生化遗传病的定义和原则
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海贫血 (α-thalassemia)
缺失型 突变型 • β珠蛋白生成障碍综合征或β地中 海贫血(β-thalassemia) 缺失型 突变型
α地中海贫血
缺少1-4个α基因 • α0地中海贫血 (--/--) Hb Bart’s胎儿水肿综合征 (hydrops
fetalis syndrome) • 发病机制：Hb Bart’s (γ4)
β地中海贫血
重型 • β0地中海贫血(β0 / β0或β0 /β+) 临床特征： β地中海贫血面容：大头、颧骨突出、
塌鼻梁、眼距过宽、脸浮肿。 其他表现：肝脾肿大、腹部隆起、骨骼
改变 （ Hb a4 ） 遗传方式：AR
中间型：（ β+/ β + 或β+/ β ）：轻度贫血，无明显临 床症状。约半数病例有轻度 到中度的脾肿大。
α地中海贫血
缺失型
• α0地中海贫血
• 临床症状：
胎儿严重水肿，导 致自发性流产或出 生后不久死于严重 水肿。（ Hb γ4 ） • 遗传方式：AD
α地中海贫血
α+地中海贫血 • Hb H病 (--/ α-) Hb H(β4)达4%-30% 低色素小细胞性溶血性贫血、黄疸、肝脾肿
大 • α地中海贫血性状(--/ αα或α-/ α-) 轻度小细胞性贫血 • α地中海贫血静止型携带者(αα/ α-) 无临床症状
Biochemical genetic disorders
Biochemical genetic disorders
• 生化代谢异常所致的疾病，包括合成代谢、 分解代谢、代谢调控等。
• Garrod(1899)针对尿黑酸尿症（AR）提出 先天性代谢差错(inborn error of metabolism)的概念
插入或缺失的碱基不是3的倍数，造成突 变部位以后的密码子均要发生改变，导
致移码突变。
如：Hb Tak的β基因第146-147密码子之间 插入AC
终止密码
146
147
苏氨酸
CAC插入AC UAA → CAC--ACU--AA...
血红蛋白病分子基础
• 融合突变/融合基因( fusion gene) 二种非同源基因的部分片段拼接，称为融合基因。
共同的临床表现 • 溶血性贫血 • 青紫 • 红细胞代偿性增多症
镰形细胞贫血(sickle cell anemia) HbS病
发病机制：β 6谷→缬 ααβsβs HbS/S 正常：CCT-GAG-GAG HbS：CCT-GTG-GAG
Hb C β 6谷→赖 与Hb S β 6谷→缬属等位变异，这2个珠 蛋白基因称为真等位基因(eualleles)；异位变异则称 为异等位基因(heteroalleles) 。
血红蛋白病
• 血红蛋白分子结构及其遗传控制 • 血红蛋白变异体与血红蛋白病 • 珠蛋白生成障碍综合征（地中海
贫血）
血红蛋白分子结构 及其遗传控制
• 血红蛋白分子结 构及其类型Hb (Hemoglobin) =α2(非α）2 α 链141 aa 非α链146 aa
Human α- and β-globin clusters
血红蛋白结构变异的机制
• 单个碱基变换 (single base variation) 错义突变(missense)：HbS (β 6谷→缬）β链第6 位密码子 GAA(GAG) → GTA(GTG) 无义突变(nonsense)：Hb Mckees Rorks β145UAU(酪) → UAA （NMD机制） 终止密码突变：Hb Constant Spring α142 UAA(终止密码) → α142 CAA(谷氨酰胺)直到 173位出现下一个终止密码为止，α链延长到 172个氨基酸。
Baidu Nhomakorabea
Hb S病
• 临床特征：严重 溶血性贫血、脾 肿大、血管阻塞 危象、剧烈疼痛
• 遗传方式：AR
血红蛋白病
HbM遗传性高铁血红蛋白血症 • 发病机制：HbM(Boston) α58组→酪 • 临床特征：青紫、无贫血
继发性红细胞增多 • 遗传方式：AD
珠蛋白生成障碍综合征
• α珠蛋白生成障碍综合征或α地中
16pter—p13.2 a1 and a2 genes differ slightly over the 5' untranslated regions and the introns, but they differ significantly over the 3' untranslated regions.
