SAPHO综合征课件
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Байду номын сангаас
Data for this review up to March 2014
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infliximab
大多数报道有效，无论是骨骼或是皮肤受累， 偶有PPP治疗无效报告。 减量或延长应用间隔不能长期维持疾病缓解。 某些报告可能导致皮损加重。 adalimumab，etanercept，Anakinra均为 有效的替代治疗。
影像学表现
SAHPO综合征的影像学表现主要包括溶骨性骨炎、 骨质增生、骨硬化。 溶骨性骨炎通常表现为伴有纤维化的骨硬化。 骨质增生是本病的特征性变化，特点是慢性骨膜反 应和皮质增厚，最终导致骨性肥大。 原发性骨关节炎或相邻骨的骨关节炎常常导致关节 侵蚀性改变。 脊柱、骶髂关节等部位可出现关节破坏，关节间隙 变狭窄。
临床表现 成人受累骨主要是肋胸锁骨，其次是脊柱、 骨盆、长骨，骼骨和下颌骨少见。 儿童最易累及长骨干髓端，其次是前上胸 壁和脊柱。 有的患者会出现骶髂关节炎，但与血清性 脊椎关节病不同的是，患者常单侧发病。
临床亚型 （1）慢性复发性多发性骨髓炎(CRMO)
该类型约占50%，好转和恶化交替而无缓解，病程在2.5～20年 。 特征性病变部位包括锁骨、胸骨、层状骨、盆骨、脊柱。 尤以锁骨的原发性慢性骨髓炎具其特征性，通常为单灶性损害。 一半以上的患者表现为前胸壁(ACW)综合征，即胸骨和周围关节 炎症。 骨盆病变可导致髋关节疼痛和活动障碍。 中轴型CRMO为累及一个或多个椎体无菌性脊柱炎，其次是椎间 盘炎。骨旁和椎骨周围软组织炎症水肿可引起并发症。脊柱炎可 引起骨折。 下颌骨也可能受累，表现为损毁性面容伴肿胀，可为单灶性。
流行病学 多为青年或中年发病。 男女比例接近，女性略多于男性患者。 大部分病例为自限性，疾病平均持续约 4-5年。 本病国外报道较多，国内报道少见。确 切发病率不详，约为1/10000。
临床表现-皮肤病变
SAPHO综合征的皮肤病变发病率为 20%-60% 主要表现为银屑病、重度痤疮及化脓性 汗腺炎。 特征性的病变是掌跖脓疱病、爆发性痤 疮和脓疱性银屑病等。
CT及磁共振检查对本病滑膜炎和骨炎的早期诊断 优于X线片检查，有助于定位病灶及早期发现周围 软组织病变，却不能将SAPHO综合征与骨髓炎及 恶性肿瘤骨病变相鉴别。
影像学检查 同位素骨扫描对SAPHO综合征诊断尤为重 要，可以早期探测受累骨组织,“飞燕征”或 “牛头征”（同位素示踪剂在胸肋锁骨双侧 较对称区域放射性浓聚）可提示胸肋锁骨骨 代谢活跃，是本病影像学特征性改变。 （敏感性高，特异性低）
手术治疗
大范围切除手术（近端锁骨/胸锁关节切除 术） 微创手术（下颌骨去皮质术/刮除术） 利用微血管皮瓣的自体骨移植术（试验治 疗） 手术应严格掌握适应症，均应为其他治疗 无效患者
中医中药
辩证施治 例：胸锁关节受累者---柴胡桂枝汤联合“疮疡 三两三” 具体：柴胡10 g黄芩10 g桂枝10 g赤芍10 g苍 术10 g黄柏10 g赤小豆10 g苦参10 g片姜黄10 g海桐皮10 g生甘草10 g当归30 g生苡仁30 g 肿节风30 g金银花30 g生黄芪30 g蜈蚣1条。 水煎服，早晚各1剂。
实验室检查
尚无具有诊断意义的实验室检查指标。 ESR、CRP、补体C3\C4正常或升高。 碱性磷酸酶正常或升高。 可出现血白细胞升高及贫血。 免疫球蛋白正常或升高（IgA）。 尚未找到特异性抗体。 30%抗核抗体轻度升高，RF多阴性。 4%-30%HLA-B27阳性（混入 SPA）。
