学习记忆障碍性疾病-2014

3、雏鸡一次性（味觉厌恶）回避反应实验 4、各类迷宫作业 ：T形、Y形及Morris水迷宫实验
5、灵长类动物的记忆实验：延缓反应作业；延缓交替作业
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五、记忆的神经基础
（一）记忆的神经回路
陈述性记忆需要边缘系统的参与
非陈述性记忆以基底神经节为主要环节 Papez环路：由帕帕兹（1937）提出
在边缘系统结构中，从海马经穹窿、乳头体、丘脑前核和扣带回，再回到海 马的环路，对情绪产生具有重要作用。经典的Papez环路由下丘脑、丘脑前 核、扣带回及海马等结构之间的联系组成
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例：cAMP如何介导蛋白合成的长时记忆的形成？
cFra Baidu bibliotekMP水平升高
cAMP与PKA调节亚基上cAMP位点结合， 释放PKA催化亚基
PKA 入核 CREB-P CREB-CBP (CREB binding protein) DNA---易化CRE相关基因的转录
突触发生结构改变 形成新的稳定突触连接
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海 马 部 位 的 LTP
通电流
记录
CA1区锥体细胞层
Schaffer侧支纤维通路
CA3区锥体细胞层
齿状回颗粒细胞层
苔状纤维通路
齿状回
前穿质纤维通路
内嗅皮层
海马通路-三突触联系的环路
1，内嗅皮层表层细胞经穿通纤维投射至齿状回颗粒细胞层 2，齿状回颗粒细胞层经苔状纤维投射至CA3区锥体细胞层 3，CA3区锥体细胞层经Schaffer侧枝投射至CA1区锥体细胞层
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（一） 脑形态学改变
肉眼: 可见脑组织明显萎缩、重量减轻、 脑回变薄、脑沟变宽、变深、脑室扩大。
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六、记忆的分子机制
短时记忆与长时记忆是记忆过程的不同阶段,具有不同的神经机制
短时记忆的形成--对已经存在的前体蛋白进行修饰使突
触的传递效能发生改变---神经可塑性
长时记忆的形成--新基因的表达和蛋白质的合成引起突触
结构或数目的改变，从而使突触的传递
效能发生长时程的改变。
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Kandel– 海兔Aplysia缩腮模式
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长时程增强（LTP）的机制：
机制： 1）NMDA受体激活 2）钙离子进入突触后膜，激活蛋 白激酶：CaMKII、PKC
维持：
1）突触前 2）突触后
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2、小脑皮层的长时程抑制（LTD）
小脑LTD主要与小脑的运动性学习过程有关，起纠正错误的作用
平行纤维 (blue)
浦肯野细胞 (black)
颗粒细胞 爬行纤维 (red)
将获得的信息在脑内编码储存和保持的阶段---巩固 储存
再现（Retrieval）
将储存于脑内的信息提取出来使之再现于意识中的过 程，即回忆过程---再现重放
学习与记忆研究的发展沿革
(一)、关于脑功能与学习记忆的早期研究
(二)、巴甫洛夫条件反射理论和实验动物模型
(三)、Hebb的突触修饰理论是推动学习记忆研究 的强大动力 (四)、学习与记忆的电生理指标---LTP, LTD (五)、海兔等低等动物模型在学习记忆研究中的贡献 (六)、学习与记忆的神经化学研究 (七)、分子生物学等新兴学科的参与
Pick病
额颞叶痴呆等
代谢性障碍
(血糖，甲状腺等) 35
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）
是一种以脑组织选择性损害和以神经原纤维缠结和老 年斑为脑内病理特征的痴呆性疾病。
﹠1906年德国神经病理学家阿尔茨海默(Alois Alzheimer)首次报告了一例具有进行性痴呆表现 的51岁女性患者，1910年这种病被命名为阿尔茨 海默病。
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学习记忆的分子基础
• cAMP
习惯化和敏感化过程中cAMP的作用是关键性的 cAMP信号通路在LTP的蛋白合成依赖性时相中起关键性作用
• 蛋白激酶
CaMKII的持续活化对LTP的诱导及维持起重要作用 PKA在长时敏化中起重要作用
• CREB :cAMP应答元件结合蛋白，调控基因的转录
影响长时记忆
喷水
虹管
腮
缩腮 找到了负责虹管的感觉神经元和负责缩腮的运动神经元
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习惯化：
皮肤感觉神经末梢
感觉与运动神经元之间的突触
肌肉的反应减弱
感觉神经元感受来自虹管皮肤的刺激，并直接与运动神经元形 24 成突触，产生缩腮反射
