理化通性
三.教学学时:7学时
四.重点、难点和要点
拟肾上腺素药AdrenergicDrugs
拟肾上腺素药是一类通过兴奋交感神经而发挥作用的药物,亦称为拟交感神经药。
由于化学结构均为胺类,且部分药物又具有儿茶酚(1,2-苯二酚)结构部分,故又有拟交感胺和儿茶酚胺之称。
目前临床上使用的拟肾上腺素药物按其是否与α受体或β受体发生作用,分作三类。
通常把直接与肾上腺素受体结合,兴奋受体而产生α型作用和/或β型作用的药物成为直接作用药物,即肾上腺素受体激动剂。
有些药物不与肾上腺素受
体结合,但能促进肾上腺素能神经末梢释放递质,增强受体周围去甲肾上腺素浓度而发挥作用,这些药物成为间接作用药。
第三类兼有直接和间接作用的药物称为混合作用药。
本节主要介绍直接作用药和混合作用药。
根据肾上腺素受体激动剂对α受体和β受体的不同选择性,具有兴奋α1受体的药物,临床用于升高血压和抗休克;兴奋中枢α受体的药物,用于降血压;兴奋β1受体的药物,用于强心和抗休克;兴奋β2受体的药物,用于平喘和改善微循环,及防止早产。
肾上腺素Adrenaline
Adrenaline同时具有较强的α受体和β受体兴奋作用,临床用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救。
Adrenaline具有β苯乙胺的结构骨架。
事实上,目前临床应用的拟肾上腺素药物绝大多数都具有这样的基本结构,即取代苯基与脂肪族伯胺或仲胺以二碳链相连,碳链增长或缩短均使作用降低。
β-碳上通常带有醇羟基,此醇羟基再激动剂与受体相互结合时,通过形成氢键发挥作用。
因此β-碳的绝对构型,即β-OH立体结构排列对活性有显著影响。
天然肾上腺素受体激动剂的β-碳均为R构型,合成药物也均以R构型为活性体。
R构型Adrenaline为左旋体,其活性比右旋体强12倍,消旋体的活性只有左旋体的一半。
左旋Adrenaline水溶液加热或室温放置后,可发生消旋化而致活性降低。
消旋化速度与pH有关,在pH4以下速度较快,所以Adrenaline 水溶液应注意控制pH。
盐酸麻黄素EphedrineHydrochloride
Ephedrine属于混合作用型药物,对α和β受体均有激动作用,呈现出松弛支
气管平滑肌,收缩血管,兴奋心脏等作用。
另外,Ephedrine的极性较儿茶酚胺类为小,因此较易通过血脑屏障进入中枢神经系统,故还具有中枢兴奋作用。
与肾上腺素类药物相比,Ephedrine具有2个特点。
一是苯环上不带有酚羟基。
苯环上酚羟基的存在一般使作用增强。
尤其以3’,4’-二羟基化合物的活性最强。
但具有此儿茶酚结构的化合物极易受儿茶酚氧位甲基转移酶(T)的代谢而口服活性较低,而Ephedrine没有酚羟基,不受T的影响,虽作用强度较Adrenaline为低,但作用时间比后者大大延长。
苯环上没有酚羟基还使化合物极性大为降低,所以Ephedrine具有较强的中枢兴奋作用。
Ephedrine的第二个结构特点是α-碳上带有1个甲基,因空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺,故也使稳定性增加,作用时间延长。
单α-碳上的烷基亦使活性减低,中枢毒性增大。
若甲基换以更大的取代基,则活性更弱,毒性更大。
沙丁胺醇Salbutamol
Salbutamol结构中的叔丁胺基对其作用选择性至关重要。
拟肾上腺素药物N上取代基对α和β受体效应的相对强弱有显著影响,见表3-6。
无取代基如去甲肾上腺素主要为α受体效应,对β受体作用微弱。
当取代基逐渐增大,α受体效应减弱,β受体效应则增强。
肾上腺素为甲基取代,兼作用于α和β受体。
当取代基增大为异丙基如异丙肾上腺素,主要为β受体效应,α作用极微。
Nqdj 对受体选择性的这种影响可以解释微在β受体结合部位,与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个亲脂性口袋,可容纳较大烷基。
而α受体结合部位没有这样的口袋。
取代基的增大有助于和β受体的疏水键合,并可使β受体变构以便于与拟肾上腺素药的β-羟基形成氢键。
使β效应增强最有效的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。
不同的取代基可以对不同的β受体亚型产生选择性作用,如N
-叔丁基通常增强对β2受体的选择性,而N-异丙基只产生一般β受体激动作用。
当一般β受体激动剂兴奋β2受体,作为支气管扩张剂用于平喘时,其同时具有的对β1受体的兴奋作用会带来一系列的心脏毒性,而选择性β2受体激动剂则可大大降低和消除这些不良反应。
肾上腺能受体拮抗剂
目前临床应用的H1受体拮抗剂品种较多,按化学结构可分为6大类:乙二胺类,氨基醚类,丙胺类,三环类,哌嗪类,哌啶类等。
盐酸曲吡那敏TripelennamineHydrochloride
为乙二胺类抗组胺药,其H1受体拮抗作用较强而持久,具有一定的抗M胆碱和镇静作用。
盐酸苯海拉明DiphenhydramineHydrochloride
为氨基醚类抗组胺药。
对中枢神经系统有较强的抑制作用。
自上世纪40年代应用于临床后,,对它的结构改造就没有停止过,并因此获得一系列氨基醚类抗组胺药。
如分子中的1个苯基的对位引入甲氧基、氯或溴原子,副作用减轻。
马来酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleate
为丙胺类抗组胺药,服用后吸收迅速而完全,排泄缓慢,作用持久,主要是以N -去一甲基、N-去二甲基、N-氧化物等代谢物随尿排出。
Chlorphenamine的特点是抗组织胺作用较强,用量少,副作用小,适用于小儿。
丙胺类结构变化的成功之一是其不饱和类似物,如吡咯他敏、曲普利啶和阿伐斯汀。
特别是阿伐斯汀具有选择性的阻断组胺H1受体的作用,结构中的丙烯酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统,故无镇静作用,也无抗M
胆碱作用。
盐酸赛庚啶CyproheptadineHydrochloride
为三环类抗组胺药。
具有较强的H1受体拮抗作用,并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用。
盐酸西替利嗪CetirizineHydrochloride
为哌嗪类抗组胺药,选择性组预H1受体,作用强而持久,对M胆碱受体和5-羟色胺受体的作用极小。
由于Cetirizine易离子化,不易透过血脑屏障,进入中枢神经系统的两极少,属于非镇静性抗组胺药。
阿司咪唑Astemizole
为哌啶类抗组胺药,为强效的H1受体拮抗剂,作用持续时间长,不具有抗胆碱和局麻作用。
是目前非镇静性抗组胺药的主要类型。
经典的H1受体拮抗剂由于脂溶性较高,易于透过血脑屏障进入中枢,产生中枢抑制和镇静的副作用。
另外,由于H1受体拮抗剂选择性不够强,常不同程度的呈现出抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用。
因此限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性就成为设计和寻找新型抗组胺药的指导思想,并由此发展出了非镇静性H1受体拮抗剂。
参考资料
1.《药物化学》教学课件,桂林师范高等专科学校,2007。
2.《药物化学》,张彦文主编,高等教育出版社。