病理
病理检查显示，在急性期，病变以中性 粒细胞浸润为主，骨和皮肤呈非特异性 炎症，随着病情发展，病变表现为淋巴 细胞为主的炎症，而疾病中后期时，病 变则表现出明显的骨髓纤维化。
临床亚型 （2）脓疱性骨肥厚脊柱关节病(PPHS)
骨关节病变主要累及胸骨、锁骨、肋骨、脊柱、骶髂关节。 皮肤脓疱病主要表现在掌跖部，可能与骶髂关节炎相关。 胸肋锁骨：局部疼痛、软组织肿胀，锁骨增大，肋锁韧带的骨化 ，渐出现锁骨、胸骨各关节间隙变窄乃至骨性融合。上部肋软骨 明显骨化，病变的范围逐渐扩大。可压迫周围神经、锁骨下静脉 。脊柱及骶髂关节：主要表现为脊柱韧带或脊柱旁韧带骨化，椎 体终板侵蚀、硬化，椎间隙变窄，椎体楔形变。骶髂关节多为单 侧受累，表现为关节破坏，关节间隙变窄、消失，邻近的髂骨有 硬化，影响关节功能，造成疼痛、步态异常、步行困难等。 皮肤病变以脓疱疮为主。可见巨大的水疱样皮损。内充满液体， 以手掌、足底最具特征性，病变部位伴表皮脱落和脱屑。
临床表现
银屑病：脓疱性银屑病及掌跖脓疱病 痤疮：聚合性痤疮、爆发性痤疮及毛囊 闭塞三联征。 化脓性汗腺炎。
临床表现
男性患者中痤疮发生率高，而女性 患者以掌跖脓疱病较为常见。 儿童的皮肤病较成年人少见。 不到1/4的病例骨关节病变与皮肤病 变同时发生，约60%的病例骨关节 病变早于皮肤病变，时限一般≥2年 ，甚至相差20-38年。
鉴别诊断
Osteomyelitis Lymphoma Osteosarcoma Metastatic cancer Psoriatic arthritis Paget’s disease Tietze’s syndrome Sweet’s syndrome Only in children DIRA Majeed syndrome Ewing’s sarcoma Histiocytosis
掌跖脓疱病
掌跖脓疱病
临床表现-骨关节病变 90%的SAPHO综合征患者出现骨关节病， 多表现为肌肉和骨骼疼痛及活动受限，可 累及中轴骨及外周骨，主要表现为滑膜炎 、骨肥厚和骨炎。 骨炎常累及骨皮质、骨髓腔或者同时累及 两者，但是典型病变是累及胸骨上端，锁 骨内端及第一对肋软骨的骨质硬化和骨肥 厚。
感染
从病变骨骼样本及脓疱疹中可分离低致病性 病原微生物，例如：金黄色葡萄球菌、副流 感嗜血杆菌、苍白螺旋体，特别是痤疮丙酸 杆菌，常被文献提及，但阳性率不高。 细菌培养阳性患者血清IgA升高亦支持感染 存在。 细菌培养阳性者抗生素治疗有效。
免疫学
体液免疫反应亢进或低下 细胞免疫功能正常或亢进 IL-8及IL-18水平升高 尚未发现自身抗体包括RF,CCP及ANA 痤疮丙酸杆菌感染影响体内促炎症反应 ，导致单核细胞、角化细胞、皮脂腺细 胞及树突细胞分泌IL-1、IL-8、IL-18、 TNF-α增多。
诊断标准
最常用：The criteria made by Kahn（Table 2） and the other by Benhamou(Table 4) 最准确：The criteria made by Kahn （Table 2） and modified in 2003(Table 3)
影像学检查
X线片（颈胸腰DR正侧位、骨盆DR） CT平扫（颈胸腰椎体CT、骶髂关节CT） 3D-CT（胸锁关节、下颌3D-CT） 核磁共振（骶髂关节MRI） 同位素骨扫描（骨ECT） 18F-FDG PET/CT
影像学检查
早期病变，X线片可仅表现为正常或肋锁韧带骨 化或其附着点处骨破坏及软组织肿胀；疾病晚期 ，X线片可出现肋软骨骨化，肋锁骨骨肥厚等。
