血液肿瘤患者感染性疾病诊疗策略

• 破坏细菌细胞 膜或细胞壁， 细菌菌体降解
粒缺是血液肿瘤患者感染的高危因素
• 化疗导致中性粒细胞严重缺乏是血液病患者感染居高不下的主要原因。当白 细胞总数降低，出现中性粒细胞缺乏时，绝大部分患者易发生感染1
P<0.01
P<0.01
P<0.01
P<0.01
P<0.01
≤2.5×109
是
是
N=1483
血液肿瘤患者感染性疾病诊疗策 略
主要内容
➢ 血液肿瘤患者感染性疾病特点 ➢ 血液肿瘤患者感染性疾病的诊断 ➢ 血液肿瘤患者感染性疾病的治疗
感染是血液肿瘤患者的一大威胁
• Tessier J 和Sifri CD教授“细菌感染是严重威胁血液肿瘤患者的并发症”1 • 血液肿瘤患者感染发生率和病死率高2
粒缺伴发热患者感染症状不典型， 病原学培养阳性率低
《2012年中国粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》： • 中性粒细胞缺乏伴发热患者是一组特殊的疾病人群。由于免疫功能低下，
炎症的症状和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明确，发热可能是严 重潜在感染的唯一征象 • 中性粒细胞缺乏伴发热患者的感染症状常不典型 • 绝大多数在中性粒细胞缺乏期间出现发热的患者，感染部位不明显或难 以发现，常常也无病原学阳性的培养结果
主要内容பைடு நூலகம்
➢ 血液肿瘤患者感染性疾病特点 ➢ 血液肿瘤患者感染性疾病的诊断 ➢ 血液肿瘤患者感染性疾病的治疗
2010年IDSA指南推荐 应对粒缺伴发热患者进行重度感染风险评估
• 临床评估：
风险评估指标
高风险患者
低风险患者
粒减持续时间>7天ANC≤0.1*109/L 和/或
伴有明显的并发症，如低血压、肺炎、 新出现的腹痛或神经病学改变
粒细胞缺乏影响人体防御功能，增加感染风险
• 中性粒细胞具有吞噬杀菌功能，是人体对抗细菌或真菌入侵的第一道防线 • 粒细胞缺乏或粒细胞功能受损增加人体感染风险
• 识别被抗体 和补体包被 的细菌
• 细菌粘着之后， 形成吞噬体
• 吞噬体进入细 胞内部，与溶 酶体融合，形 成吞噬溶酶体
Khayr W et al. Dis Mon 2012;58:239-249.
• 粒细胞缺乏：中性粒细胞绝对计数 (ANC)<0.5*109/L或预估未来48小 时内 ANC将减少到0.5*109/L以下
• 功能性粒缺：因血液恶性肿瘤导致 外周循环粒细胞功能障碍(如吞噬作 用和杀灭病原体的功能受损)
1、Tessier J et al. Infectious Disorders - Drug Targets .2011;11(1):11-17. 2、Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93.
• 包括凝集试验、沉淀试验、补体结合试验、免疫荧光 技术、酶标记技术等
生化标记 物检测
• 机体发生炎症反应时，多种细胞因子及C-反应蛋白 (CRP)、降钙素原(PCT)、D-二聚体等升高，可作为 细菌感染早期标记物
病原体 核酸检
测
• 近年来，PCR技术迅速发展，不断出现新的PCR技 术，如锚定PCR、定量PCR、反转录PCR、套式 PCR等
PCT水平与疾病感染严重程度正相关
• PCT随菌血症，器官功能障碍或肺炎的严重程度增加而上升
菌血症严重程度与PCT水平关系
器官功能障碍与PCT水平关系
肺炎严重程度与PCT水平关系
全身炎 菌血 严重 菌血症
N=2388
百分比
感染发生率
感染病死率
对北京协和医院血液科1993-2004年2388例次住院患者发生细菌和真菌感染情况的回顾性分析
1、Tessier J et al. Infectious Disorders - Drug Targets .2011;11(1):11-17. 2、韩冰等.中华医学杂志.2006;10:664-668 .
