比伐卢定抗凝机制 PPT
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抗凝药分类及作用机制PPT课件
艾卓肝素是磺达肝素超甲基化的衍生物，与磺达肝素作用机理相同，皮下注射生物利 用度也为 100%，但半衰期更长130h，可以 1周给药 1次，较磺达肝素使用更方便，但 是也因此可能会导致出血。因此，对艾卓肝素的研究已经终止，研究者把目光转向了 生物素修饰后的艾卓肝素。
SSR1257E是艾卓肝素的生物素化衍生物,与艾卓肝素有着相似的药代学和药动学,同样 每周只需要皮下注射1次。唯一的差异是SSR1257E的抗凝活性可以被生物素蛋白快速 中和,其临床试验正在进行中。
水蛭素抗凝机制
XIIa
激活
VIIa
组织因子
XIa 激活
IXa VIIIa
激活
Xa
激活
激活
Va
IIa
水蛭素类
美国（FDA）2000年批准比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者的经皮冠状动脉介入治疗中，可以作为普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂的替代药物
纤维蛋白原
纤维蛋白
水蛭素
直接抑制凝血酶IIa 抑制血小板聚集
新凝型血酶口IIa直服接抑制抗凝血药凝血篇因子Xa抑制剂 生（浆 口有血血通达I具**AI(与清皮无可监激新分水血临*华皮I清 A口按按S抗具抗维按磺肝IIIP***,、 、DDS物I达服两清清肝有血除下特快测活型子蛭小床法下除服体体凝有凝生体达癸r凝凝凝VH过oRPPVVIt利 ） 峰华 种 中 中 素 较 浆 方 注 异 速 抗 血 抗 量 素 板 上 林 注 方吸 重 重 血 价 血 素 重 肝 钠血血血受 受1IeII,II2iA、、In用更时 法清游游（高蛋式射性被凝小凝小是聚应是射式 收给给药廉药K给素并级级级体体5XT拮7CII,度高间 林除离离低的白生的中活板血，由集用维生率药药（、分药是不联联联拮拮XX间EX,抗、 、S是(的为 后模的的分抗存物拮和性药与水作广生物为，，a有类，首与的的的抗抗S)接n剂XX艾C生2需式及及子F在利抗（(X蛭用泛素利抗抗效及抗个其主主主剂剂t1凝ihxca（)作0卓物要,血血量非用剂硫唾。“K用凝凝、作凝化他要要要：：ao，结2血主0/拮Va/F%肝利进栓栓肝常度（酸液度效效维用效学血步步步抵抵用3半合g酶要KI抗在uI素用行中中素显为经鱼腺为果果持机果全浆A骤骤骤克克a衰选I用laI活剂肝）a的度严结结钠著生精中可可时制可合蛋力 力n期择11于、t性，脏00s生（格合合）的物蛋提以以间以成白得得长性需00X）比通中物%%监的的非素白取预预长预的结9、、a高长1:0，抑过代是，，4素测凝凝特修）出测测的测肝合氯氯%，期-抗制抑谢一1以以化血血异饰。的。。特。素，“）吡吡对凝维7栓剂制,些原原1衍h酶酶性的由点类不V格格1I网网常血持强I/作)维S干5a3型型生均均相艾，特会6雷雷状状规-酶抗作3以03用生扰从从0物能能互卓但异引多0内内原凝用原%较素凝%肾肾,被被作肝治戊起个与皮皮时的。弱形低K血脏脏可可用素疗糖H氨艾//间病，间通肾肾分I因排排逆逆。，窗序T基卓(人不接过脏 脏（子子泄泄P性性可窄列酸肝，影的肾T血肝，。。抑抑以，类组)素如响抑脏小非素阻测制制用个似成弱有深已制排9网网板常强止定0，，卵体物的着静形维泄状状%减规。血可但但白差，小相脉成生。内内少液反同同素异是分似血的素皮皮）凝映时时作大F子的栓凝K//X。固肾肾血可可为，依蛋药a形血的脏脏选浆被被解不赖白代成酶药择凝凝凝毒良性质学、，物性血血血剂反凝，和不心抗1。无抑因酶酶）应血肾肾是0药需脏血0制子水水多因脏脏迄动%要瓣栓剂I解解。子今I学膜作、，而而I最,I置用V同、磺失失I强换强I样V、达活活的I术。I每X、肝不不一的后周I素受受V类活及只、通血血天性永需V过小小然，久而要对板 板抗一心发皮释释A凝般房挥下T放放物I颤抗注IPI物物质活T动凝射质质，化不等作1的的次通，应。用影影。过高超。响响抑效过。。制增对凝强照血其的酶F1X.上a的纤抑维制蛋(白可原高结达合3位00点倍而) 而发发挥挥抗作凝用作，用在，血同浆时中也，有磺抑达制
