药厂设备的运行维护和管理 共74页

设备验证中的预确认（DQ）
• 设备功能确认 洁净、清洗、在线监测及控制、安全
• 设备材质确认 • 设备结构确认
主体、传动、润滑、安全、其它 • 设备供应商确认
资质、信誉、质保体系、售后服务
主要设备验证要点（示例）
湿热灭菌柜验证标准 • 热分布试验
确定腔体温度最冷点位置 空载时平均温度与最冷点温差≤±0.5℃ 满载时平均温度与最冷点温差≤±2.5℃ • 熱穿透试验 确认最冷点Fo值≥8 • 生物指示剂验证 确认（121±1)℃、15min时,最冷点达到无菌
排放，用清洁水彻底洗清残余硝酸
设备设计中的防污染措施
• 正确选用材料及加工工艺 • 机械传动机构与操作使用部位隔开 • 药品暴露部位采用封闭性结构 • 有效阻挡润滑剂、清洗剂、磨屑 • 减少设备内部凹凸、槽形、棱角、死角 • 气体、水、液体等介质与药物、药液接触前必须
按规定过滤 • 加强除尘、散热、排气功能 • 可拆卸或快开式连接 • 外部轮廓简洁
设备验证程序
• 预确认DQ －审查待购设备性能 确认设备的设计、性能、供应商
• 安装确认IQ－确认安装后设备性能，资料归档 草拟设备校正、运行、清洗SOP
• 运行确认OQ－空载试验 确认运行始终如一符合规定要求 确认相应SOP能保证运行要求
• 性能确认PQ－模拟生产，确认生产过程有效性
以上程序完成后，按验证数据制订正式SOP
设备设施的质量风险管理
应包括以下方面 • 设备设施的设计选用 • 设备设施的确认验证 • 设备设施的清洁验证 • 设备设施的校准维护
三、GMP要求制药装备应具备的基本条件
一）满足药品生产和质量要求 1 适应生产发展需要 2 确保生产控制需要 3 加强生产管理需要
德国设备
机内有吸尘装置 自动剔废系统 自动计量装置
GMP的质量风险管理
危害分析和关键控制点（HACCP） Hazard Analysis and Critical Control Point
1 对每一步生产工艺进行危害分析，确立预防措施 2 确立关键控制点 3 建立关键点限值 4 建立关键控制点监督系统 5 确立控制点失控时的纠正措施 6 建立检查HACCP有效运作系统 7 建立档案保存系统
GMP对制药装备的基本要求
二）不污染药品和环境 1 制造中的防污染措施 2 设计中的防污染措施
优质低碳不锈钢的选用
⑴ 使用酸性介质的设备、贮罐、管路 ⑵ 注射用水、纯蒸汽系统，纯化水贮罐、管路 ⑶ 无菌制剂生产中接触药液、注射用水的场合 ⑷ 需要蒸汽灭菌的设备、贮罐、管路 ⑸ 口服液生产中与药液接触的设备、贮罐、管路 ⑹ 固体制剂生产中接触药液、液体的设备 ⑺ 蒸汽加热干燥箱、带层流干燥箱
污染控制概念的变化（ I SO14644）
受控环境 • 以规定的方法对污染源进行控制的特定区域 洁净度 • 产品、表面、装置、气体、流体等按规定表示的受污染程度 分子污染 • 对产品、工艺或设备有不良影响的分子(化学的、非粒子的)物
质 表面分子污染 • 以吸附状态存在于洁净室或受控环境内、对产品或关注表面有
由装备引起污染的可能性
制药机械存在下列问题： • 有洁净要求部位不封闭 • 操作部位与传动机构未隔离 • 操作层面螺钉、螺帽外露 • 用毛刷刷药 • 设备的水、气入口无终端过滤器
国际污染控制技术的新进展
已发布的洁净室及相关受控环境国际标准 • ISO14644-1 空气洁净度分级 • ISO14644-2 测试及测试要求 • ISO14644-3 测试方法 • ISO14644-4 设计、建造和启动 • ISO14644-5 运行 • ISO14644-6 词汇 • ISO14644-7 隔离性装置 • ISO14644-8 空气悬浮分子污染分级 • ISO14698-1 生物污染控制－1 通用原则与方法 • ISO14698-2 生物污染控制－2 数据的评估与整理
按以上方法，其中1、3项各4次
不锈钢管道的清洗（参考）
化学清洗剂： • 硝酸15％ 氢氟酸1％ 水84％ 清洗方法： 1 加热清洗剂至50－60℃ 2 灌入管道内，浸泡15分钟 3 放尽清洗剂，用纯化水洗至pH7