临床亚型 （1）慢性复发性多发性骨髓炎(CRMO)
皮肤病变可表现为掌跖脓疱病、痤疮。前者在成年人较为多见， 儿童、少年少见;后者绝大多数出现在青少年。
临床亚型 （2）脓疱性骨肥厚脊柱关节病(PPHS)
该类型约占25%，多发生于成人人群，HLA-B27阳性率不高。 以骨质附近结缔组织炎症为特征。 该病病程持久、慢性化，青春期后疾病可能明显活动、进展，活 动期可持续数十年，活动期过后可能自愈。 可遗有畸形及功能障碍。 鉴于存在中轴关节、骶髂关节受累，与血清阴件脊柱关节病有类 似之处。但其病变特点仍在于胸骨、锁骨、肋骨的改变及皮肤脓 疱疮。
临床亚型 （4）肠病变异型
与慢性炎症性肠病(Crohn病或溃疡性结肠炎)同时存在，表现与 炎症肠病性脊柱关节病相似。
发病机制
遗传学 感染 免疫学
遗传学
HLA-B27：既往研究提示SAPHO中HLA-B27阳 性率略高，但因与SPA诊断标准重叠，因此也有 些研究提示与HLA-B27无相关性。 HLA-39/HLA-61有报道可能相关 易感基因位于18号染色体（LPIN2及NOD2）： LPIN2编码脂质2，参与调控多形核白细胞凋亡 。 NOD2基因突变导致促炎性核转录因子-κB对 于细菌肽聚糖通路活性的异常免疫反应。
临床亚型 （3）CRMO和PPHS不完全型
约占SAPHO综合征的20%，具有CRMO、PPHS的部分表现，但变 现不如前二者典型，可能处于疾病的早期，或属于疾病的顿挫型。
a）前胸壁综合征(ACW)是CRMO的未分化型。 b）胸肋锁骨肥厚症(SCCH)综合征是PPHS的未分化型。 c）痤疮-脊柱关节炎。 d）痤疮-CRMO。
影像学检查
氟代脱氧葡萄糖正电子发射型计算机 断层扫描（18F-FDG PET/CT）全身 显像同样显示胸肋锁骨区域或骶骼关 节部位放射性浓聚，提示病变区域葡 萄糖代谢亦增高。
PET-CT联合骨显像
骨显像因其高灵敏度的特点，易于发现其他影 像学检查，包括PET-CT检查阴性的病灶。 PET-CT有助于半定量分析炎症反应的程度。 检测ESR及CRP水平可对病灶进行动态监测。 因此认为，PET-CT联合骨显像可作为SAPHO 综合征的可靠、无创的诊断方法，并可监测疾 病的活度及早期疗效评。
药物治疗
皮肤病变治疗： 外用激素 补骨脂素+A段紫外线光化学疗法 维甲素
药物治疗
Biological Treatments Anti-TNF agents Anti-IL-1 agents Anti-IL-12/23 p40 antibody Anti-IL-6 receptor antibody
治疗
症状多样，病因不明，病例稀少。 治疗仍是挑战，治疗效果往往不佳，特 别是皮肤病变。 无RCT等高等级循证医学证据。
治疗
药物治疗 手术 中医中药
药物治疗
NSAIDs（一线治疗推荐） 抗感染治疗（活检组织培养阳性者有效：阿奇霉素 、强力霉素、新诺明） 秋水仙碱 糖皮质激素（局部注射或口服） 二膦酸盐（唑来膦酸注射液） DMARDs（甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶：足量 NSAIDs4周无效后加用） 以上治疗对皮肤病变无效（口服激素除外）
SAPHO综合征
中国医科大学附属第一医院风湿免疫科 王嘉凯
概述 1986年Chamot等总结了85例病例后首次 提出SAPHO（滑膜炎、痤疮、脓疱病、 骨肥厚、骨炎）综合征(synovitis-acnepustulosis-hyperostosis-osteomyelitis syndrome)的概念。SAPHO综合征是一种 少见的累及皮肤和骨关节的慢性无菌性炎 症。主要表现为滑膜炎、痤疮、脓疱病、 骨肥厚、骨炎。
