达比加群临床应用建议
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1. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–51. 2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 1875 –6.
与控制良好的华法林相比， 泰毕全®150 mg降低颅内出血风险达59%
0.76
左心房）
1、http://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/af/signs
3
房颤相关缺血性卒中的特点
• (大)栓子堵塞了较大的脑动脉→ ຫໍສະໝຸດ Baidu栓塞面积更
大
• 房颤相关缺血性卒中的患者年龄更大，合并疾病 更多 • 突然栓塞→ →无法形成侧枝循环
33%
P<0.001
达比加群150mg bid
59%
P<0.001
达比加群110mg bid
70%
P<0.001
1. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–1151. 2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 1875–1876.
泰毕全®BID给药方案确保了稳定的抗凝作用
泰毕全®150mg BID在房颤患者中的浓度-时间曲线21 利伐沙班20mg 300 QD在房颤患者中的浓度-时间曲线22
NOAC 泰毕全® 21 150mg BID
峰谷比
药物的血浆浓度（ng/mL）
峰谷比值：6
2
2.8 6
200
峰谷比值：2
阿哌沙班 23 5mg BID 利伐沙班 22 20mg QD 依度沙班 24 60mg QD
泰毕全® 110
mg bid
0.04 累积危险比
泰毕全® 150 mg bid
RR 0.90 (95% CI: 0.74–1.10) P<0.001 (NI) P=0.29 (Sup)
RRR 35%
0.03
RR 0.65 (95% CI: 0.52–0.81) P<0.001 (NI) P<0.001 (Sup)
达比加群酯概述&RE-LY研究
达比加群酯的临床应用 达比加群酯在特殊人群的临床应用
达比加群酯临床应用常见问题的处理
达比加群酯：全新的直接凝血酶抑制剂
内源性凝血途径 XIa 外源性凝血途径
VIIa 组织因子
达比加群酯为全新的直接 凝血酶抑制剂（DTI）,以浓 度依赖的方式特异性阻断凝 血酶(游离型或血栓结合型) 而发挥强效抗血栓作用 这是继华法林之后50年来 上市的首个新型口服抗凝血 药物，具有里程碑意义
与控制良好的华法林相比，
泰毕全® 150 mg是目前唯一显著降低缺血性卒中风险的NOAC
P=0.03 (Sup) RRR 24%
华法林 达比加群 150 mg bid
P<0.001 (Sup)
卒中年发生率(%)
RRR 74%
bid = 一日两次; RR = 相对危险; RRR =相对危险减低; Sup =优效性
研究名称
半衰期
RE-LY ® 泰毕全® 12-14小时
ARISTOTLE 阿哌沙班 12小时
ROCKET-AF 利伐沙班 5-13小时
ENGAGE-AF 依度沙班 10-14小时
卒中/全身性栓塞
RR=0.65 RR=0.79 RR=0.88 RR=0.87
(95% CI: 0.52–0.81) (95% CI: 0.66–0.95) (95% CI: 0.75–1.03) (95% CI: 0.73–1.04)
IXa
利伐沙班 阿哌沙班 Edoxaban
Xa
达比加群 IIa
纤维蛋白原 纤维蛋白
达比加群酯口服给药后， 迅速在胃和小肠被吸收，并 通过非特异性酶的蛋白水解 作用变成活性产物—达比加 群而发挥药理作用
达比加群酯药物特点
线性药代动力 学，药效可预测
无需进行常规抗凝 监测
口服2小时内起效， 不依赖肝脏P450
相对危险度降低 （95% CI）
(RRR=19%, 95% CI -1%—35%)
5、Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007 Jun 19;146(12):857-67.
8
华法林降低房颤患者的卒中风险达64%
华法林更优
AFASAK SPAF BAATAF CAFA SPINAF EAFT 所有研究 100 50
100
>10
0 0 12 24 时间（小时） 36 48
•
对于NOAC，较高的峰/谷比值，24小时内血药浓度波动较大。其中，较高的峰浓 度导致出血事件发生率较高；较低的谷浓度导致血栓事件发生率较高 25
23. Frost C,et al. Br J Clin Pharmacol. 2013;76(5):776-86. 24. SaeHeum Song, et al. ACOP 2013. POSTER: M-028.. 25. Clemens A et al. PLoS One. 2014 Jun 9;9(6):e99276.
