微生物抗药性及对策
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微生物的抗药性（ Drugresistant ） 及对策
1. 微生物抗药性的现状
据CDC 统计，美国每年至少有90 000人死于细菌感染， 其中的一半以上是由于抗药性细菌的感染
甲氧西林（Methicillin）抗性的S. aureus (左) 和万 古霉素抗性的肠球菌（Enterococcus，右）
头孢菌素; 先锋霉素
庆大霉素
圆圈中的每个小点代表一种微生物，很多种菌都可以对一 种抗生素产生抗性，微生物几乎对所有天然及合成的抗生 素都产生了抗性
一种菌可以对多种抗生素产生抗性
2. 抗药机制
降解药物
-lactamase
修饰药物
对抗生素进行了修饰（Modification），如 telithromycin. A 是色谱法检测抗生素及被修饰后的药物，B显示原始药 物及被修饰后药物的结构
porin trimers
β-lactam
拒绝药物
位于细胞 膜上的孔 蛋白结构 发生改变， 药物不能 进入细胞
3. 对策
发现新的作用靶点，设计新的杀菌药物
新的筛选方案、新的样品
改造原有药物，半合成或全合成新的杀菌药物
Between 1962 and 2000, no major classes of antibiotics were introduced.
对策：改变药物结构，不能被细菌排出（左），发现新的作用靶 点，同时不能被细菌排出（右）
细胞分裂蛋白 FtsZ 抑制剂的研究进展,中国医药工业 杂志,丁子春，刘统斌，于秀华，马 翔, 周伟澄 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(5)
思考题：
1. 微生物抗药性的机制是怎么产生的 2. 微生物抗药性的结果
革兰氏阳性菌中: ABC、MFS、SMR和MATE家族
排出药物
原核生物中发现的药物转运家族
ATP-binding cassette transporter
Βιβλιοθήκη Baidu
原核生物ABC-转运体结构，左来自金黄色葡萄球菌，右 来自大肠杆菌
Structure of the OmpF porin of E. coli. (A) View of the trimer from the top. (B) View of the monomeric unit from the side. (C) View of the monomeric unit from the top
多重抗药性细菌
甲氧西林抗性的Staphylococcus aureus (MRSA)和万 古霉素抗性的肠球菌Enterococcus (VRE)
对抗生素有抗性菌在增加，新抗生素的发现在下降
微生物的抗药性是非常广泛的，对天然的抗生素及人 工合成的抗生素都会产生抗性
甲氧西林抗性的Staphylococcus aureus (MRSA) 多重抗药性的革兰氏阴性细菌
耐药泵
细胞膜结构的不同，革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的耐药 泵有差异
革兰氏阴性菌: ATP结合盒超家族(ATP-binding cassette family, ABC) 耐药节结化细胞分化(resistance nodulation division, RND)家 族 主要易化子超家族(major facilitator superfamily, MFS) 小多重耐药(small multidrug resistance, SMR)家族 多药及毒性化合物外排家族(multidrug and toxic-compound extrusion family, MATE)
1. 微生物抗药性的现状
据CDC 统计，美国每年至少有90 000人死于细菌感染， 其中的一半以上是由于抗药性细菌的感染
甲氧西林（Methicillin）抗性的S. aureus (左) 和万 古霉素抗性的肠球菌（Enterococcus，右）
头孢菌素; 先锋霉素
庆大霉素
圆圈中的每个小点代表一种微生物，很多种菌都可以对一 种抗生素产生抗性，微生物几乎对所有天然及合成的抗生 素都产生了抗性
一种菌可以对多种抗生素产生抗性
2. 抗药机制
降解药物
-lactamase
修饰药物
对抗生素进行了修饰（Modification），如 telithromycin. A 是色谱法检测抗生素及被修饰后的药物，B显示原始药 物及被修饰后药物的结构
porin trimers
β-lactam
拒绝药物
位于细胞 膜上的孔 蛋白结构 发生改变， 药物不能 进入细胞
3. 对策
发现新的作用靶点，设计新的杀菌药物
新的筛选方案、新的样品
改造原有药物，半合成或全合成新的杀菌药物
Between 1962 and 2000, no major classes of antibiotics were introduced.
对策：改变药物结构，不能被细菌排出（左），发现新的作用靶 点，同时不能被细菌排出（右）
细胞分裂蛋白 FtsZ 抑制剂的研究进展,中国医药工业 杂志,丁子春，刘统斌，于秀华，马 翔, 周伟澄 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(5)
思考题：
1. 微生物抗药性的机制是怎么产生的 2. 微生物抗药性的结果
革兰氏阳性菌中: ABC、MFS、SMR和MATE家族
排出药物
原核生物中发现的药物转运家族
ATP-binding cassette transporter
Βιβλιοθήκη Baidu
原核生物ABC-转运体结构，左来自金黄色葡萄球菌，右 来自大肠杆菌
Structure of the OmpF porin of E. coli. (A) View of the trimer from the top. (B) View of the monomeric unit from the side. (C) View of the monomeric unit from the top
多重抗药性细菌
甲氧西林抗性的Staphylococcus aureus (MRSA)和万 古霉素抗性的肠球菌Enterococcus (VRE)
对抗生素有抗性菌在增加，新抗生素的发现在下降
微生物的抗药性是非常广泛的，对天然的抗生素及人 工合成的抗生素都会产生抗性
甲氧西林抗性的Staphylococcus aureus (MRSA) 多重抗药性的革兰氏阴性细菌
耐药泵
细胞膜结构的不同，革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的耐药 泵有差异
革兰氏阴性菌: ATP结合盒超家族(ATP-binding cassette family, ABC) 耐药节结化细胞分化(resistance nodulation division, RND)家 族 主要易化子超家族(major facilitator superfamily, MFS) 小多重耐药(small multidrug resistance, SMR)家族 多药及毒性化合物外排家族(multidrug and toxic-compound extrusion family, MATE)