消毒、灭菌方法（参考）
• 用消毒液擦洗设备、容器具表面 • 常用消毒液：
1.5～3％苯酚、75％酒精 1.5～3％苯酚或洗必太＋ 75％酒精 5％NaClO(适用于换品种时，忌擦金属) 0.5％洗必太＋70％酒精 0.1～1％新洁而灭＋ 70％酒精
GMP的控制要素
1 把影响药品质量的人为差 错，减少到最低程度
2 防止一切对药品污染和交叉 污染的情况发生
由装备引起差错的可能性
• 设计不合理，控制失误 • 配置不全，控制水平低 • 装备精确度、精密度不合要求 • 仪器仪表未经校核或质量不稳定
由装备引起污染的可能性
• 设计中存在产生污染的因素 • 结构中有不易清洗部位 • 选用材料不当 • 制造过程粗糙，控制要求低 • 配套附件不符合药用要求
GMP对制药装备的基本要求
三）有利于清洗消毒灭菌 四）适应验证需要
SIP 设计要点
• 要使用饱和纯蒸汽（无热原，蒸汽一般要验证） • 容器设真空系统或排放口设疏水器，
以便蒸汽进入后将空气和冷凝水排出 • 灭菌过程的基本参数如温度、压力、
时间、最大及最小F0值要监控
制药设备的清洗
清洗周期 • 特殊品种按批清洗 • 常规的换品种清洗 • 连续生产的每周2次或每3批清洗 清洗方法 • 真空吸尘、高压水、纯化水、热水、
在线清洗CIP、在线灭菌SIP 未设置、不配套Βιβλιοθήκη Baidu未验证
配管、阀门连接 不可拆、非快开、非卫生级
常见病－软件方面
• 设计确认不到位 • 设备操作、维修、清洗、消毒、灭菌无SOP • 随机文件不完整
二、以GMP理念 提高对制药装备的质量意识
1 按GMP要求生产和管理的药品， 每一支针、每一粒药都应是质量均 一、安全、有效的 2 实施GMP，就是对药品生产的全 过程控制
纯蒸汽等，无法移动的设备应用CIP、SIP 清洗标准 • 残留物：<100ug/cm2（根据计算确定） • 微生物:棉签法<50CFU/棉签；冲洗<25CFU/ml
设备清洗方法（参考）
• 可拆件 1 用水（热水）冲洗， 2 油污用洗洁精溶液清洗、擦净、水冲至净 3 用纯化水冲洗、擦干 4 用75％乙醇或0.5％洗必太加70％乙醇消毒 • 不可拆件
不锈钢的腐蚀
晶间腐蚀 • 高温焊接产生碳化铬，晶间形成贫铬区，
与[Clˉ]接触，引起腐蚀 点蚀 • 材料与[Clˉ]接触，由钝化薄弱处（贫铬
区、焊缝）侵入，与金属离子形成强酸 盐，引起点蚀
不锈钢焊接要求
1 焊接过程需要惰性气体保护，以减少 焊缝附近氧含量，提高焊接质量
2 焊接过程加热要均匀，时间要均衡， 以减少不锈钢烧损和金相组织破坏
药厂设备的现状、维护保养 和GMP管理
2019年7月
药品生产中的污染源
发尘源
占百分比％
从空气中漏入
7
从原料中带入
8
从设备运转中产生
25
从生产过程中产生
25
由人员因素造成
35
生产过程产生的微粒
安瓶折断时产生的微粒量（≥5μm ）
1ml
211-345 粒/支
2ml
258 粒/支
20ml
8666 粒/支
安瓶折断时吸入药液的玻屑量( ≥0.5μm )＞
20000粒/支（相当于1m3 10万级空气中≥5μm 的微粒
量，人眼能看到微粒直径： ＞50μm）
一、当前制药装备工作存在的主要问题
设备生产厂家认识误区
产品有市场--说明受欢迎 药厂用后通过认证--证明产品符合GMP 重外表轻内在--不影响使用 满足药厂要求--就是满足GMP要求 追求高质量--成本高失去市场
由设备引起的污染（示例） • 热风循环干燥箱 • 干燥支架固定无法清洗 • 烘车触地 • 热风气流自下而上，易二次污染 • 热风循环空气不过滤，散热片在箱体内 • 干燥箱缺验证测试孔
产品质量的新概念
产品质量源于设计（Quality by Design 简称QbD） • 药品从研发开始就要考虑最终产品的质量 • 药品在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、
制药装备中的常见病
常见病－加工方面 • 焊接不规范 • 内壁拼缝多 • 不抛光或随意抛光 • 不钝化