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infliximab
大多数报道有效，无论是骨骼或是皮肤受累， 偶有PPP治疗无效报告。 减量或延长应用间隔不能长期维持疾病缓解。 某些报告可能导致皮损加重。 adalimumab，etanercept，Anakinra均为 有效的替代治疗。
影像学表现
SAHPO综合征的影像学表现主要包括溶骨性骨炎、 骨质增生、骨硬化。 溶骨性骨炎通常表现为伴有纤维化的骨硬化。 骨质增生是本病的特征性变化，特点是慢性骨膜反 应和皮质增厚，最终导致骨性肥大。 原发性骨关节炎或相邻骨的骨关节炎常常导致关节 侵蚀性改变。 脊柱、骶髂关节等部位可出现关节破坏，关节间隙 变狭窄。
临床表现 成人受累骨主要是肋胸锁骨，其次是脊柱、 骨盆、长骨，骼骨和下颌骨少见。 儿童最易累及长骨干髓端，其次是前上胸 壁和脊柱。 有的患者会出现骶髂关节炎，但与血清性 脊椎关节病不同的是，患者常单侧发病。
临床亚型 （1）慢性复发性多发性骨髓炎(CRMO)
该类型约占50%，好转和恶化交替而无缓解，病程在2.5～20年 。 特征性病变部位包括锁骨、胸骨、层状骨、盆骨、脊柱。 尤以锁骨的原发性慢性骨髓炎具其特征性，通常为单灶性损害。 一半以上的患者表现为前胸壁(ACW)综合征，即胸骨和周围关节 炎症。 骨盆病变可导致髋关节疼痛和活动障碍。 中轴型CRMO为累及一个或多个椎体无菌性脊柱炎，其次是椎间 盘炎。骨旁和椎骨周围软组织炎症水肿可引起并发症。脊柱炎可 引起骨折。 下颌骨也可能受累，表现为损毁性面容伴肿胀，可为单灶性。
流行病学 多为青年或中年发病。 男女比例接近，女性略多于男性患者。 大部分病例为自限性，疾病平均持续约 4-5年。 本病国外报道较多，国内报道少见。确 切发病率不详，约为1/10000。
临床表现-皮肤病变
SAPHO综合征的皮肤病变发病率为 20%-60% 主要表现为银屑病、重度痤疮及化脓性 汗腺炎。 特征性的病变是掌跖脓疱病、爆发性痤 疮和脓疱性银屑病等。
CT及磁共振检查对本病滑膜炎和骨炎的早期诊断 优于X线片检查，有助于定位病灶及早期发现周围 软组织病变，却不能将SAPHO综合征与骨髓炎及 恶性肿瘤骨病变相鉴别。
影像学检查 同位素骨扫描对SAPHO综合征诊断尤为重 要，可以早期探测受累骨组织,“飞燕征”或 “牛头征”（同位素示踪剂在胸肋锁骨双侧 较对称区域放射性浓聚）可提示胸肋锁骨骨 代谢活跃，是本病影像学特征性改变。 （敏感性高，特异性低）
手术治疗
大范围切除手术（近端锁骨/胸锁关节切除 术） 微创手术（下颌骨去皮质术/刮除术） 利用微血管皮瓣的自体骨移植术（试验治 疗） 手术应严格掌握适应症，均应为其他治疗 无效患者
中医中药
辩证施治 例：胸锁关节受累者---柴胡桂枝汤联合“疮疡 三两三” 具体：柴胡10 g黄芩10 g桂枝10 g赤芍10 g苍 术10 g黄柏10 g赤小豆10 g苦参10 g片姜黄10 g海桐皮10 g生甘草10 g当归30 g生苡仁30 g 肿节风30 g金银花30 g生黄芪30 g蜈蚣1条。 水煎服，早晚各1剂。
实验室检查
尚无具有诊断意义的实验室检查指标。 ESR、CRP、补体C3\C4正常或升高。 碱性磷酸酶正常或升高。 可出现血白细胞升高及贫血。 免疫球蛋白正常或升高（IgA）。 尚未找到特异性抗体。 30%抗核抗体轻度升高，RF多阴性。 4%-30%HLA-B27阳性（混入 SPA）。
病理
