利伐沙班工艺杂质合成方法

利伐沙班原料药杂质合成工艺

目录

一、基本信息 (3)

1.1药品名称 (3)

1.2结构 (3)

二、利伐沙班杂质列表 (4)

2.1杂质合成工艺 (6)

2.2杂质A合成 (6)

2.3杂质B合成 (6)

2.4杂质C合成 (6)

2.5杂质D合成 (7)

2.6杂质E合成 (7)

2.7杂质F合成 (8)

2.8杂质G合成 (8)

利伐沙班原料药杂质合成工艺

一、基本信息

1.1药品名称

中文通用名：利伐沙班

英文通用名：Rivaroxaban

汉语拼音：LIFASHABAN

中文化学名：:5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺

英文化学名：5-Chloro-N-(((5S)-2-oxo-3-(4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl)-1,3-

oxazolidin-5-yl)methyl)thiophene-2-carboxamide

化学文摘登记（CAS）号：366789-02-8

外观与性状：白色至灰白色固体

1.2结构

分子式：C19H18ClN3O5S

分子量：435.88

立体结构：含一个手性中心

作用机理：利伐沙班是一种口服，具有生物利用度的Xa因子抑制剂，其选择性地阻断Xa因子的活性位点，且不需要辅因子（例如抗凝血酶Ⅲ)以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化X因子为Xa因子（FXa)，在凝血级联反应中发挥重要作用。利伐沙班在人体剂量依赖性抑制Xa因子活性，应用Neoplastin®试剂测定的凝血酶原时间（PT)、活化部分凝血活酶时间（aPTT)及HepTest®肝素定量检测可见剂量依赖性延长。抗Xa因子活性同样受利伐沙班影响。

二、利伐沙班杂质列表

2.1杂质合成工艺

2.2杂质A合成

合成操作：

称取18.6g的利伐沙班中间体、100mlDMF(无水)及20ml三乙胺加入到250ml的三口烧瓶中，加入30g三光气，加热升温至80-90℃，保温反应3h反应结束后,降至常温,缓慢加入34g碳酸钠饱和溶液，析出大量类白色固体物质，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解，降温至0℃，过滤，滤饼再次使用二氯甲烷溶解析晶（反复操作3次以上，直至目标主份＞85%；），过滤，将固体制备分离纯化，得到1.12g类白色固体杂质A；液相纯度为97.65%；

2.3杂质B合成

合成操作：

称取18.6g的利伐沙班中间体、100mlDMF(无水)及20ml三乙胺加入到250ml的三口烧瓶中，加入6.0g邻苯二甲酸酐，加热升温至60-70℃，保温反应3h反应结束后,降至常温,缓慢加入34g碳酸钠饱和溶液，析出大量类白色固体物质，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解，降温至0℃，过滤，滤饼再次使用甲醇溶解析晶（反复操作3次以上，直至目标主份＞85%；），过滤，将固体制备分离纯化，得到0.68g类白色固体杂质A；液相纯度为98.68%；

2.4杂质C合成

合成操作：

依次加入化合物8（6.5g）、35ml水、碳酸钠2.6g和15ml丙酮，搅拌30min，冷却至0-5℃，30min内滴加溶于15ml甲苯的5-氯噻吩-2-酰氯（4.3g），滴毕，升温至50℃，加入15ml丙酮，搅拌30min，冷却至室温，过滤并用水和丙酮洗涤，50℃真空干燥至恒重，得白色固体异构体杂质（8.5g）纯度99.5%（HPLC面积归一法）；

2.5杂质D合成

合成操作：

称取18.6g的利伐沙班固体原料和15ml丙酮，搅拌30min，加热升温至50-60℃，30min 内滴加溶于15ml甲苯的5-氯噻吩-2-酰氯（14.3g），滴毕，升温至50℃，加入15ml丙酮的化合物9（10.2g），搅拌30min，保温反应10小时，冷却至室温，过滤并用水和丙酮洗涤，滤饼用丙酮反复重结晶5次以上，将主峰纯度大于80%以上的固体，送制备液相获得目标化合物杂质D，0.50g白色固体，液相检测结果为99.03%；

2.6杂质E合成

合成操作：

称取18.6g的利伐沙班固体原料、39.2g醋酸和复合金属氧化物催化剂0.74g加入到500ml的三口烧瓶中,升温至50-60℃,分四批缓慢滴加362.7g30%的H2O2溶液,滴加完毕后保温反应3h反应结束后,降至常温,过滤,将固体催化剂回收活化继续利用,然后将滤液投入到的烧杯中,缓慢加入34g碳酸钠中和,然后用300mL乙酸乙酯分三次萃取,有机相旋蒸浓缩,冷却析出固体，将固体制备分离纯化，得到3.2g类白色固体杂质E；

2.7杂质F合成

合成操作：

称取20.00g的利伐沙班固体原料、100g醋酸和复合金属氧化物催化剂0.74g加入到500ml的三口烧瓶中,升温至90-100℃,分四批缓慢滴加362.7g30%的H2O2溶液,滴加完毕后保温反应3h反应结束后,降至常温,过滤,将固体催化剂回收活化继续利用,然后将滤液投入到的烧杯中,缓慢加入34g碳酸钠中和,然后用300mL乙酸乙酯分三次萃取,有机相旋蒸浓缩,冷却析出固体，将固体制备分离纯化，得到3.02g类白色固体杂质F；液相检测结果为98.32%；

2.8杂质G合成

合成操作：

在500mL反应瓶中加入5.5g(12.6mmol)利伐沙班固体原料, 再加入300 mL甲醇, 后将2.28g(56.8mmol)氢氧化钠溶于150 mL 水中, 并加入到反应瓶中在(80±5) ℃下加热回流

至原料基本消耗完, 停止反应。加入约20 mL 2 M 盐酸调节反应液至中性。用DCM 萃取三次(50 mL×3), 合并有机相并用无水硫酸钠干燥后, 旋转蒸发除去溶剂得到中间体。将上步得到的中间体用150 mL 无水二氯甲烷(DCM)溶清, 然后加入3. 0 g(25.2 mmol)氯化亚砜, 室温(25 ~30 ℃)搅拌过夜(大于24 h)。向反应液中加入150 mL 饱和NaHCO3搅拌混合, 静置后分出有机相, 用100 mL 饱和NaCl 溶液洗涤1次, 然后无水硫酸钠干燥。旋转蒸发除去溶剂, 固体粗品通过柱层析(二氯甲烷/ 甲醇= 30/1)分离得利伐沙班工艺杂质4（杂质G），HPLC结果为98.32%，产品质量为3.21g白色固体；