第17章 经皮吸收制剂-qxl
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精品：药剂学14 经皮吸收制剂--教程
➢ 压敏胶
聚异丁烯类压敏胶 丙烯酸类压敏胶 硅橡胶压敏胶
➢ 背衬材料、防黏材料与药库材料
四、经皮吸收制剂的质量控制 一）经皮吸收制剂释放度测定法 二）其他一些质量控制 三）经皮吸收制剂生物利用度的测定
【课堂活动】
透皮吸收制剂制备中，压敏胶层可涂布在 哪几层？
答： 压敏胶是指那些在轻微压力下即可实现黏 贴同时又容易剥离的一类胶黏材料，起着保证释药面 与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。
常涂布于背衬材料、控释膜、药物贮库层上， 用于制剂内部各层或与皮肤的黏贴。
体内差异；患者可自主给药；
3. TDDS的局限性：大多数药物的皮肤透过率很低
二、皮肤的基本生理结构与吸收途径
一）皮肤的基本生理结构 1. 角质层： 2. 生长表皮： 3. 真皮和皮下脂肪组织： 4. 皮肤附属器：毛囊、汗腺、皮脂腺等
药物在皮肤内的转移
❖ 透过角质层和表皮进入真皮， 扩散进入毛细血管，转移至体 循环
常用促渗剂分类：
1. 有机溶剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯、 DMSO、DCMS；
2. 有机酸、脂肪醇：油酸、亚油酸、月桂醇 3. 氮酮类及其同系物： 4. 表面活性剂：阴、阳、非、卵磷脂 5. 角质保湿及软化剂：尿素、水杨酸、吡咯酮类 6. 贴烯类：薄荷醇、樟脑、柠檬酸等
二）促进药物经皮吸收的新技术 1. 物理学方法： 2. 化学方法： 3. 生物学途径：
精品：药剂学14 经皮吸收制剂--教程
第十七章 经皮吸收制剂 第一节 概述
一、经皮吸收制剂
1. 定义：经皮给药系统或称经皮治疗系统
（ transdermal drug delivery systems, TDDS, transdermal therapeutic systems, TTS):
聚异丁烯类压敏胶 丙烯酸类压敏胶 硅橡胶压敏胶
➢ 背衬材料、防黏材料与药库材料
四、经皮吸收制剂的质量控制 一）经皮吸收制剂释放度测定法 二）其他一些质量控制 三）经皮吸收制剂生物利用度的测定
【课堂活动】
透皮吸收制剂制备中，压敏胶层可涂布在 哪几层？
答： 压敏胶是指那些在轻微压力下即可实现黏 贴同时又容易剥离的一类胶黏材料，起着保证释药面 与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。
常涂布于背衬材料、控释膜、药物贮库层上， 用于制剂内部各层或与皮肤的黏贴。
体内差异；患者可自主给药；
3. TDDS的局限性：大多数药物的皮肤透过率很低
二、皮肤的基本生理结构与吸收途径
一）皮肤的基本生理结构 1. 角质层： 2. 生长表皮： 3. 真皮和皮下脂肪组织： 4. 皮肤附属器：毛囊、汗腺、皮脂腺等
药物在皮肤内的转移
❖ 透过角质层和表皮进入真皮， 扩散进入毛细血管，转移至体 循环
常用促渗剂分类：
1. 有机溶剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯、 DMSO、DCMS；
2. 有机酸、脂肪醇：油酸、亚油酸、月桂醇 3. 氮酮类及其同系物： 4. 表面活性剂：阴、阳、非、卵磷脂 5. 角质保湿及软化剂：尿素、水杨酸、吡咯酮类 6. 贴烯类：薄荷醇、樟脑、柠檬酸等
二）促进药物经皮吸收的新技术 1. 物理学方法： 2. 化学方法： 3. 生物学途径：
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第十七章 经皮吸收制剂 第一节 概述
一、经皮吸收制剂
1. 定义：经皮给药系统或称经皮治疗系统
（ transdermal drug delivery systems, TDDS, transdermal therapeutic systems, TTS):
第十七章经皮吸收制剂(TDDS,TTS)
第十七章经皮给药制剂（TDDS，TTS）教学目的：学习经皮吸收制剂的概念和基本组成、特点、分类、研究技术、制备方法、质量控制。
教学要求：1、掌握经皮吸收制剂的概念、特点、基本组成和分类。
2、掌握经皮吸收制剂中药物的经皮吸收。
3、熟悉经皮吸收制剂的常用材料和制备方法。
4、了解经皮吸收制剂的质量评价。
5、了解经皮给药贴剂。
§1概述定义：经皮肤敷贴方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。
一、TDDS的发展与特点1、特点：(1)优点：避免首过效应、胃肠灭活，提高疗效；维持恒定血药浓度、减少胃肠给要的副作用；延长作用时间、减少用药次数、改善用药顺应性；可自主用药、减少个体间、个体内差异。
(2)缺点：起效慢；剂量不宜过大；对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜制成TDDS；生产工艺和条件复杂。
二、皮肤的基本生理结构与吸收途径（一）皮肤的基本生理结构角质层、生长皮层、真皮层、皮下脂肪组织，角质层、生长皮层合称生长表皮。
(1)角质层：对于脂溶性较强的药物，由角质层向生长表皮的转运过程是其吸收的限速过程；分子量大、极性或水溶性药物在角质层的扩散是其限速过程。
(2)生长表皮：某些情况下可能成为脂溶性药物的渗透屏障。