• Pauling(1949)针对血红蛋白病提出分子病 的概念
Biochemical genetic disorders
• 所有生化遗传病都是分子病 • 遗传方式：大多数为AR, 少数为XR,
极少数为AD, XD • 要求：发病机制、临床表现、遗传
方式
种类
• 血红蛋白病 • 血浆蛋白病(血友病) • 酶蛋白病 • 受体蛋白病 • 膜转运载体蛋白病 • 药物反应的遗传基础
血红蛋白结构变异的机制
密码子缺失或插入 (codon deletion/ insertion) 如: Hb Leidon β 6谷→0
Hb Lyon β 17赖→0,18缬 →0
Hb Grady α 116-118插入谷→苯丙→苏
血红蛋白结构变异的机制
移码突变 (frame-shift mutation)
136aa: Gγ(gly甘)、Aγ(Ala丙)
11pter -p15.4
珠蛋白肽链的发育演变
不同时期血红蛋白的组成
血红蛋白变异体与血红蛋白病
• 血红蛋白变异体 • 由血红蛋白变异体导致
的血红蛋白病
血红蛋白变异体
• 血红蛋白结构变异的机制 • 单个碱基变换: ①错义突变;②无义
突变;③终止密码突变 • 密码子缺失或插入 • 移码突变 • 融合突变（产生融合基因）
血红蛋白变异体功能的改变
• 溶解度降低
HbS
• 不稳定血红蛋白 HbBristol β 67缬→天
• O2 的亲和力增高 HbBristol β 67缬→天 • O2的亲和力降低 HbZurich β 67组→精 • 形成高铁血红蛋白HbM(Boston) α58组→酪
• 合成速率降低 HbCS
由血红蛋白变异体导致的血 红蛋白病
缺失型 突变型 • β珠蛋白生成障碍综合征或β地中 海贫血(β-thalassemia) 缺失型 突变型
α地中海贫血
缺少1-4个α基因 • α0地中海贫血 (--/--) Hb Bart’s胎儿水肿综合征 (hydrops
fetalis syndrome) • 发病机制：Hb Bart’s (γ4)
β地中海贫血
重型 • β0地中海贫血(β0 / β0或β0 /β+) 临床特征： β地中海贫血面容：大头、颧骨突出、
塌鼻梁、眼距过宽、脸浮肿。 其他表现：肝脾肿大、腹部隆起、骨骼
改变 （ Hb a4 ） 遗传方式：AR
中间型：（ β+/ β + 或β+/ β ）：轻度贫血，无明显临 床症状。约半数病例有轻度 到中度的脾肿大。
α地中海贫血
缺失型
• α0地中海贫血
• 临床症状：
胎儿严重水肿，导 致自发性流产或出 生后不久死于严重 水肿。（ Hb γ4 ） • 遗传方式：AD
α地中海贫血
α+地中海贫血 • Hb H病 (--/ α-) Hb H(β4)达4%-30% 低色素小细胞性溶血性贫血、黄疸、肝脾肿
大 • α地中海贫血性状(--/ αα或α-/ α-) 轻度小细胞性贫血 • α地中海贫血静止型携带者(αα/ α-) 无临床症状
Biochemical genetic disorders
Biochemical genetic disorders
• 生化代谢异常所致的疾病，包括合成代谢、 分解代谢、代谢调控等。
• Garrod(1899)针对尿黑酸尿症（AR）提出 先天性代谢差错(inborn error of metabolism)的概念
插入或缺失的碱基不是3的倍数，造成突 变部位以后的密码子均要发生改变，导
致移码突变。
如：Hb Tak的β基因第146-147密码子之间 插入AC
终止密码
146
147
苏氨酸
CAC插入AC UAA → CAC--ACU--AA...