研究，发表年
抗血小板药物较安慰剂或对照组 AFASAK I, 1989(2);1990(3) SPAF I, 1991(5) EAFT, 1993(8) ESPS II, 1997(13) LASAF, 1997(17) Daily Alternate day UK-TIA, 1999(18) 300 mg daily 1200 mg daily JAST, 2006(26) 阿司匹林相关研究(n=7) 100% 50% 抗血小板药物 0 -50% -100% 安慰剂或对照组占优
P﹤0.001
与控制良好的华法林相比 泰毕全®显著降低各种出血风险
总体出血 0% -10% 相对风险下降 -20% -30% -40% -50% -60% -70% -80% 颅内出血 危机生命的出血 大出血
9%
P<0.002
7%
P=0.31
22%
P<0.001
20%
P=0.03
20%
P=0.003
1. Ezekowitz MD, et al. Am Heart J. 2009; 157: 805–10. 2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–51.
泰毕全® 150 mg较华法林降低卒中或全身性 栓塞风险达35%
0.05
华法林
18、Granger CB. N Engl J Med 2011;365(11):981–9. 19、Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369(22):2093-104 26、Bristol-Myers Squibb. Eliquis: summary of product characteristics. 27、Bayer Pharma AG. Xarelto: summary of product characteristics. 28、Daiichi Sankyo. SAVAYSA: summary of product characteristics.
21. Clemens A et al. Curr Med Res Opin. 2012;28(2):195201. 22. Mueck w, et al. Clin Pharmacokinet. 2011;50(10):67586.
18
BID用药的NOAC可显著降低卒中/全身性栓塞的风 险
每日2次用药 每日1次用药
致死率高
致残率高
复发率高
未控制的房颤卒中复发风险为无房颤患者的3.7倍
南京卒中登记项目
1.0
0.8 累积的卒中复发率
n=1432例缺血性卒中患者 组间比较：P=0.000
未控制的房颤 HR=4.70 (2.96–7.46)
3.7倍 1.4倍
0.6 0.4 0.2 0 0 100 200 已控制的房颤* HR=2.38 (1.39–4.08) 无房颤 HR=1.00
R
华法林 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2.0–3.0) n=6022 达比加群 110 mg bid n=6015
平均TTR 64% 平均CHADS2评分 2.1
达比加群 150 mg bid n=6076
主要终点：卒中或全身性栓塞 中位随访时间：2年 (最短为1年，最多为3年)
危险因素: 1. 有卒中, TIA或全身性栓塞病史 2.左心室射血分数<40% 3. 伴有症状的心力衰竭NYHA II级或以上 4. ≥75岁 5. ≥65岁且伴有以下附加高危因素中的一种: 糖尿病, 冠心病或高血压
P < 0.0001 40 37.1
30 死亡率(%)
P < 0.0001 22.3 19.5
90% 119%
房颤患者
(n=2,185)
20 10.2
非房颤患者
(n=10,501)
10
0
30天
随访时间
1年
Saposnik G, et al. Stroke. 2013; 44(1): 99-104
7
阿司匹林预防房颤相关卒中的疗效有限
达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者 卒中预防的临床应用建议
房颤卒中的特点和治疗现状
达比加群酯概述&RE-LY研究
达比加群酯的临床应用 达比加群酯在特殊人群的临床应用
达比加群酯临床应用常见问题的处理
房颤相关卒中的病理机制
影响大脑血供
血栓堵塞大脑血流 右颈内动脉 右颈总动脉 左颈总动脉
栓子
血栓（血凝块）
风险低
INR（2.0~3.0）
华法林
59%
0.32
达比加群
150mg bid
0.76
风险低
INR（2.0~3.0）
华法林
70%
0.23
达比加群
110mg bid
P﹤0.001
1. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–1151. 2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 1875–1876.