(3)真皮和皮下组织：丰富的毛细血管、毛细淋巴管、毛囊、汗腺。
(4)皮肤附属器：毛囊、汗腺、皮脂腺。
大分子药物以及离子性药物可能有这些途径转运（二）药物在皮肤内的转移1．透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细血管，转移至体循环:制剂→角质层→生长皮层、真皮层→毛细血管→体循环2．通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收§2经皮吸收制剂的研究一、影响药物经皮吸收的生理因素（一）生理因素1、皮肤的水合作用：角质细胞能吸收一定量的水分，自身发生膨胀和减低结构的致密程度。
药物的渗透性增加。
对水溶性药物的吸收促进更明显。
1、质层的厚度：2、肤条件：角质层是否受损；皮肤温度升高药物的渗透速度加快。
经皮吸收制剂课件
法测定药物浓度,计算药物累积经皮渗透量、稳态经 皮渗透速率及渗透系数。
26
n 数据处理 以累积经皮渗透量对时间作图
稳态透过速率(JS)、透过系数(P)、皮肤累计渗透 量(M)、 时滞(tL)。
27
n Js就是药物累积经皮渗透量-时间曲线的 直线部分的斜率。
n 将图中曲线的直线部分延伸与时间轴相 交,得截距,即可估算滞后时间(Lag time,tL) 。
一、皮肤的生理构造
8
n 皮肤是人体最大、最重要的器官之一。成人皮肤总面积为1、5 ~ 2、2m2, 占体重的14% ~ 16%。
n 皮肤主要由表皮(epidermis)、真皮(dermis)和皮下组织 (subcutaneous tissue)组成,还有附属器(毛囊、汗腺、皮脂腺)。
n 皮肤表面有一层脂质称表面类脂 ( skin surface lipids), 主要来源 于皮脂腺的分泌和皮肤脱落的表皮细胞。
11
(二)药物理化性质 n 分配系数与溶解度 n 分子大小与形状(Mr>500难透过角质层,线性>非线性) n pKa (分子型通透性大) n 熔点(低,易透过) n 分子结构 (三)剂型因素 n 剂型 n 基质 n pH值 n 药物浓度与给药面积 n 透皮吸收促进剂
12
四、促进经皮吸收的方法 (一)化学方法 1、经皮透过促进剂(增强药物经皮透过性的一类物质)
24
3、接收液的选择 生理盐水、 (pH7、2-7、4)磷酸盐缓冲液 、40％
PEG400。 4、温度的控制 渗透扩散池夹层水浴的温度应使皮肤表面温度接近生 理温度32℃。
25
5、体外经皮渗透实验 n 方法: n 将装配好的扩散池装置进行体外经皮渗透实验,在不
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n 数据处理 以累积经皮渗透量对时间作图
稳态透过速率(JS)、透过系数(P)、皮肤累计渗透 量(M)、 时滞(tL)。
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n Js就是药物累积经皮渗透量-时间曲线的 直线部分的斜率。
n 将图中曲线的直线部分延伸与时间轴相 交,得截距,即可估算滞后时间(Lag time,tL) 。
一、皮肤的生理构造
8
n 皮肤是人体最大、最重要的器官之一。成人皮肤总面积为1、5 ~ 2、2m2, 占体重的14% ~ 16%。
n 皮肤主要由表皮(epidermis)、真皮(dermis)和皮下组织 (subcutaneous tissue)组成,还有附属器(毛囊、汗腺、皮脂腺)。
n 皮肤表面有一层脂质称表面类脂 ( skin surface lipids), 主要来源 于皮脂腺的分泌和皮肤脱落的表皮细胞。
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(二)药物理化性质 n 分配系数与溶解度 n 分子大小与形状(Mr>500难透过角质层,线性>非线性) n pKa (分子型通透性大) n 熔点(低,易透过) n 分子结构 (三)剂型因素 n 剂型 n 基质 n pH值 n 药物浓度与给药面积 n 透皮吸收促进剂
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四、促进经皮吸收的方法 (一)化学方法 1、经皮透过促进剂(增强药物经皮透过性的一类物质)
24
3、接收液的选择 生理盐水、 (pH7、2-7、4)磷酸盐缓冲液 、40％
PEG400。 4、温度的控制 渗透扩散池夹层水浴的温度应使皮肤表面温度接近生 理温度32℃。
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5、体外经皮渗透实验 n 方法: n 将装配好的扩散池装置进行体外经皮渗透实验,在不
药剂学：经皮吸收制剂
常用的经皮吸收促进剂： ①表面活性剂(阳离子型、阴离子型、 非离子型和卵磷脂)；②有机溶剂类(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、 二 甲 基 亚 砜 和 二 甲 基 甲 酰 胺 ) ； ③ 月 桂 氮 艹 卓 酮
(laurocapam，azone)及同系物；④有机酸、脂肪醇(油酸、
亚油酸、月桂醇)；⑤角质保湿与软化剂(尿素、水杨酸、吡咯酮 类)；⑥萜烯类(薄荷醇、樟脑、柠檬烯等)。
3.骨架扩散型