感染是导致粒缺患者死亡的高危因素
• 粒缺感染患者院内死亡风险明显上升
变量 G-菌感染 G+菌感染 心衰 肺部疾病
院内死亡多因素回归分析 OR(95%CI)
4.92 (4.50–5.39) 2.29 (2.01–2.60) 1.27 (1.12–1.45) 3.94 (3.64–4.26)
P值 <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001
2009年NCCN指南亦推荐 应对粒缺伴发热患者进行评估
初始评估
高危患者(下列任何一种因素)： • 住院期间出现发热 • 显著并发症或临床症状不稳定 • 预期严重粒细胞缺乏时间延长：ANC≤100，时间
>7天 • 肝功能不全(氨基转氨酶高于正常上限5倍以上) • 肾功能不全(肌酐清除率低于30 mL/分) • 肿瘤无法控制或有进展 • 临床显示肺炎或其它复杂感染 • 阿仑单抗 • 3-4级粘膜炎 或 • MASCC评分低于21分
分值 5 5 4 4 3 3 3 2
根据风险评估确定患者 是否需要入院接受静脉 给药治疗
➢ 高风险患者：MASCC评分<21分，应入院给予经验性治疗 ➢ 低风险患者：MASCC评分≥21分，应口服给药和/或门诊经
验性治疗
Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93
多因素导致血液肿瘤患者易发感染
血液疾病本身
中性粒细胞缺乏
化疗或放疗
感染 高危因素
白细胞减少
移植
Zhao YS et al.Int J Lab Med.2013;34(16):2176-2077.
免疫抑制
粒细胞缺乏是肿瘤患者感染的重要危险因素之一
➢ 肿瘤患者出现感染的最主要 的高危因素包括化疗导致的 粒细胞缺乏和功能性粒缺
卧床 口服给药治疗
门诊治疗
粒缺伴发热患者预后评估
• 多变量分析显示：真菌感染、肺部感染及肺部浸润等是粒缺发热患者预后不 佳的高危风险因素
研究 Ahn et al.
风险因素
呼吸急促/呼吸频率 >24次/min
粒缺持续≥4天
OR(95%CI) 3.61, (1.44–9.08), 2.52, (1.21–5.25),
肝脏疾病
2.89 (2.48–3.37)
<0.0001
肾脏疾病 年龄≥65岁
3.16 (2.89–3.46) 1.12 (1.04–1.22)
<0.0001 0.006
对美国115家医疗中心41779例粒缺发热肿瘤患者的回顾性分析，主要研究终点为死亡率、住院时间和治疗费用 Kuderer NM et al. Cancer 2006;106:2258–66.
• 鉴别诊断
血清PCT检测用于区 分患者发生感染的 类型
PCT在诊断感染与非感染中优于传统指标
• PCT在鉴别感染与非感染原因所致的全身炎症反应综合征(SIRs)中优于传统 指标，其诊断感染的敏感性高达86％~97％，特异性高达81％-100％1,2
不同标记物对于诊断感染的优劣势分析3
标记物
诊断感染 特异性
感染发生率(%)
>2.6×109
否
≥50岁
否
11-49岁
≥30天 <30天
使用激素及免 疫抑制剂
对医院2005年1月-2007年12月血液病住院患者进行回顾性调查分析，探讨血液病患者发生医院感染的相关因素2
1、Zhang YX et al.Chin J Infect Control.2009;8(4):255-264. 2、Guan RF et al.Chin J Nosocomiol.2009;19(6):642-649.
Ramzi et al.
肺部感染
5 (1.052–23.764)
P = 0.043
Lee YM et al. International Journal of Nursing Practice 2013; 19: 557–576.
低血压是粒缺感染患者预后不佳的风险因素
• 荟萃分析显示，低血压是粒缺感染患者预后不佳的风险因素
菌血症 患者
Lee YM et al. International Journal of Nursing Practice 2013; 19: 557–576.