药物间 相互作用少
PD = 药效学; PK = 药代动力学; VTE =静脉血栓栓塞
血浆药物浓度和抗 凝效果密切相关
药物血浆半衰期 12~14小时
RE-LY ®研究设计
非瓣膜性房颤患者 伴有至少一项额外的危险因素*
CHADS2 CHADS2 评分2 评分0-1 35% 32% CHADS2 评分3-6 33%
严重残疾*的患者比例(%)
35
32.9
74%
26.5
30
25
20 伴房颤 (n=2754) (n=2754)
*严重残疾：mRankin评分为4–5分
无房颤 (n=7774)
McGrath ER, et al. Neurology. 2013;81(9):825-32.
6
房颤相关卒中的致死率较非房颤患者升高近1 倍
0.02
0.01
0.00
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
年
bid= 每日两次; NI = 非劣效性; RR = 相对危险度; RRR =相对危险降幅; Sup = 优效性
1. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–51. 2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 1875–6.
安慰剂更优
RRR 64%
(95% CI: 4974%)
0
误差范围 = 95% 臵信区间; †所有卒中（缺血性和出血性）的相对危险度下降 (RRR)
5、Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007 Jun 19;146(12):857-67.
RRR
(%)†
–50
–100
9
房颤卒中的特点和治疗现状
*非头对头研究，数据来源：RE-LY研究，达比加群 150mg BID；ROCKET-AF研究；ARISTOTLE研究，；ENGAGE-AF研究
11、Boehringer Ingelheim. Pradaxa: summary of product characteristics 13. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1139 –51. 14. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 1875 –6 15. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2014; 371(15): 1464-1465 17、Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365(10):883–91
300
400
卒中发生后时间（天）
* 已控制的房颤是指国际标准化比值（INR）维持在2.0-3.0范围内。 2. Xu G, et al. Cerebrovasc Dis 2007;23:117–120
5
房颤相关卒中的致残风险较无房颤患者增高74%
40
OR:1.74 95% CI 1.57–1.93
与控制良好的华法林相比， 泰毕全®150 mg降低颅内出血风险达59%
0.76
左心房）
1、http://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/af/signs
3
房颤相关缺血性卒中的特点
• (大)栓子堵塞了较大的脑动脉→ ຫໍສະໝຸດ Baidu栓塞面积更
大
• 房颤相关缺血性卒中的患者年龄更大，合并疾病 更多 • 突然栓塞→ →无法形成侧枝循环
33%
P<0.001
达比加群150mg bid
59%
P<0.001
达比加群110mg bid
70%
P<0.001
1. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–1151. 2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 1875–1876.
泰毕全®BID给药方案确保了稳定的抗凝作用
泰毕全®150mg BID在房颤患者中的浓度-时间曲线21 利伐沙班20mg 300 QD在房颤患者中的浓度-时间曲线22
NOAC 泰毕全® 21 150mg BID
峰谷比
药物的血浆浓度（ng/mL）
峰谷比值：6
2
2.8 6
200
峰谷比值：2
阿哌沙班 23 5mg BID 利伐沙班 22 20mg QD 依度沙班 24 60mg QD
泰毕全® 110
mg bid
0.04 累积危险比
泰毕全® 150 mg bid
RR 0.90 (95% CI: 0.74–1.10) P<0.001 (NI) P=0.29 (Sup)
RRR 35%
0.03
RR 0.65 (95% CI: 0.52–0.81) P<0.001 (NI) P<0.001 (Sup)