药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性 的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面 积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、 背衬层、及防粘层复合即得
4.微贮库型
药物先分散在水溶性再分散在疏水性聚合物中， 制成微小的球形液滴，再交联疏水聚合物分子得 到包含球型液滴药库的分散系统，将此系统制成 一定面积及厚度的药膜，置于粘胶层中心，加防 粘层即得
力学活度较大。 6.分子结构：有氢键供体或受体
(三)剂型因素 1.剂型：半固体制剂优于骨架型 2.基质:基质的特性与亲和力、基质的pH、基质对皮肤
水合作用的影响等 3.pH值 4.药物浓度与给药面积：60cm2 5.透皮吸收促进剂
三、促进经皮吸收的促进方法
目前，促进药物经皮吸收的方法有： 1、物理学方法(physical approach)： ①除去角质层(striping of stratum corneum)； ②角质层的水化作用(hydration of stratum corneum)； ③离子渗透法(iontophoresis)； ④电致孔法(electroporesis)； ⑤超声波法(phonophoresis)； ⑥温热热能法(thermal energy)； ⑦无针注射系统，包括无针液体注射器(liquid injection)、
经皮吸收制剂
• 除此之外,皮肤表面还有成纤维细胞分泌得糖蛋白及微生物。
• 皮肤自外向内分为表皮、真皮和皮下组织三部分
1、表皮
• 表皮基层由一单层有核骰状活性细胞构成,覆盖在基底膜上, 药物 得生物转化多在这些细胞中进行。
• 表皮细胞间脂质骨架结构复杂, 在窄小得细胞间交替分布着亲水 区和亲脂区, 磷脂和糖鞘脂类等极性脂质主要存在于表皮基层, 而胆固醇等非极性脂质主要分布在角质层。
• 在这条途径中, 药物可以穿过角质层细胞到达活性表 皮 , 也可以通过角质层细胞间到达活性表皮。
• 由于角质层细胞扩散阻力大 , 所以,药物分子主要由 细胞间扩散通过角质层。
• 药物通过皮肤得另一条途径就是通过皮肤附属器吸收 , 即 通过毛囊、皮脂腺和汗腺。
• 药物通过皮肤附属器得穿透速度要比表皮途径快 , 但皮肤 附属器在皮肤表面所占得面积只有 0、1% 左右 ,因此,不 就是药物经皮吸收得主要途径。
2、电穿孔技术(electroporation)
•
当施加高压脉冲电场于脂质双分子层或细胞膜上时,可
使之产生暂时性得水性通道,从而增加脂质双分子层膜或细
胞膜得通透性。
电穿孔与离子导入比较
因素
离子导入
电穿孔
电输入
恒电流、低电压、电流 脉冲(100V)、高电
密度(<0、5mAcm-2)
压、脉冲持续时间
疫苗得 Macroflux® Patch 给药和肌注 给药比较
第三节 经皮吸收制剂得组成
• 一、药物和附加剂 • 1、药物 • 慢性药物,心血管、平喘、解热镇痛和激素类。易在胃肠
内降解、首过效应大、生物半衰期短、需长期给药得药物 • 2、溶剂 • 乙醇、丙二醇、矿物油、庚烷。丙酮、三氯甲烷、二氯
• 皮肤自外向内分为表皮、真皮和皮下组织三部分
1、表皮
• 表皮基层由一单层有核骰状活性细胞构成,覆盖在基底膜上, 药物 得生物转化多在这些细胞中进行。
• 表皮细胞间脂质骨架结构复杂, 在窄小得细胞间交替分布着亲水 区和亲脂区, 磷脂和糖鞘脂类等极性脂质主要存在于表皮基层, 而胆固醇等非极性脂质主要分布在角质层。
• 在这条途径中, 药物可以穿过角质层细胞到达活性表 皮 , 也可以通过角质层细胞间到达活性表皮。
• 由于角质层细胞扩散阻力大 , 所以,药物分子主要由 细胞间扩散通过角质层。
• 药物通过皮肤得另一条途径就是通过皮肤附属器吸收 , 即 通过毛囊、皮脂腺和汗腺。
• 药物通过皮肤附属器得穿透速度要比表皮途径快 , 但皮肤 附属器在皮肤表面所占得面积只有 0、1% 左右 ,因此,不 就是药物经皮吸收得主要途径。
2、电穿孔技术(electroporation)
•
当施加高压脉冲电场于脂质双分子层或细胞膜上时,可
使之产生暂时性得水性通道,从而增加脂质双分子层膜或细
胞膜得通透性。
电穿孔与离子导入比较
因素
离子导入
电穿孔
电输入
恒电流、低电压、电流 脉冲(100V)、高电
密度(<0、5mAcm-2)
压、脉冲持续时间
疫苗得 Macroflux® Patch 给药和肌注 给药比较
第三节 经皮吸收制剂得组成
• 一、药物和附加剂 • 1、药物 • 慢性药物,心血管、平喘、解热镇痛和激素类。易在胃肠
内降解、首过效应大、生物半衰期短、需长期给药得药物 • 2、溶剂 • 乙醇、丙二醇、矿物油、庚烷。丙酮、三氯甲烷、二氯
经皮吸收制剂
3. 氮酮类及其同系物：
4. 表面活性剂：阴、阳、非、卵磷脂
5. 角质保湿及软化剂：尿素、水杨酸、吡咯酮类
6. 贴烯类：薄荷醇、樟脑、柠檬酸等
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二）促进药物经皮吸收的新技术 1. 物理学方法： 2. 化学方法： 3. 生物学途径：
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第二节 经皮吸收制剂的研究
一、经皮吸收制剂的研究内容 一）经皮吸收制剂的处方研究步骤 1. 处方前工作 2. 处方设计与实验室评价 3. 临床评价与生产
使用清洁方便，便于安装
供应室和接受室内都有很好的搅拌和控温装置.