海兔细胞水平的习惯化
刺激
突触前神经元 刺激数目 突触后神经元
1）感觉细胞水平
2）突触水平
苔状纤维 (green)
浦肯野细胞主要输入来自小脑颗粒细胞的平行纤维。爬行纤维通过调节平行 纤维向浦肯野细胞输入的强度，而修正误差信号
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小脑的长时程抑制
同时重复刺激平行纤维和爬行纤维，平行纤维与浦肯野细胞突触连接的 LTD
刺激平行纤维 记录浦肯野细胞对刺激平行纤维的反应
刺激爬行纤维
配对刺激爬行和平行纤维前后的时间
2000年，埃里克· 坎德尔(Eric R Kandel)因在人类脑神经细胞间信号的相互传递 方面获得的重要发现，获得诺贝尔医学及生理学奖。 成功揭示习惯化和敏感化这一简单的学习形式的突触机制，首次从细胞和分子 水平阐明学习和记忆的神经机制
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海兔的缩腮反射：
将水流喷射到海兔虹管的肉质区域，鳃会收缩
短时记忆
一般持续数秒至数分钟的记忆，容量有限。可能与神经可塑性有关。 如陌生人的手机号码
长时记忆
持续数小时甚至维持终生，其容量几乎没有限度。可能涉及脑内新蛋白质的合成， 并且与突触传递效能和突触结构的改变有关。 如名字，生日
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（二）学习的分类
陈述性记忆（对事实和事件的回忆）－> 陈述性学习
非陈述性记忆 非联合型学习
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陈述性记忆
非陈述性记忆
事实
事件 经典条件反射
程序性记忆 技巧和习惯
骨骼肌肌肉组织 情感反应
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2、短、长时程记忆
按记忆时程的长短---由Gibbs 根据雏鸡的一次 性被动回避模型提出
外界信息输入→ 瞬时记忆
注 意
短时记忆 不重复
重 复
长时记忆 可 能 遗 忘
永久记忆
遗忘；信息丢失
遗 忘
再 现
终 生 不 忘
老年痴呆:是指发生在中老年人群中的痴呆性疾病
常见的包括： 阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD) 血管性痴呆（Vascular Dementia, VD ）
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痴呆是由于大脑病变引起的进行性智能衰退
抑郁症
Alzheimer disease
Vascular Dementia
Creutzfeldt-Jakob
三、学习和记忆的分类
（一）记忆的分类
Squire对记忆的分类---根据信息储存与再现的方式，分为陈述 与非陈述性记忆 陈述性记忆 declarative memory; explicit memory
对事实、事件、情景以及它们之间相互关系的记忆，能够用
语言来描述，它进入意识系统。
非陈述性记忆 non-declarative memory; implicit memory 形成或读出不依赖于意识或认知过程，没有意识成分的参与， 无法用语言来描述。
Others
心衰
肾衰
低血糖、高血糖 甲状腺功能异常 结核 脑肿瘤 酗酒 电解质紊乱
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Lewy body
Kuru Parkinson，PD Huntington, HD Wilson
Binswanger
痴呆的病因
变性疾病
阿尔茨海默病
非变性疾病
血管性痴呆
路易体痴呆
感染性痴呆： (AIDS； 朊蛋白病） 中毒性脑病
确定习惯化是发生在突触水平，导致突触前神经递质释放降低
3）运动细胞水平
习惯化的机制
突触效能减弱的机制 突触前感觉神经元末梢递质释放量减少
递质释放减少的可能机制
★ 可动员的突触囊泡数目减少 ★ 突触前膜N型Ca2+通道失活
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海兔细胞水平的敏感化
敏感刺激
L29神经元释放神经递质，导致感觉神 经元释放更多的神经递质。
5-HT
。
对海兔头部的敏感化刺激间接激活中间神经元L29，L29与感觉神 经元末梢形成轴-轴突触 27
敏感化的机制
海兔长时敏感化伴随有突触结构的变化 ※ 感觉神经元突触前活化区数目、范围和囊泡数目增加
※ 感觉神经元突触前的曲张体数目增加，轴突的树状突
起增加 介导敏感化的中间神经元释放的递质为： 5-羟色胺（5-HT）
程序性记忆－>
程序性学习
联合型学习
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习惯化： 非伤害性的重复刺激引起习惯化的产 生，对刺激反应逐渐减弱
非联合型学习
刺激和反应之间没有明确联系
敏感化：强的伤害性刺激引起突触前易化，对 所有后续刺激的反应放大 经典条件反射：条件反射形成之前，条件刺激 （铃声）不会引起反应，而见到 非条件刺激（肉），可以引起反 应。条件训练时，条件刺激和非 条件刺激要配对出现