SSR1257E是艾卓肝素的生物素化衍生物,与艾卓肝素有着相似的药代学和药动学,同样 每周只需要皮下注射1次。唯一的差异是SSR1257E的抗凝活性可以被生物素蛋白快速 中和,其临床试验正在进行中。
水蛭素抗凝机制
XIIa
激活
VIIa
组织因子
XIa 激活
IXa VIIIa
激活
Xa
激活
激活
Va
IIa
水蛭素类
美国（FDA）2000年批准比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者的经皮冠状动脉介入治疗中，可以作为普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂的替代药物
纤维蛋白原
纤维蛋白
水蛭素
直接抑制凝血酶IIa 抑制血小板聚集
新凝型血酶口IIa直服接抑制抗凝血药凝血篇因子Xa抑制剂 生（浆 口有血血通达I具**AI(与清皮无可监激新分水血临*华皮I清 A口按按S抗具抗维按磺肝IIIP***,、 、DDS物I达服两清清肝有血除下特快测活型子蛭小床法下除服体体凝有凝生体达癸r凝凝凝VH过oRPPVVIt利 ） 峰华 种 中 中 素 较 浆 方 注 异 速 抗 血 抗 量 素 板 上 林 注 方吸 重 重 血 价 血 素 重 肝 钠血血血受 受1IeII,II2iA、、In用更时 法清游游（高蛋式射性被凝小凝小是聚应是射式 收给给药廉药K给素并级级级体体5XT拮7CII,度高间 林除离离低的白生的中活板血，由集用维生率药药（、分药是不联联联拮拮XX间EX,抗、 、S是(的为 后模的的分抗存物拮和性药与水作广生物为，，a有类，首与的的的抗抗S)接n剂XX艾C生2需式及及子F在利抗（(X蛭用泛素利抗抗效及抗个其主主主剂剂t1凝ihxca（)作0卓物要,血血量非用剂硫唾。“K用凝凝、作凝化他要要要：：ao，结2血主0/拮Va/F%肝利进栓栓肝常度（酸液度效效维用效学血步步步抵抵用3半合g酶要KI抗在uI素用行中中素显为经鱼腺为果果持机果全浆A骤骤骤克克a衰选I用laI活剂肝）a的度严结结钠著生精中可可时制可合蛋力 力n期择11于、t性，脏00s生（格合合）的物蛋提以以间以成白得得长性需00X）比通中物%%监的的非素白取预预长预的结9、、a高长1:0，抑过代是，，4素测凝凝特修）出测测的测肝合氯氯%，期-抗制抑谢一1以以化血血异饰。的。。特。素，“）吡吡对凝维7栓剂制,些原原1衍h酶酶性的由点类不V格格1I网网常血持强I/作)维S干5a3型型生均均相艾，特会6雷雷状状规-酶抗作3以03用生扰从从0物能能互卓但异引多0内内原凝用原%较素凝%肾肾,被被作肝治戊起个与皮皮时的。弱形低K血脏脏可可用素疗糖H氨艾//间病，间通肾肾分I因排排逆逆。，窗序T基卓(人不接过脏 脏（子子泄泄P性性可窄列酸肝，影的肾T血肝，。。抑抑以，类组)素如响抑脏小非素阻测制制用个似成弱有深已制排9网网板常强止定0，，卵体物的着静形维泄状状%减规。血可但但白差，小相脉成生。内内少液反同同素异是分似血的素皮皮）凝映时时作大F子的栓凝K//X。固肾肾血可可为，依蛋药a形血的脏脏选浆被被解不赖白代成酶药择凝凝凝毒良性质学、，物性血血血剂反凝，和不心抗1。无抑因酶酶）应血肾肾是0药需脏血0制子水水多因脏脏迄动%要瓣栓剂I解解。子今I学膜作、，而而I最,I置用V同、磺失失I强换强I样V、达活活的I术。I每X、肝不不一的后周I素受受V类活及只、通血血天性永需V过小小然，久而要对板 板抗一心发皮释释A凝般房挥下T放放物I颤抗注IPI物物质活T动凝射质质，化不等作1的的次通，应。用影影。过高超。响响抑效过。。制增对凝强照血其的酶F1X.上a的纤抑维制蛋(白可原高结达合3位00点倍而) 而发发挥挥抗作凝用作，用在，血同浆时中也，有磺抑达制