挥发性的药物与介质在供应室内不会挥发
接受室有适当的容积，能在实验过程中维持漏槽条件，接 受介质与皮肤的接触界面不残存气泡和不形成屏障，易观 察与采样
皮肤夹在供应室与接受室之间，皮肤的屏障层不会受损害
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体外经皮吸收的研究
经皮吸收制剂既可起局部治疗作用也可以起全身治
疗作用。
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1
2. TDDS优点
1）避免了口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭 活，提高了疗效；
2）维持恒定的血药浓度或生理效应，增强了治疗效 果，减少了胃肠给药的副作用；
3）延长作用时间，减少用药次数，改善患者用药顺 应性；
4）通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差 异和个体内差异；患者可自主给药；
3. TDDS的局限性：大多数药物的皮肤透过率很低
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二、皮肤的基本生理结构与吸收途径
一）皮肤的基本生理结构 1. 角质层： 2. 生长表皮： 3. 真皮和皮下脂肪组织： 4. 皮肤附属器：毛囊、汗腺、皮脂腺等
18经皮吸收制剂
二）压敏胶 1. 聚异丁烯类压敏胶 2. 丙烯酸类压敏胶 3. 硅橡胶压敏胶 背衬材料、 三）背衬材料、防粘材料与药库材料 1. 背衬材料 2. 防粘材料 3. 药库材料
四、经皮吸收制剂的质量控制 一）经皮吸收制剂释放度测定法 二）其他一些质量控制 三）经皮吸收制剂生物利用度的测定
体外经皮吸收的研究
体外经皮渗透研究的目的是了解药物在皮肤内 渗透过程，研究影响经皮渗透的因素和筛选经 皮系统的处方等。角质层是大部分药物经皮渗 透的主要屏障，而角质曾是由死亡的角化细胞 组成，因此离体经皮渗透的研究结果可以反映 药物在体内的经皮吸收
体外经皮吸收的研究
体外经皮渗透研究的目的是了解药物在皮肤内渗透过 程，研究影响经皮渗透的因素和筛选经皮系统的处方 等。 角质层是大部分药物经皮渗透的主要由死亡的角化细胞组成， 是由死亡的角化细胞组成，因此离体经皮渗透的研究 结果可以反映药物在体内的经皮吸收
膜控释型
药物储库： 药物储库：药物分散在聚异丁烯等压敏胶中 控释膜： 控释膜：EVA等 等
粘胶分散型
骨架扩散型
药库： 药库：药物均匀分散或溶解在疏水或亲水性的聚合 物骨架中
微储库型
第三节 经皮吸收制剂的制备
一、膜材的加工和改性 一）膜材的加工方法 1. 挤出法 2. 压延法 二）膜材的改性 1. 溶蚀法 2. 拉伸法
三、 促进药物经皮吸收的方法
一）使用经皮吸收促进剂 渗透促进剂（ enhancers):是指能加速药 渗透促进剂（penetration enhancers):是指能加速药 物渗透穿过皮肤的物质。 物渗透穿过皮肤的物质。 应具备条件： 应具备条件： 1.对皮肤及机体无药理作用、无毒、无刺激及无过 1.对皮肤及机体无药理作用 无毒、 对皮肤及机体无药理作用、 敏反应； 敏反应； 2. 应用后立即起作用，去除后皮肤能恢复正常的屏 应用后立即起作用， 障功能； 障功能； 3. 不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失； 不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失； 4. 不与药物及其它附加剂产生物理化学作用； 不与药物及其它附加剂产生物理化学作用； 5. 无色、无臭； 无色、无臭；
经皮吸收制剂
第十八章经皮吸收制剂section 1 summary一、summaryDefinition: transdermal drug delivery systems，transdermal therapeutic systems,the shorted form is TDDS，TTS：经皮肤敷贴方式用药——药物经皮肤吸收——进入全身血液循环——达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类控释制剂。
欧美国家习称贴剂( patch)，我国多称为贴片。
如强生公司的邦迪牌止血贴，防水贴。
根据TDDS的这一定义，它们不包括经皮肤给药，但是仅在皮肤或皮下局部组织发挥作用的外用制剂，如常用的软膏剂、硬膏剂、酊剂、膜剂、凝胶剂、巴布剂。
但是由于在TDDS和一些外用制剂的研制过程中都涉及药物经皮渗透的问题，采用某些相同或类似的研究方法和手段，故在一些场合尤其在日本医药界也将一些需要透过皮肤发生作用的外用制剂视为TDDS。
实际上，TDDS与大多数外用制剂在处方设计、生产工艺和质量控制等方面有较大的区别。
为明确起见，在本章内容中，除有特殊说明，仍将TDDS的范围界定在发生全身作用的制剂，而所述及的有关药物透皮原理及其方法学均可作外用制剂研究和开发的参考。
1. the history and characteristics of TDDS我国中医药学对经皮给药早有认识，清代吴尚先据多年医疗经验，收集了大量治疗内科疾病的膏药处方，提出了内病外治方法，并强调“外治(外贴膏药)与内治(内服药)有殊途同归之妙”。