G-菌感 染患者
2010年IDSA指南： 粒缺发热患者的实验室检查及细菌培南
实验室检查
• 全血细胞计数 • 白细胞分类计数 • 血小板计数 • 血浆肌酐浓度 • 尿素氮浓度 • 电解质浓度 • 肝转氨酶浓度 • 总胆红素浓度
P < 0.01 P < 0.001 P < 0.001 P = 0.02
OR>5
Yoo et al. Moon et al.
既往真菌感染 侵袭性真菌感染 肺浸润
82.5(3.0–2268.57) 15.7(2.80–88.03) 30.167(7.281–124.99)
P = 0.0091 P = 0.0017 P < 0.001
低危患者(不存在高危因素，主要包括下列因素)： • 门诊治疗期间出现发热 • 无显著并发症，自愿住院治疗或结束观察 • 预期短期内严重粒细胞缺乏：ANC≤100且时间<7天 • 临床稳定 • 无肝功能不全 • 无肾功能不全 或 • MASCC评分为21分或更高
住院
静脉给药治疗 NCCN 2009.
住院 静脉口服序贯治疗
感染发生率
粒细胞缺乏越严重，感染发生率越高
• 粒细胞缺乏增加感染易感性，粒细胞计数越低，感染发生率越高
(×109/L)
Yong NS et al.Hematology-Basia Principles and Practice.3rd ed.Beijing:Harcourt Asia Churchill Livingstone.2001:297-331.
血培养
• 至少两组血培养 − 中心静脉插管：分别来自导
管内和外周静脉 − 无中心静脉插管：来自不同
穿刺部位 • 可疑感染部位血培养 • 患者体重<40kg时，血培养
体积应小于总血容量的1%
• 单次口腔温度测量≥38.3℃或≥38.0℃且持续时间>1h称为发热
Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93
1、Harbarth S, et al.Am J Respir Crit Care Med. 2001 Aug 1;164(3):396-402. 2、Castelli GP,et al.Crit Care. 2004 Aug;8(4):R234-42. 3、Reinhart K, et al. Crit Care Clin. 2006;22:503-19.
诊断炎症 灵敏度
优势
劣势
发热
＋
＋＋＋＋
简单，灵敏
特异性不强
白细胞计数
＋
＋＋＋
简单，灵敏
特异性不强
细胞因子计数 C-反应蛋白
＋ ＋＋
PCT
＋＋＋＋
＋＋＋ ＋＋
＋
灵敏，快速
较短半衰期，诊断昂贵
便宜，中等特异性
中等特异性，较短诊断 时间，严重程度与浓度
无关
特异性高，快速诊断， 与疾病严重程度有关
昂贵，较低炎症灵敏度
P值 P = 0.006 P = 0.014
OR>1
Jin et al.
中央静脉插管
体温≥39℃
Paesmans et al. 年龄≥60岁
血液恶性肿瘤
3.36, (1.46–7.72), 1.81, (1.43–2.30), 1.81, (1.31–2.49), 1.38, (1.06–1.80),
粒减持续时间≤7天 或
无并发症或并发症不明显
推荐治疗方案 入院给予经验性治疗
经验性口服给药
• MASCC评估：
特征 粒缺伴发热，无明显症状或症状较轻 无低血压(收缩压>90mm Hg) 无慢性阻塞性肺疾病 实体瘤或血液恶性肿瘤且无霉菌感染史 不伴有需静脉补液的脱水症状 粒缺伴发热，症状明显 无需入院治疗 年龄<60岁
汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.
C-反应蛋白(CRP)及降钙素原(PCT) 是常用的生物标记物检测方法
可早期诊断患者 是否发生细菌感染
• 细菌感染后
CRP明显升高
• 病情缓解
CRP逐渐下降至正 常
高阜宏.实用医技杂志.2006;13(21).3749-3750.
• 细菌感染后
血液PCT上升
因此，我们需要更敏感、特性性更高的实验性指标来评估患者是否存在感染
中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会.中华血液杂志.2012;33(8):1-9.
免疫学、生化标记物及核酸检测 是感染评估的有效手段
免疫学 检测
• 通过细菌特异性抗原与抗体相结合的原理，证实病原 体抗原或抗体的存在，而不是病原体本身