病理检查显示，在急性期，病变以中性 粒细胞浸润为主，骨和皮肤呈非特异性 炎症，随着病情发展，病变表现为淋巴 细胞为主的炎症，而疾病中后期时，病 变则表现出明显的骨髓纤维化。
临床亚型 （2）脓疱性骨肥厚脊柱关节病(PPHS)
骨关节病变主要累及胸骨、锁骨、肋骨、脊柱、骶髂关节。 皮肤脓疱病主要表现在掌跖部，可能与骶髂关节炎相关。 胸肋锁骨：局部疼痛、软组织肿胀，锁骨增大，肋锁韧带的骨化 ，渐出现锁骨、胸骨各关节间隙变窄乃至骨性融合。上部肋软骨 明显骨化，病变的范围逐渐扩大。可压迫周围神经、锁骨下静脉 。脊柱及骶髂关节：主要表现为脊柱韧带或脊柱旁韧带骨化，椎 体终板侵蚀、硬化，椎间隙变窄，椎体楔形变。骶髂关节多为单 侧受累，表现为关节破坏，关节间隙变窄、消失，邻近的髂骨有 硬化，影响关节功能，造成疼痛、步态异常、步行困难等。 皮肤病变以脓疱疮为主。可见巨大的水疱样皮损。内充满液体， 以手掌、足底最具特征性，病变部位伴表皮脱落和脱屑。
临床表现
银屑病：脓疱性银屑病及掌跖脓疱病 痤疮：聚合性痤疮、爆发性痤疮及毛囊 闭塞三联征。 化脓性汗腺炎。
临床表现
男性患者中痤疮发生率高，而女性 患者以掌跖脓疱病较为常见。 儿童的皮肤病较成年人少见。 不到1/4的病例骨关节病变与皮肤病 变同时发生，约60%的病例骨关节 病变早于皮肤病变，时限一般≥2年 ，甚至相差20-38年。
鉴别诊断
Osteomyelitis Lymphoma Osteosarcoma Metastatic cancer Psoriatic arthritis Paget’s disease Tietze’s syndrome Sweet’s syndrome Only in children DIRA Majeed syndrome Ewing’s sarcoma Histiocytosis
掌跖脓疱病
掌跖脓疱病
临床表现-骨关节病变 90%的SAPHO综合征患者出现骨关节病， 多表现为肌肉和骨骼疼痛及活动受限，可 累及中轴骨及外周骨，主要表现为滑膜炎 、骨肥厚和骨炎。 骨炎常累及骨皮质、骨髓腔或者同时累及 两者，但是典型病变是累及胸骨上端，锁 骨内端及第一对肋软骨的骨质硬化和骨肥 厚。
感染
从病变骨骼样本及脓疱疹中可分离低致病性 病原微生物，例如：金黄色葡萄球菌、副流 感嗜血杆菌、苍白螺旋体，特别是痤疮丙酸 杆菌，常被文献提及，但阳性率不高。 细菌培养阳性患者血清IgA升高亦支持感染 存在。 细菌培养阳性者抗生素治疗有效。
免疫学
体液免疫反应亢进或低下 细胞免疫功能正常或亢进 IL-8及IL-18水平升高 尚未发现自身抗体包括RF,CCP及ANA 痤疮丙酸杆菌感染影响体内促炎症反应 ，导致单核细胞、角化细胞、皮脂腺细 胞及树突细胞分泌IL-1、IL-8、IL-18、 TNF-α增多。
诊断标准
最常用：The criteria made by Kahn（Table 2） and the other by Benhamou(Table 4) 最准确：The criteria made by Kahn （Table 2） and modified in 2003(Table 3)
影像学检查
X线片（颈胸腰DR正侧位、骨盆DR） CT平扫（颈胸腰椎体CT、骶髂关节CT） 3D-CT（胸锁关节、下颌3D-CT） 核磁共振（骶髂关节MRI） 同位素骨扫描（骨ECT） 18F-FDG PET/CT
影像学检查
早期病变，X线片可仅表现为正常或肋锁韧带骨 化或其附着点处骨破坏及软组织肿胀；疾病晚期 ，X线片可出现肋软骨骨化，肋锁骨骨肥厚等。
临床亚型 （1）慢性复发性多发性骨髓炎(CRMO)