近年来各种形式的中药外用制剂如中药巴布剂、青藤碱贴片－风湿、类风湿关节炎；风痛宁贴片；青龙贴－哮喘等内科疾病已取得一定成绩。
穴位给药是中医的一种传统的经皮给药方法。
中医认为穴位是人体经络脏腑之气聚集和出入体表的部位，穴位是脏腑气血汇集之处。
中药穴位药一方面通过药物的直接作用，当药物敷贴于相应穴位后，通过渗透作用，透过皮肤进入循环，达到脏腑经气失调的病所，发挥药物归经和功能效应。
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4、聚乙烯（polyethylene，PE）
复合型经皮给药系统的制备工艺
贮
库
药物
组 成
压敏胶
粘
胶
药物
层 组
压敏胶
成
背
涂
贮
衬
布
库
膜
贮
层
库干
层燥
切
成
叠割品
合
保 护 膜
涂 布 胶
胶 粘 层
粘干
层燥
2、充填热合工艺
➢ 充填热合工艺是在定型机械中，在背衬膜与控释膜之间定量充填药 物储库材料，热合封闭，覆盖上涂有胶粘层的保护膜。
充填封闭型经皮给药系统的制备工艺
末注射器（powder injection）。
2、化学方法（chemical approach）
① 脂质类物质的合成（synthesis of lipophilic analogs）； ② 角质层去脂质化（delipidization）； ③ 吸收促进剂的合用（coadministration of chemical permeation enhancer）； ④ 前体药物的合成（synthesis of prodrugs）。
➢ 理想的吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、 理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快 以及作用时间长。
常用的透皮吸收促进剂：
表面活性剂 有机溶剂类 氮酮类化合物 有机酸、脂肪醇
阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂
乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜和二 甲基甲酰胺
（三）超声波技术
1、概述
➢ 超声导入是指利用超声波为动力促使药物透过完整皮肤的一种物理 促渗方法。
2、作用机制
（1）超声波改变皮肤角质层结构； （2）通过皮肤的附属器产生药物的传递透过（convective transport）通道。
3、主要影响因素
（1）超声波的波长（90kHz~250kHz） （2）超声波的输出功率； （3）药物的理化性质。
二、制备工艺
➢ 经皮给药系统根据其类型与组成有不同的制备方法，主要分三种类 型： 1、涂膜复合工艺； 2、充填热合工艺； 3、骨架粘合工艺。
1、涂膜复合工艺
➢ 将药物分散在高分子材料（压敏胶）溶液中，涂布于背衬膜上，加 热烘干使溶解高分子材料的有机溶剂蒸发，可以进行第二层或多层 膜的涂布，最后覆盖上保护膜，亦可以制成含药物的高分子材料膜， 再与各层膜叠合或粘合。
月桂氮卓酮（laurocapam，Azone，用量 1%~10%）及同系物
油酸、亚油酸、月桂醇
角质保湿与软化剂
尿素、水杨酸、吡咯酮类
萜烯类
薄荷醇、樟脑、柠檬烯等
1、表面活性剂
➢ 表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用，改变 皮肤透过性质。
➢ 非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺激性小，透过促进效果 也最差。
透皮给药制剂
本章学习要求
➢ 掌握透皮给药制剂的概念、特点、基本组成和分类。 ➢ 掌握透皮给药制剂中药物的经皮吸收。 ➢ 熟悉透皮给药制剂的常用材料和制备方法。 ➢ 了解透皮给药制剂的质量评价。
第一节 概述
➢ 透 皮 给 药 系 统 或 称 经 皮 治 疗 系 统 （ transdermal drug delivery systems，transdermal therapeutic system，简称TDDS或TTS）系 指经皮给药的新制剂。
➢ 透皮给药制剂经皮肤敷贴方式用药，药物透过皮肤由毛细血管吸 收进入全身血液循环达到有效血药浓度并转移至各组织或病变部 位，起治疗或预防疾病的作用。
➢ 广义的透皮给药系统可以包括软膏剂、硬膏剂、贴剂、涂剂和气 雾剂等。
一、TDDS的发展
➢ 皮肤一般认为是防御与排泄器官。
➢ 自1974年美国上市的第一个镇晕剂东莨菪碱和1981年抗心绞痛药硝 酸甘油透皮制剂用于临床以来，出现了很多具有全身治疗作用的经 皮吸收制剂。
2、聚氯乙烯（polyvinyl chloride，PVC）
➢ 热塑性塑料，在一般有机溶剂中不溶，化学性质稳定，机械性能强。 ➢ 用于制取薄膜的聚氯乙烯常加入30~70%的增塑剂，称为软聚氯乙烯。
3、聚丙烯（polypropylene，PP）
➢ PP薄膜具有优良的透明性、强度和耐热性，吸水性很低，可耐受 100℃以上煮沸灭菌。