达比加群酯概述&RE-LY研究
达比加群酯的临床应用 达比加群酯在特殊人群的临床应用
达比加群酯临床应用常见问题的处理
达比加群酯：全新的直接凝血酶抑制剂
内源性凝血途径 XIa 外源性凝血途径
VIIa 组织因子
达比加群酯为全新的直接 凝血酶抑制剂（DTI）,以浓 度依赖的方式特异性阻断凝 血酶(游离型或血栓结合型) 而发挥强效抗血栓作用 这是继华法林之后50年来 上市的首个新型口服抗凝血 药物，具有里程碑意义
与控制良好的华法林相比，
泰毕全® 150 mg是目前唯一显著降低缺血性卒中风险的NOAC
P=0.03 (Sup) RRR 24%
华法林 达比加群 150 mg bid
P<0.001 (Sup)
卒中年发生率(%)
RRR 74%
bid = 一日两次; RR = 相对危险; RRR =相对危险减低; Sup =优效性
研究名称
半衰期
RE-LY ® 泰毕全® 12-14小时
ARISTOTLE 阿哌沙班 12小时
ROCKET-AF 利伐沙班 5-13小时
ENGAGE-AF 依度沙班 10-14小时
卒中/全身性栓塞
RR=0.65 RR=0.79 RR=0.88 RR=0.87
(95% CI: 0.52–0.81) (95% CI: 0.66–0.95) (95% CI: 0.75–1.03) (95% CI: 0.73–1.04)
IXa
利伐沙班 阿哌沙班 Edoxaban
Xa
达比加群 IIa
纤维蛋白原 纤维蛋白
达比加群酯口服给药后， 迅速在胃和小肠被吸收，并 通过非特异性酶的蛋白水解 作用变成活性产物—达比加 群而发挥药理作用
达比加群酯药物特点
线性药代动力 学，药效可预测
无需进行常规抗凝 监测
口服2小时内起效， 不依赖肝脏P450
相对危险度降低 （95% CI）
(RRR=19%, 95% CI -1%—35%)
5、Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007 Jun 19;146(12):857-67.
8
华法林降低房颤患者的卒中风险达64%
华法林更优
AFASAK SPAF BAATAF CAFA SPINAF EAFT 所有研究 100 50
100
>10
0 0 12 24 时间（小时） 36 48
•
对于NOAC，较高的峰/谷比值，24小时内血药浓度波动较大。其中，较高的峰浓 度导致出血事件发生率较高；较低的谷浓度导致血栓事件发生率较高 25
23. Frost C,et al. Br J Clin Pharmacol. 2013;76(5):776-86. 24. SaeHeum Song, et al. ACOP 2013. POSTER: M-028.. 25. Clemens A et al. PLoS One. 2014 Jun 9;9(6):e99276.
研究，发表年
抗血小板药物较安慰剂或对照组 AFASAK I, 1989(2);1990(3) SPAF I, 1991(5) EAFT, 1993(8) ESPS II, 1997(13) LASAF, 1997(17) Daily Alternate day UK-TIA, 1999(18) 300 mg daily 1200 mg daily JAST, 2006(26) 阿司匹林相关研究(n=7) 100% 50% 抗血小板药物 0 -50% -100% 安慰剂或对照组占优
P﹤0.001
与控制良好的华法林相比 泰毕全®显著降低各种出血风险
总体出血 0% -10% 相对风险下降 -20% -30% -40% -50% -60% -70% -80% 颅内出血 危机生命的出血 大出血
9%
P<0.002
7%
P=0.31
22%
P<0.001
20%
P=0.03
20%
P=0.003
1. Ezekowitz MD, et al. Am Heart J. 2009; 157: 805–10. 2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–51.
泰毕全® 150 mg较华法林降低卒中或全身性 栓塞风险达35%
0.05
华法林
18、Granger CB. N Engl J Med 2011;365(11):981–9. 19、Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369(22):2093-104 26、Bristol-Myers Squibb. Eliquis: summary of product characteristics. 27、Bayer Pharma AG. Xarelto: summary of product characteristics. 28、Daiichi Sankyo. SAVAYSA: summary of product characteristics.