而影响自身行为的过程
记忆：是指将获得的经验或信息在脑内编码、巩固、
储存和提取再现的神经活动过程
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二、学习与记忆的基本过程
获得（Acquisition/registration）
感知外界事物或接受外界信息的阶段，通过感觉系 统向脑内输入信号，即学习阶段---获得采样
巩固（Consolidation）
陈述性记忆回路的三个重要环节
1.内侧颞叶（包括嗅皮层、杏仁复合体、海马结构） 2.内侧丘脑（包括背内侧核和前部核团的巨细胞部） 3.额叶腹内侧部（包括眶回、内侧前额叶和扣带回）
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非陈述性记忆的神经回路---边缘系统及运动系统共同参与
信号刺激 皮层感觉-颞叶系统兴奋 激活尾核新纹状体系统 使新纹状体-颞叶前区回路协助锥体运动系统，进而引发已学会的运动反应。
按发病年龄：
早发型AD: Early-onset Alzheimer disease 《 65岁 迟发型AD: Late-onset Alzheimer disease 》65岁
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AD与年龄有相关性
据国际老年痴呆协会统计数据：
全球每7秒钟就有一个人被确诊为老 年痴呆，每4个人中就有一个中国人。
目前，我国60岁以上老年人群患病率 达5％，80岁以上人群患病率高达20 ％。我国现有600多万老年痴呆患者， 且每年有30万新发病例 老年性痴呆女性的发病率是男性的 1.5-3.0倍
Alzheimer’s Disease
（AD, 阿尔茨海默病）
里根 美国总统
撒切尔夫人 前英国首相
…………
高锟 光纤之父
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痴呆（dementia)
痴呆 是用来描述疾病引起脑损伤后的一组临床症状,主要表
现为持续性的认知功能障碍，精神行为异常（抑郁、焦
虑不安、幻觉、妄想和失眠），当上述功能障碍导致患 者日常生活、工作及社交能力严重损害时称之为痴呆。 痴呆是由于大脑器质性病变造成的进行性智能衰退
事件与事件之间建立联系 操作式条件反射 10
联合型学习
习惯化
敏感化
条件反射
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四、用于研究学习记忆的动物模型
线虫 1、海兔Aplysia的缩鳃反射---防御性反射，躲避危害机体 果蝇 的刺激物。用于研究习惯化和敏感化。 海兔 小鼠 大鼠 雏鸡 2、金鱼防御条件反射实验 灯亮后，金鱼须穿梭到对侧，否则将遭到电击 猴
﹠进行性记忆和语言能力丧失和识别能力障碍， 患者病情逐渐恶化，4年半后死亡 ﹠病解发现脑萎缩、老年斑和神经原纤维改变
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内 容
一.AD的发病率和病理
二. AD的分子病理学 三.早老素与AD 四. ApoE与AD 五.影响AD病理进展的其他因素
六. AD的治疗
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AD的分类:
按有无家族发病：
SAD: Sporadic AD 散发性AD FAD: Familial AD；1% ；常染色体显性遗传
学 习 记 忆 障 碍 性 疾 病
许玉霞
医学神经生物学国家重点实验室
学习、记忆的概念 学习、记忆的分类 学习、记忆 学习、记忆的神经机制 学习、记忆的分子机制
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一、学习和记忆的概念
行为学: 学习：是引起个体对特殊环境条件所产生的适应性行 为的全部过程
记忆：是对过去经验的储存和回忆
神经生理学:
学习：是指人或动物通过神经系统接受外界环境信息
特定的频率和强度刺激，可诱导继后的单个测试刺激引起突触传递效应的 增强，表现为电位振幅增大和潜伏期缩短，可持续较长时间。
2. LTD（long-term depression）--突触传递效应的长时程抑制
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1、海马突触可塑性
海马结构
1973年， Bliss和Lomo首先在兔海马齿状回的颗粒细胞记录细胞外场电位， 观察群 体EPSP、群体峰电位PS的幅值及斜率、潜伏期、持续时间
大脑皮层 边 缘系统 GLu
尾核
VIP
丘脑
DA
伏隔核
GABA 苍 白球
GABA
运 动系统
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（二）学习记忆与突触可塑性
突触可塑性：指突触在一定条件下调整功能、改变形态及增减数目 的能力，包括传递效能和形态结构的变化。是构成 记忆和学习的重要神经化学基础
突触可塑性的电生理现象： 1. LTP（long-term potention）--突触传递效应的长时程易化