➢ 药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库，均匀涂布在不渗透的 背衬层上。
粘胶分散型TDDS示意图
（三）骨架扩散型
➢ 药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架中，然后分 剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层、 及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDS（matrix-diffusion type， TDDS）。
2、角质层的厚度； 3、皮肤的条件； 4、皮肤的结合作用与代谢作用。
药物与皮肤蛋白质或脂类等的结合；药物在皮肤内酶的作用下发生 氧化、水解、还原等作用。
四、促进药物透皮吸收的方法和途径
1、物理学方法（physical approach）
① 除去角质层（striping of stratum corneum）； ② 角质层的水化作用（hydration of stratum corneum）； ③ 离子渗透法（iontophoresis）； ④ 电致孔法（electroporesis）； ⑤ 超声波法（phonophoresis）； ⑥ 温热热能法（thermal energy）； ⑦ 无针注射系统，包括无针液体注射器（liquid injection）、无针粉
背衬膜
涂膜
干燥
保护膜
叠合
切割 包装
成品
亲水胶 水
丙二醇等
聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺
药物
加
热
胶液
含药胶
浇铸 冷却 圆片
背衬膜 保护膜
包装 机械
成品
三、经皮给药系统高分子材料
（一）膜聚合物与骨架聚合物
1、乙烯-醋酸乙烯共聚物（ethylene vilnylacetate copolymer， EVA） ➢ 特点：无毒、柔性好、有良好的相容性，性质稳定，但耐油性差。 ➢ 应用：可用于热熔法或溶剂法制备膜材。
（3）电流诱导
➢ 当施加在皮肤上的电流很高时，可引起皮肤组织结构的某种程度上 的变化，形成新的孔道。
➢ 如角质层中的角蛋白肽链中的偶极基团相互排斥或类脂质疏松或新 的取向等。
电流强度及脉冲控制元件：
3、影响离子导入有效性的因素
（1）药物的解离性质； （2）药物的浓度； （3）介质的pH值； （4）电流； （5）离子电极。
二、经皮给药的特点
➢ 避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活； ➢ 维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用； ➢ 延长有效作用时间，减少用药次数； ➢ 通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异，且患者可自
主用药，也可以随时停止用药。 ➢ 局限性：透过性、刺激性
三、经皮吸收制剂的类型
骨架扩散型TDDS示意图
（四）微贮库型
➢ 微贮库型TDDS（microreservoir type TDDS）的兼有膜控释型和骨架 扩散型的特点。
微贮库型TDDS示意图
第二节 经皮制剂的研究 一、皮肤的基本生理结构
➢ 皮肤（厚度为0.5~4 mm）分四个层次： ① 角质层（stratum corneum） 合称表皮（epidermis） ② 生长层（viable epidermis） ③ 真皮层（dermis） ④ 皮下组织
➢ 离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应用后会引起红肿、干燥 或粗糙化。
2、有机溶剂类
（1）二甲基亚砜（DMSO） ➢ 机理：与皮肤相互作用；对药物增溶。 ➢ 缺点：具有皮肤刺激性和恶臭。
（2）癸基甲基亚砜（DCMS） ➢ 用量较少，对极性药物的促进能力大于非极性药物。
3、氮酮类化合物
➢ 对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物。
2、离子导入技术的原理
（1）离子导入
➢ 离子型药物透皮吸收的途径主要是通过皮肤附属器，如毛囊、汗 腺、皮脂腺等支路途径。
➢ 当在皮肤的表面放置正、负两个电极并导入电流时，皮肤两侧具 有的电位差即成为药物离子通过皮肤转运的驱动力，离子型药物 通过电性相吸原理，从电性相反的电极导入皮肤。
离子导入技术示意图：
Constant current generator
Drug formulation
Anode
Buffer
D+
A2-
A1- Cl-
Na+
H+ Cathode
Skin (application site)
Blood
Skin (indifferent site)
（2）电渗析
➢ 当在皮肤上施加电流时，皮肤两侧的液体将产生定向移动，液体中 的离子随着进入皮肤。
➢ 皮肤附属器：汗腺、毛囊、皮脂腺等。
皮肤的结构
表皮的组成
二、药物在皮肤内的转移
1、药物的经皮吸收过程
➢ 药物的经皮吸收过程主要包括释放、穿透和吸收进入血液循环的三 个阶段。
① 释放指药物从基质中释放出来而扩散到皮肤上； ② 穿透指药物透入表皮内起局部作用； ③ 吸收指药物透过表皮后，到达真皮和皮下脂肪，通过血管或淋巴管