抛光后应钝化处理（微生物生物膜是热原的来源）
制药装备中的常见病
常见病－设计方面 • 缺乏专业设计队伍 • 缺乏专业审查机构 • 缺乏专业设计标准
设计不到位、审查不严格、产品不规范
制药装备中的常见病
国际制药设备的发展趋势
• 全密封－人机隔离。生产过程高度密封 Glatt公司已研制从称量到包衣全密封生产线， 物料转移通过操作窗和隔离手套操。 Fette公司把压片、筛片、全屏探测、重 量硬度检测、打印等生产过程合为一体，高 度密封。
隔离技术与隔离装置
• 新型隔离装置（RABS） Restrictive Access Barrier System 干预受限（限制进入）的屏障系统 – 把人员从无菌环境隔离 – 限制人员对无菌产品的感染 – 不让人员进入无菌环境
主要设备验证要点（示例）
洗瓶机: 最终淋洗水的微粒和内毒素 • 按注射用水标准 隧道灭菌：箱内尘埃粒子数符合100级 • 空载热分布，加热段350±15℃ • 负载热分布，5分钟后≥350℃ • 内毒素减少≥3 log数 • 高效过滤器完整性测试
主要设备验证要点（示例）
• 除菌过滤器：除菌效果 • 灌装机：速度达到产量要求
不良影响的分子（化学的、非粒子的）物质 生物污染 • 活性粒子对材料、装置、人员、表面、液体、气体或空气的污
染
设计选用生产设施的认识误区
• 一步到位（一劳永逸，生搬硬套） • 宁高勿低 • 盲目趋同 ——有明显的行政导向痕迹，大多数设 施构造雷同，缺乏企业生产特色
最佳方案应该是最适合自己的方案（要 学思路，不要学方法）
制药装备中的常见病
常见病－材料方面
设备生产厂家进厂材料不复检、不校核 与药物接触及关键部位选材不当 • －价格为首选 • －顾客说了算 • －不知如何选 • －有什么用什么
制药装备中的常见病
常见病－结构方面 • 设备内多死角、直角、棱角 • 传动轴的密封（磨屑、泄漏） • 传动机构与使用操作面未很好隔离 • 不便拆洗
抛光的必要性
1 减少杂质和微生物在设备、管路表面 积聚，避免生成生物膜
2 减少设备、管路清洗时间，提高清洗 效率
3 减少设备、管路对药物、药液、工艺 用水的污染
清洗时间/min
0.2-0.3
不锈钢的钝化
目的 • 在不锈钢表面生成（5－50)×10－4 μm抗氧
化和抗腐蚀的保护层（CrO） 方法 • 用8％硝酸溶液，在49-52℃中循环1小时后
物料控制及工程设计方案等方面都要将质量放在 首位。在深入研究，积累翔实数据的基础上，确 定最佳的产品配方、生产工艺和工程设计
产品质量的新概念
对产品质量认识的演变 -由产品质量是检测出来的 -到产品质量是生产出来的 -再到产品质量是设计出来的
因此，提高制药装备水平才能提高药厂 水平。
常见病－设备清洗方面
验证报告是否确认设备是有效的？
管理上的缺失
• 行业管理－缺乏权威性（办2次展会） • 规范管理－缺乏专业性（没有技术指导) • 市场管理－缺乏约束性 • 产品管理－缺乏监督（没有制药装备GMP）
制药装备中的常见病
常见病－标准方面（多数为企业标准）
• 内容不齐全（如粗糙度、钝化） • 标准不具体，过于原则 • 控制要求低，缺乏针对性 • 检验方法不明确，不利于判断
随机文件
操作文件 • 设备及配套件使用说明书、各种SOP等 图纸 • 设备外形图、设备安装图、工艺流程图、管路安
装图、电气图等 证明文件 • 产品合格证、仪器仪表合格证、装箱单、材质分
析报告单、压力容器（含焊缝）检验报告、不锈 钢管路钝化报告、设计确认（DQ）报告等 责任人是使用单位，供应商提供相关资料。
装量误差≤2.5%，无溅壁 半加塞无压斜 培养基试验微生物污染率≤1％ 灌封位洁净度、压差测定 充氮符合无菌净化要求
主要设备验证要点（示例）
• 冻干机 冷却性能－无负荷搁板20℃至-40℃ ≤60min
水负荷搁板10℃至-35℃ ≤100min 温控性能－空载1℃/min 负载1.25℃/min 真空性能－1000mbar至1mbar ≤20min 整机真空泄漏率≤5％mbar /s