21. Clemens A et al. Curr Med Res Opin. 2012;28(2):195201. 22. Mueck w, et al. Clin Pharmacokinet. 2011;50(10):67586.
18
BID用药的NOAC可显著降低卒中/全身性栓塞的风 险
每日2次用药 每日1次用药
致死率高
致残率高
复发率高
未控制的房颤卒中复发风险为无房颤患者的3.7倍
南京卒中登记项目
1.0
0.8 累积的卒中复发率
n=1432例缺血性卒中患者 组间比较：P=0.000
未控制的房颤 HR=4.70 (2.96–7.46)
3.7倍 1.4倍
0.6 0.4 0.2 0 0 100 200 已控制的房颤* HR=2.38 (1.39–4.08) 无房颤 HR=1.00
R
华法林 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2.0–3.0) n=6022 达比加群 110 mg bid n=6015
平均TTR 64% 平均CHADS2评分 2.1
达比加群 150 mg bid n=6076
主要终点：卒中或全身性栓塞 中位随访时间：2年 (最短为1年，最多为3年)
危险因素: 1. 有卒中, TIA或全身性栓塞病史 2.左心室射血分数<40% 3. 伴有症状的心力衰竭NYHA II级或以上 4. ≥75岁 5. ≥65岁且伴有以下附加高危因素中的一种: 糖尿病, 冠心病或高血压
P < 0.0001 40 37.1
30 死亡率(%)
P < 0.0001 22.3 19.5
90% 119%
房颤患者
(n=2,185)
20 10.2
非房颤患者
(n=10,501)
10
0
30天
随访时间
1年
Saposnik G, et al. Stroke. 2013; 44(1): 99-104
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阿司匹林预防房颤相关卒中的疗效有限
达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者 卒中预防的临床应用建议
房颤卒中的特点和治疗现状
达比加群酯概述&RE-LY研究
达比加群酯的临床应用 达比加群酯在特殊人群的临床应用
达比加群酯临床应用常见问题的处理
房颤相关卒中的病理机制
影响大脑血供
血栓堵塞大脑血流 右颈内动脉 右颈总动脉 左颈总动脉
栓子
血栓（血凝块）
风险低
INR（2.0~3.0）
华法林
59%
0.32
达比加群
150mg bid
0.76
风险低
INR（2.0~3.0）
华法林
70%
0.23
达比加群
110mg bid
P﹤0.001
1. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–1151. 2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 1875–1876.
药物间 相互作用少
PD = 药效学; PK = 药代动力学; VTE =静脉血栓栓塞
血浆药物浓度和抗 凝效果密切相关
药物血浆半衰期 12~14小时
RE-LY ®研究设计
非瓣膜性房颤患者 伴有至少一项额外的危险因素*
CHADS2 CHADS2 评分2 评分0-1 35% 32% CHADS2 评分3-6 33%
严重残疾*的患者比例(%)
35
32.9
74%
26.5
30
25
20 伴房颤 (n=2754) (n=2754)
*严重残疾：mRankin评分为4–5分
无房颤 (n=7774)
McGrath ER, et al. Neurology. 2013;81(9):825-32.
6
房颤相关卒中的致死率较非房颤患者升高近1 倍
0.02
0.01
0.00
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
年
bid= 每日两次; NI = 非劣效性; RR = 相对危险度; RRR =相对危险降幅; Sup = 优效性
1. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–51. 2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 1875–6.
安慰剂更优
RRR 64%
(95% CI: 4974%)
0
误差范围 = 95% 臵信区间; †所有卒中（缺血性和出血性）的相对危险度下降 (RRR)
5、Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007 Jun 19;146(12):857-67.
RRR
(%)†
–50
–100
9
房颤卒中的特点和治疗现状
*非头对头研究，数据来源：RE-LY研究，达比加群 150mg BID；ROCKET-AF研究；ARISTOTLE研究，；ENGAGE-AF研究
11、Boehringer Ingelheim. Pradaxa: summary of product characteristics 13. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1139 –51. 14. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 1875 –6 15. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2014; 371(15): 1464-1465 17、Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365(10):883–91
300
400
卒中发生后时间（天）
* 已控制的房颤是指国际标准化比值（INR）维持在2.0-3.0范围内。 2. Xu G, et al. Cerebrovasc Dis 2007;23:117–120
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房颤相关卒中的致残风险较无房颤患者增高74%
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OR:1.74 95% CI 1.57–1.93