药
物
药物
贮 库
混悬介质
压敏胶
混
混合液（糊剂，
合
凝胶，软膏）
定量 注射
背衬膜 压敏胶
成型 机械
保护膜 压敏胶
包装 机械
成品
3、骨架粘合工艺
➢ 骨架粘合工艺是在骨架材料溶液中加入药物，浇铸冷却，切割成型， 粘贴于背衬膜上，加保护膜而成。
胶粘剂骨架型经皮给药系统的制备工艺
复合型经皮给药系统的制备工艺
贮
库
药物
组 成
压敏胶
粘
胶
药物
层 组
压敏胶
成
背
涂
贮
衬
布
库
膜
贮
层
库干
层燥
切
成
叠割品
合
保 护 膜
涂 布 胶
胶 粘 层
粘干
层燥
2、充填热合工艺
➢ 充填热合工艺是在定型机械中，在背衬膜与控释膜之间定量充填药 物储库材料，热合封闭，覆盖上涂有胶粘层的保护膜。
充填封闭型经皮给药系统的制备工艺
末注射器（powder injection）。
2、化学方法（chemical approach）
① 脂质类物质的合成（synthesis of lipophilic analogs）； ② 角质层去脂质化（delipidization）； ③ 吸收促进剂的合用（coadministration of chemical permeation enhancer）； ④ 前体药物的合成（synthesis of prodrugs）。
➢ 理想的吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、 理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快 以及作用时间长。
常用的透皮吸收促进剂：
表面活性剂 有机溶剂类 氮酮类化合物 有机酸、脂肪醇
阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂
乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜和二 甲基甲酰胺
（三）超声波技术
1、概述
➢ 超声导入是指利用超声波为动力促使药物透过完整皮肤的一种物理 促渗方法。
2、作用机制
（1）超声波改变皮肤角质层结构； （2）通过皮肤的附属器产生药物的传递透过（convective transport）通道。
3、主要影响因素
（1）超声波的波长（90kHz~250kHz） （2）超声波的输出功率； （3）药物的理化性质。
二、制备工艺
➢ 经皮给药系统根据其类型与组成有不同的制备方法，主要分三种类 型： 1、涂膜复合工艺； 2、充填热合工艺； 3、骨架粘合工艺。
1、涂膜复合工艺
➢ 将药物分散在高分子材料（压敏胶）溶液中，涂布于背衬膜上，加 热烘干使溶解高分子材料的有机溶剂蒸发，可以进行第二层或多层 膜的涂布，最后覆盖上保护膜，亦可以制成含药物的高分子材料膜， 再与各层膜叠合或粘合。
月桂氮卓酮（laurocapam，Azone，用量 1%~10%）及同系物
油酸、亚油酸、月桂醇
角质保湿与软化剂
尿素、水杨酸、吡咯酮类
萜烯类
薄荷醇、樟脑、柠檬烯等
1、表面活性剂
➢ 表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用，改变 皮肤透过性质。
➢ 非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺激性小，透过促进效果 也最差。
透皮给药制剂
本章学习要求
➢ 掌握透皮给药制剂的概念、特点、基本组成和分类。 ➢ 掌握透皮给药制剂中药物的经皮吸收。 ➢ 熟悉透皮给药制剂的常用材料和制备方法。 ➢ 了解透皮给药制剂的质量评价。
第一节 概述
➢ 透 皮 给 药 系 统 或 称 经 皮 治 疗 系 统 （ transdermal drug delivery systems，transdermal therapeutic system，简称TDDS或TTS）系 指经皮给药的新制剂。
➢ 透皮给药制剂经皮肤敷贴方式用药，药物透过皮肤由毛细血管吸 收进入全身血液循环达到有效血药浓度并转移至各组织或病变部 位，起治疗或预防疾病的作用。
➢ 广义的透皮给药系统可以包括软膏剂、硬膏剂、贴剂、涂剂和气 雾剂等。
一、TDDS的发展
➢ 皮肤一般认为是防御与排泄器官。
➢ 自1974年美国上市的第一个镇晕剂东莨菪碱和1981年抗心绞痛药硝 酸甘油透皮制剂用于临床以来，出现了很多具有全身治疗作用的经 皮吸收制剂。
2、聚氯乙烯（polyvinyl chloride，PVC）
➢ 热塑性塑料，在一般有机溶剂中不溶，化学性质稳定，机械性能强。 ➢ 用于制取薄膜的聚氯乙烯常加入30~70%的增塑剂，称为软聚氯乙烯。
3、聚丙烯（polypropylene，PP）
➢ PP薄膜具有优良的透明性、强度和耐热性，吸水性很低，可耐受 100℃以上煮沸灭菌。
➢ 药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库，均匀涂布在不渗透的 背衬层上。
粘胶分散型TDDS示意图
（三）骨架扩散型
