天然药物的肾毒性及诊治

天然药物的肾毒性及诊治
时大夫
前言
根据1952年~2000年国内期刊对1000余篇报道共 根据1952年~2000年国内期刊对1000余篇报道共 约3079例中药不良反应，引起药物反应（ADR） 3079例中药不良反应，引起药物反应（ADR） 的中药有：单味药115种，单味中药制剂（主要 的中药有：单味药115种，单味中药制剂（主要 是注射剂）41种、中药复方（含中西药物复方） 是注射剂）41种、中药复方（含中西药物复方） 142种。不良反应临床类型包括：变态反应、神 142种。不良反应临床类型包括：变态反应、神 经系统、心血管系统、消化系统、呼吸系统、 泌尿系统、血液系统、内分泌系统、成瘾性等。 3079例中，由于药物中毒（含药物剂量过大、 3079例中，由于药物中毒（含药物剂量过大、 长期用药及严重过敏反应）致死390例，占 长期用药及严重过敏反应）致死390例，占 12.67%。其中引起肾损害228例，占7.4%； 12.67%。其中引起肾损害228例，占7.4%；228 例中死亡103例，占中药ADR例数的3.34%。 例中死亡103例，占中药ADR例数的3.34%。
4．2对中药肾损害防治原则包括：
（1 ）坚持合理用药，切忌滥用药物，慎用或忌用有肾损害的中草药，对 坚持合理用药，切忌滥用药物，慎用或忌用有肾损害的中草药， 原已有肾衰竭的病人更是如此； （2 ）严格控制药物用量，应指出中药的剂量多依据传统的经验，其有效 严格控制药物用量，应指出中药的剂量多依据传统的经验， 量、最大耐受量、最小致死量、安全范围、治疗指数等不完全清楚，在历 最大耐受量、最小致死量、安全范围、治疗指数等不完全清楚， 代本草学文献中不少无毒性记载的药物也可引起毒性反应。 代本草学文献中不少无毒性记载的药物也可引起毒性反应。如木通本草文 献为无毒之品，近年报道即使服用较小剂量10g后即中毒造成肾脏损伤， 献为无毒之品，近年报道即使服用较小剂量10g后即中毒造成肾脏损伤， 不少中医书籍介绍的剂量为3 15g 不少中医书籍介绍的剂量为3g～15g； （3）注意个体体质，年龄、性别、种族的差异，适当调整剂量； 注意个体体质，年龄、性别、种族的差异， （4 ）应按中医治病的辨证论治原则应用中草药，要既了解中药的有效性 应按中医治病的辨证论治原则应用中草药， 又了解其安全性，注意其毒性成分，才真是真正认识了一个药物， 又了解其安全性，注意其毒性成分，才真是真正认识了一个药物，确保用 药患者的安全性； （5）由于存在中药应用上的“中药无害论，无毒论”旧时观念，从而长 ）由于存在中药应用上的“中药无害论，无毒论” 期用药，超剂量用药较为普遍并由此引起药物不良反应或药物中毒，应提 高中药出现不良反应的认识； （6）中药泡制煎法要合理，要得当； 中药泡制煎法要合理， （7）药检医政部门要加强对药材，制剂质量的管理，杜绝伪劣药材及江 湖伪医。许多慢性肾脏病人求医心切，听信偏方、秘方治疗后，反而使原 有病情加重导致尿毒症，我们在临床工作中已屡见不鲜；
3．2实验室和其他辅助检查