皮肤病变可表现为掌跖脓疱病、痤疮。前者在成年人较为多见， 儿童、少年少见;后者绝大多数出现在青少年。
临床亚型 （2）脓疱性骨肥厚脊柱关节病(PPHS)
该类型约占25%，多发生于成人人群，HLA-B27阳性率不高。 以骨质附近结缔组织炎症为特征。 该病病程持久、慢性化，青春期后疾病可能明显活动、进展，活 动期可持续数十年，活动期过后可能自愈。 可遗有畸形及功能障碍。 鉴于存在中轴关节、骶髂关节受累，与血清阴件脊柱关节病有类 似之处。但其病变特点仍在于胸骨、锁骨、肋骨的改变及皮肤脓 疱疮。
临床亚型 （4）肠病变异型
与慢性炎症性肠病(Crohn病或溃疡性结肠炎)同时存在，表现与 炎症肠病性脊柱关节病相似。
发病机制
遗传学 感染 免疫学
遗传学
HLA-B27：既往研究提示SAPHO中HLA-B27阳 性率略高，但因与SPA诊断标准重叠，因此也有 些研究提示与HLA-B27无相关性。 HLA-39/HLA-61有报道可能相关 易感基因位于18号染色体（LPIN2及NOD2）： LPIN2编码脂质2，参与调控多形核白细胞凋亡 。 NOD2基因突变导致促炎性核转录因子-κB对 于细菌肽聚糖通路活性的异常免疫反应。
临床亚型 （3）CRMO和PPHS不完全型
约占SAPHO综合征的20%，具有CRMO、PPHS的部分表现，但变 现不如前二者典型，可能处于疾病的早期，或属于疾病的顿挫型。
a）前胸壁综合征(ACW)是CRMO的未分化型。 b）胸肋锁骨肥厚症(SCCH)综合征是PPHS的未分化型。 c）痤疮-脊柱关节炎。 d）痤疮-CRMO。
影像学检查
氟代脱氧葡萄糖正电子发射型计算机 断层扫描（18F-FDG PET/CT）全身 显像同样显示胸肋锁骨区域或骶骼关 节部位放射性浓聚，提示病变区域葡 萄糖代谢亦增高。
PET-CT联合骨显像
骨显像因其高灵敏度的特点，易于发现其他影 像学检查，包括PET-CT检查阴性的病灶。 PET-CT有助于半定量分析炎症反应的程度。 检测ESR及CRP水平可对病灶进行动态监测。 因此认为，PET-CT联合骨显像可作为SAPHO 综合征的可靠、无创的诊断方法，并可监测疾 病的活度及早期疗效评。
药物治疗
皮肤病变治疗： 外用激素 补骨脂素+A段紫外线光化学疗法 维甲素
药物治疗
Biological Treatments Anti-TNF agents Anti-IL-1 agents Anti-IL-12/23 p40 antibody Anti-IL-6 receptor antibody
治疗
症状多样，病因不明，病例稀少。 治疗仍是挑战，治疗效果往往不佳，特 别是皮肤病变。 无RCT等高等级循证医学证据。
治疗
药物治疗 手术 中医中药
药物治疗
NSAIDs（一线治疗推荐） 抗感染治疗（活检组织培养阳性者有效：阿奇霉素 、强力霉素、新诺明） 秋水仙碱 糖皮质激素（局部注射或口服） 二膦酸盐（唑来膦酸注射液） DMARDs（甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶：足量 NSAIDs4周无效后加用） 以上治疗对皮肤病变无效（口服激素除外）
SAPHO综合征
中国医科大学附属第一医院风湿免疫科 王嘉凯
概述 1986年Chamot等总结了85例病例后首次 提出SAPHO（滑膜炎、痤疮、脓疱病、 骨肥厚、骨炎）综合征(synovitis-acnepustulosis-hyperostosis-osteomyelitis syndrome)的概念。SAPHO综合征是一种 少见的累及皮肤和骨关节的慢性无菌性炎 症。主要表现为滑膜炎、痤疮、脓疱病、 骨肥厚、骨炎。