➢ 药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架中，然后分 剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层、 及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDS（matrix-diffusion type， TDDS）。
2、角质层的厚度； 3、皮肤的条件； 4、皮肤的结合作用与代谢作用。
药物与皮肤蛋白质或脂类等的结合；药物在皮肤内酶的作用下发生 氧化、水解、还原等作用。
四、促进药物透皮吸收的方法和途径
1、物理学方法（physical approach）
① 除去角质层（striping of stratum corneum）； ② 角质层的水化作用（hydration of stratum corneum）； ③ 离子渗透法（iontophoresis）； ④ 电致孔法（electroporesis）； ⑤ 超声波法（phonophoresis）； ⑥ 温热热能法（thermal energy）； ⑦ 无针注射系统，包括无针液体注射器（liquid injection）、无针粉
背衬膜
涂膜
干燥
保护膜
叠合
切割 包装
成品
亲水胶 水
丙二醇等
聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺
药物
加
热
胶液
含药胶
浇铸 冷却 圆片
背衬膜 保护膜
包装 机械
成品
三、经皮给药系统高分子材料
（一）膜聚合物与骨架聚合物
1、乙烯-醋酸乙烯共聚物（ethylene vilnylacetate copolymer， EVA） ➢ 特点：无毒、柔性好、有良好的相容性，性质稳定，但耐油性差。 ➢ 应用：可用于热熔法或溶剂法制备膜材。
（3）电流诱导
➢ 当施加在皮肤上的电流很高时，可引起皮肤组织结构的某种程度上 的变化，形成新的孔道。
➢ 如角质层中的角蛋白肽链中的偶极基团相互排斥或类脂质疏松或新 的取向等。
电流强度及脉冲控制元件：
3、影响离子导入有效性的因素
（1）药物的解离性质； （2）药物的浓度； （3）介质的pH值； （4）电流； （5）离子电极。
二、经皮给药的特点
➢ 避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活； ➢ 维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用； ➢ 延长有效作用时间，减少用药次数； ➢ 通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异，且患者可自
主用药，也可以随时停止用药。 ➢ 局限性：透过性、刺激性
三、经皮吸收制剂的类型
骨架扩散型TDDS示意图
（四）微贮库型
➢ 微贮库型TDDS（microreservoir type TDDS）的兼有膜控释型和骨架 扩散型的特点。
微贮库型TDDS示意图
第二节 经皮制剂的研究 一、皮肤的基本生理结构
➢ 皮肤（厚度为0.5~4 mm）分四个层次： ① 角质层（stratum corneum） 合称表皮（epidermis） ② 生长层（viable epidermis） ③ 真皮层（dermis） ④ 皮下组织
➢ 离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应用后会引起红肿、干燥 或粗糙化。
2、有机溶剂类
（1）二甲基亚砜（DMSO） ➢ 机理：与皮肤相互作用；对药物增溶。 ➢ 缺点：具有皮肤刺激性和恶臭。
（2）癸基甲基亚砜（DCMS） ➢ 用量较少，对极性药物的促进能力大于非极性药物。
3、氮酮类化合物
➢ 对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物。
2、离子导入技术的原理
（1）离子导入
➢ 离子型药物透皮吸收的途径主要是通过皮肤附属器，如毛囊、汗 腺、皮脂腺等支路途径。
➢ 当在皮肤的表面放置正、负两个电极并导入电流时，皮肤两侧具 有的电位差即成为药物离子通过皮肤转运的驱动力，离子型药物 通过电性相吸原理，从电性相反的电极导入皮肤。
离子导入技术示意图：
Constant current generator
Drug formulation
Anode
Buffer
D+
A2-
A1- Cl-
Na+
H+ Cathode
Skin (application site)
Blood
Skin (indifferent site)
（2）电渗析
➢ 当在皮肤上施加电流时，皮肤两侧的液体将产生定向移动，液体中 的离子随着进入皮肤。
➢ 皮肤附属器：汗腺、毛囊、皮脂腺等。
皮肤的结构
表皮的组成
二、药物在皮肤内的转移
1、药物的经皮吸收过程
➢ 药物的经皮吸收过程主要包括释放、穿透和吸收进入血液循环的三 个阶段。
① 释放指药物从基质中释放出来而扩散到皮肤上； ② 穿透指药物透入表皮内起局部作用； ③ 吸收指药物透过表皮后，到达真皮和皮下脂肪，通过血管或淋巴管
药
物
药物
贮 库
混悬介质
压敏胶
混
混合液（糊剂，
合
凝胶，软膏）
定量 注射
背衬膜 压敏胶
成型 机械
保护膜 压敏胶
包装 机械
成品
3、骨架粘合工艺
➢ 骨架粘合工艺是在骨架材料溶液中加入药物，浇铸冷却，切割成型， 粘贴于背衬膜上，加保护膜而成。
胶粘剂骨架型经皮给药系统的制备工艺