天然药物引起的肾损害，多数是经肾活检证实的，但未能普 遍应用。尿检查可发现红细胞（主要呈均一型红细胞）、白细胞、 蛋白、管型等。血液化学检查可有BUN、Scr升高。研究表明天然 蛋白、管型等。血液化学检查可有BUN、Scr升高。研究表明天然 药物肾损害病人的蛋白尿为肾小管性蛋白尿。并以低分子量蛋白 （LMWP）升高为主。包括：β2-微球蛋白（β2-MG）、视黄醇 LMWP）升高为主。包括：β 微球蛋白（β MG）、视黄醇 结合蛋白（RBP）、半胱氨酸蛋酶抑制剂C Clare细胞蛋白 结合蛋白（RBP）、半胱氨酸蛋酶抑制剂C、Clare细胞蛋白 （CC16）、α1-微球蛋白（α1-MG）及尿N-乙酰β氨基葡萄糖苷 CC16）、α 微球蛋白（α MG）及尿N 乙酰β 酶（NAG）、溶菌酶等。在疾病的初始阶段，以尿β MG、 酶（NAG）、溶菌酶等。在疾病的初始阶段，以尿β2-MG、 CC16和RBP升高最为敏感和可靠。在肾小管损害初期无尿中NAG CC16和RBP升高最为敏感和可靠。在肾小管损害初期无尿中NAG 及白蛋白和血Scr的升高，这些尿LMWP的升高是可逆的，表明肾 及白蛋白和血Scr的升高，这些尿LMWP的升高是可逆的，表明肾 小球功能障碍尚处于起始阶段。当肾小管进一步受害，除尿中 LMWP明显升高外，尿NAG、白蛋白均升高，当血清肌酐及尿蛋 LMWP明显升高外，尿NAG、白蛋白均升高，当血清肌酐及尿蛋 白升高时则表明此时肾脏损害很难逆转。此外，与其他轻度或严 重的肾小球性蛋白尿病人相比，天然药物肾损害病人尿中LMWP/ 重的肾小球性蛋白尿病人相比，天然药物肾损害病人尿中LMWP/ 白蛋白浓度比率要高得多。国内外文献报告AAN还可以引起肾小 白蛋白浓度比率要高得多。国内外文献报告AAN还可以引起肾小 管酸中毒及Fonconi综合征，实验室检查有其相应的表现。 管酸中毒及Fonconi综合征，实验室检查有其相应的表现。
2、引起肾病损害的天然药物种类
2．1单味中药 （1）植物药：雷公藤、昆明山海棠、马兜铃、木通防已、厚朴、苦丁 植物药：雷公藤、昆明山海棠、马兜铃、木通防已、厚朴、 茶、 马桑果、益母草、 鬼臼、 冬虫夏草、 棉酚、苍耳子 、 苦楝皮、 天 马桑果 、益母草、 鬼臼 、 冬虫夏草 、 棉酚 、苍耳子、 苦楝皮、 花粉、 牵牛子、 金樱根 、土贝母、 土荆芥 、巴豆、 芦荟 、 使君子、 花粉 、 牵牛子、 金樱根、土贝母、 土荆芥、巴豆、 芦荟、 使君子、 铁 脚威灵仙、 大枫子 、野芋头、 喜树 、蓖麻子、 黎辣根 、蔓乌头、 柴胡 、 脚威灵仙、 大枫子、野芋头、 喜树、蓖麻子、 黎辣根、蔓乌头、 柴胡、 山豆根、蜡梅根、 泽泻 、侧柏叶、 望江南子、 及己 、常山、 山豆根 、蜡梅根 、 泽泻、侧柏叶、 望江南子、 及己、常山 、偏方泡制 黑豆、 川芎蛋偏方 、鸦胆子、 马桑根、 细辛、 芜花 、罂粟壳、 三七 、 黑豆 、 川芎蛋偏方、鸦胆子 、 马桑根、 细辛、 芜花、罂粟壳、 三七、 土三七等44种 土三七等44种。 （2）动物药：鱼胆、全蝎、蜈蚣粉、斑蝥、红娘子、蟾蜍、麝香、海 动物药：鱼胆、全蝎、蜈蚣粉、斑蝥、红娘子、蟾蜍、麝香、 马等8 马等8种。 （3）矿物药：朱砂（硫化汞）、雄黄（硫化砷）、砒石（氧化砷及硫 化砷）、水银（汞）、密陀僧（铅粉）、硼砂（四硼酸钠）等6 化砷）、水银（汞）、密陀僧（铅粉）、硼砂（四硼酸钠）等6种。文 献介绍三类天然药物如内服过量或长期服用可引起肾ห้องสมุดไป่ตู้害。其中文献 报道引起急性肾衰竭的单味天然药物有：马兜铃及马兜铃科植物木通 （主要是关木通）、防已（粉防已、木防已及马兜铃科植物广防已、 异叶马兜铃根）、雷公藤、土三七、草乌、山豆根、苍耳子、云南白 药中毒、硼砂、雄黄、胆矾、生鱼胆、红娘子、斑蝥、猪苦胆。
4、天然药物肾损害的防治
4．1目前国内外文献报道天然药物引起肾损害的原因有： （ 1 ） 药物使用不当：大或/ 及超剂量用药 ， 长期反复用药， 药物 药物使用不当：大或 / 及超剂量用药， 长期反复用药 ， 滥用； （2）用药前病人原有肾脏病或肾功能受损害情况，或机体特殊反 用药前病人原有肾脏病或肾功能受损害情况， 应状态下引起肾损害或原有肾损害的加重； （3）由于中药所含毒素或活性物质导致肾间质、肾小管损伤或坏 由于中药所含毒素或活性物质导致肾间质、 死，急性肾衰竭； （4）中药导致全身过敏反应，从而引起急性过敏性间质性肾炎； 中药导致全身过敏反应， （5）原因不明。 原因不明。 前述中药引起严重肾损害多数属于中药毒性反应范畴，即药 物所引起机体的严重功能紊乱或组织病理变化，呈一种严重的不 良反应。除个别敏感体质外，绝大多数为药量过大或用药时间过 长所致。是在违背了中医用药原则与合理用药的情况下发生的， 这也是在对中药进行分析评价时要予以注意的，中药与西药一样 都有一个用药合理与不合理的问题。
3、中草药肾损害的诊断
3．1用药史 特别是有大剂量用药史， 特别是有大剂量用药史 ， 必要时查对原有用药 处方或中成药说明书， 处方或中成药说明书 ， 可能发现其中具有肾毒 性的药物。 性的药物 。 中草药引起的肾损害临床表现可多 样化，但主要表现为急性肾小管损伤/坏死 （ ATD/ATN ） 或慢性间质性肾炎 （ CIN ） 。 早 ATD/ATN） 或慢性间质性肾炎（ CIN） 期发现泌尿系损害的临床表现是早期诊断药物 性肾损害的线索。 如少尿或无尿 、 性肾损害的线索 。 如少尿或无尿、 蛋白尿和管 型尿、 血尿、 不明原因的水肿 、 高血压 、 型尿 、 血尿 、 不明原因的水肿、 高血压、 肾功 能减退， 能减退 ， 在用药过程中原有肾脏病出现不符合 病情的肾功能减退等。 病情的肾功能减退等。
（8）用药期间应密切注意肾功能受损的监测，如尿常规、尿酶和肾功能等改 变，争取早期诊断； （9）一旦发现中药肾损害，应及时停药去除病因，对轻型反应及时停药后采 取综合治疗措施，保肾及支持疗法后，可使肾损害停止发展而趋于痊愈。发生 ARF时，可行透析治疗。目前认为，对AAN目前尚无特效治疗方法，故这种 向不可逆病变方向的转换还难以阻止，且不论剂量大小均发展为慢性病变。 （10）注意中药钾离子含量对终末期尿毒症患者的影响。