血红蛋白病分子基础
• 融合突变/融合基因( fusion gene) 二种非同源基因的部分片段拼接，称为融合基因。
共同的临床表现 • 溶血性贫血 • 青紫 • 红细胞代偿性增多症
镰形细胞贫血(sickle cell anemia) HbS病
发病机制：β 6谷→缬 ααβsβs HbS/S 正常：CCT-GAG-GAG HbS：CCT-GTG-GAG
Hb C β 6谷→赖 与Hb S β 6谷→缬属等位变异，这2个珠 蛋白基因称为真等位基因(eualleles)；异位变异则称 为异等位基因(heteroalleles) 。
血红蛋白病
• 血红蛋白分子结构及其遗传控制 • 血红蛋白变异体与血红蛋白病 • 珠蛋白生成障碍综合征（地中海
贫血）
血红蛋白分子结构 及其遗传控制
• 血红蛋白分子结 构及其类型Hb (Hemoglobin) =α2(非α）2 α 链141 aa 非α链146 aa
Human α- and β-globin clusters
血红蛋白结构变异的机制
• 单个碱基变换 (single base variation) 错义突变(missense)：HbS (β 6谷→缬）β链第6 位密码子 GAA(GAG) → GTA(GTG) 无义突变(nonsense)：Hb Mckees Rorks β145UAU(酪) → UAA （NMD机制） 终止密码突变：Hb Constant Spring α142 UAA(终止密码) → α142 CAA(谷氨酰胺)直到 173位出现下一个终止密码为止，α链延长到 172个氨基酸。
Baidu Nhomakorabea
Hb S病
• 临床特征：严重 溶血性贫血、脾 肿大、血管阻塞 危象、剧烈疼痛
• 遗传方式：AR
血红蛋白病
HbM遗传性高铁血红蛋白血症 • 发病机制：HbM(Boston) α58组→酪 • 临床特征：青紫、无贫血
继发性红细胞增多 • 遗传方式：AD
珠蛋白生成障碍综合征
• α珠蛋白生成障碍综合征或α地中
16pter—p13.2 a1 and a2 genes differ slightly over the 5' untranslated regions and the introns, but they differ significantly over the 3' untranslated regions.
• Pauling(1949)针对血红蛋白病提出分子病 的概念
Biochemical genetic disorders
• 所有生化遗传病都是分子病 • 遗传方式：大多数为AR, 少数为XR,
极少数为AD, XD • 要求：发病机制、临床表现、遗传
方式
种类
• 血红蛋白病 • 血浆蛋白病(血友病) • 酶蛋白病 • 受体蛋白病 • 膜转运载体蛋白病 • 药物反应的遗传基础
血红蛋白结构变异的机制
密码子缺失或插入 (codon deletion/ insertion) 如: Hb Leidon β 6谷→0
Hb Lyon β 17赖→0,18缬 →0
Hb Grady α 116-118插入谷→苯丙→苏
血红蛋白结构变异的机制
移码突变 (frame-shift mutation)
136aa: Gγ(gly甘)、Aγ(Ala丙)
11pter -p15.4
珠蛋白肽链的发育演变
不同时期血红蛋白的组成
血红蛋白变异体与血红蛋白病
• 血红蛋白变异体 • 由血红蛋白变异体导致
的血红蛋白病
血红蛋白变异体
• 血红蛋白结构变异的机制 • 单个碱基变换: ①错义突变;②无义
突变;③终止密码突变 • 密码子缺失或插入 • 移码突变 • 融合突变（产生融合基因）
血红蛋白变异体功能的改变
• 溶解度降低
HbS
• 不稳定血红蛋白 HbBristol β 67缬→天
• O2 的亲和力增高 HbBristol β 67缬→天 • O2的亲和力降低 HbZurich β 67组→精 • 形成高铁血红蛋白HbM(Boston) α58组→酪
• 合成速率降低 HbCS
由血红蛋白变异体导致的血 红蛋白病