文献介绍对肾内科常 用方剂12个中30味中药钾含量测定结果，平均K+含量为4.15mg/g，实脾饮含 K+639.30mg/剂，二陈汤K+含量最低为60.0mg/剂，对终末期肾衰竭少尿患者， 服用大量中药，增加K+负荷，则极易诱发致命高钾血症，此时可能被误认为 中药毒性反应。 此外文献报道及本文资料分析表明，在导致肾损害的44种单味植物药中， 苦味药13味，辛味药7味，苦、辛12味，辛、苦味药占72.72%，可见辛、苦味 药是致肾损害中草药的主要药味。天然药物同西药或其他药物一样，具有“是 药三分毒”的副面作用。马兜铃属植物木通（关木通）等具有明显的肾毒性， 但马兜铃属植物如马兜铃的干燥果实马兜铃，马兜铃干燥茎叶天仙藤及马兜铃 干燥根青木香、土青木香就具有多种药理作用，如镇痛、抗炎、抗菌、升高白 细胞、祛痰、抗生育活性作用，对抗子宫、支气管平滑肌痉挛作用，血管扩张 降压作用及增强吞噬细胞活性作用等。还有报告表明应用木通科植物五叶木通 及三叶木通有显著利尿作用而毒性最小。因此，不能笼统地说：“含马兜铃酸 的草药应该休矣！”。
2．3中药复方外用的不良反应 主要见于含砷化物的外用中成药后，经皮肤或粘膜吸收而引 起砷中毒性肾损害，如三品一条枪及枯痔散等。
2．4中西药制剂 中西药制剂是利用现代制剂方法将中药和西药配制一起的 方剂，其剂型有片剂、丸剂、胶囊剂、膏剂、冲剂、酊剂、栓 剂、糖浆剂、注射剂等、如含有扑热息痛制剂的速效伤风胶囊、 感冒清片、感冒清胶囊、复方感冒灵片、速效感冒片可导致全 身过敏反应及肾损害。
3．3对诊断难以明确的病例，可行肾活检
3．4药物特异性淋巴细胞转化试验（LST）辅助诊断致病药 物 国内外皆有报道LST有助于明确抗菌药物性急性过敏性间质 性肾炎（D-AIN）的致病药物的诊断。而LST原理是在体外 培养中应用药物的特异性抗原，以刺激患者致敏的淋巴细胞 导致转化，依据淋巴细胞对药物抗原应答水平的高低，以鉴 别是否对此药物过敏，LST具有很高的特异性，罕有假阳性， 但阴性结果尚不能排除对某种药物过敏的可能性。LST也无 助于药物中毒的诊断。一般刺激指数≥2.0为阳性，＜1.9为 阴性。LST是否可用于单味中草药肾损害的诊断值得探讨。
2．2中药传统方剂 中药传统方剂用于内服或复方外用，它的不良反应包括副作用、 过敏反应、中毒反应，引起肾脏损害与复方药物的毒性反应有关。 其中包括：甘草干姜汤、柴胡加龙骨牡蛎汤、芍药甘草汤、沉香化 滞丸等可引起水肿、小便不利；牛黄清心丸、牛黄解毒丸、天王补 心丹、柏子养心丸、朱砂安神丸、再造丸、人参再造丸、大活络丹、 局方至宝丹、紫雪丹、苏合香丸、冠心苏合丸、十香返生丹、磁朱 丸、妙灵丹、小儿保元丹、回生救急散、小儿百寿丹、至宝锭、牛 黄镇惊丸、琥珀抱龙丸、牛黄清扫散、六神丸等等，可引起腰背酸 痛、尿频、尿急、尿痛、血尿症状，此为朱砂蓄积，导致汞中毒的 结果；云南白药中毒，可引起腰背痛、面色苍白、浮肿、少尿、无 尿、血尿、蛋白尿、颗粒管型，血尿素氮及肌酐增高，甚至发生急 性肾衰竭而死亡。龙胆泻肝丸（内含关木通）频繁或多年间断小量 服用后，出现肾功能受损发生急性或慢性马兜铃酸肾病，在半年或 数年后逐渐从氮质血症进入终末期肾衰竭。内服含关木通的妇科分 清丸后发生Ⅰ型肾小管酸中毒及Fonconi综合征。四虫散加味引起水 肿及肾损害。