【心血管 内科 介入 课件】093.有关比伐卢定的几个问题
UFH Enox
Impact
30-35% 40-60% Unpredictable
No
No Unpredictable
Yes Partial Unpredictable
Yes
Less Unpredictable
No
No
Need ↑ dose
Yes
+/-Need I源自b/IIIa60-90’ 270’
Temporal Trends in and Factors Associated With Bleeding Complications Among Patients Undergoing PCI:
A Report From the National Cardiovascular Data Cath PCI Registry
Subherwal S. J Am Coll Cardiol 2012;59:1861–9
Impact of Diabetes on the Safety and Effectiveness of Bivalirudin in Pts With AMI Undergoing
▪ 接触性血栓
Overcoming Limitations of Heparins
Attribute Active moieties in substance Action independent of AT Non-specific protease binding Variable PK-PD Inhibits fibrin-bound thrombin Activates/aggregates platelets T0.5 in minutes PF-4 complexing & risk of HIT
(医学课件)比伐芦定强适应症
8
9
CONTENT
比伐芦定的抗凝机理 比伐芦定与肝素/肝素+GPI疗效对照 比伐芦定适用于各种类型的PCI患者
10
比伐芦定在PCI中的应用
2011美国ACCF/AHA/SCAI PCI指南中评为I B级
11
Stone GW，TCT2008
泰加宁国内多中心随机、对照临床试验
广州军区总医院牵头多中心试验
401例高出血风险ＰＣＩ患者
阿司匹林, 氯吡格雷 R 1:1
肝素 75 IU/kg
比伐芦定
结果：对于大于75岁、糖尿病和肾功能减退PCI患者，尽管肝 素组使用了小剂量75 IU/kg，比伐芦定依然较肝素组大幅度显 著减少出血发生率，跟肝素相比，比伐芦定显著减少出血的作 用确切无疑
1.5% vs. 9.9% p<0.0001
20
主要临床终点
特殊事件： 仅一例患者（高剂量）在行择期CABG术时出
现大出血（1.9%） 7例患者出现轻微出血 未有患者出现明显的血小板减少 一例患者PCI术46h后死于心脏骤停
试验证明：比伐芦定应用于行PCI术 的HIT/HITTS患者是安全且有效的
21
泰加宁-比伐芦定 强适用于
23
亚组试验
比伐芦定v.s.肝素+GPI
HORIZONS-AMI subgroup : [1]
593例PCI糖尿病
比伐芦定 心源性死亡事件
卒中事件
62% （30天） 64.8%（1年） 100% （30天）（P<0.05）
REPLACE-2 subgroup [2]:
1624例PCI糖尿病
12.5%
MI only（without Major Bleeding ） （N=611）
9
CONTENT
比伐芦定的抗凝机理 比伐芦定与肝素/肝素+GPI疗效对照 比伐芦定适用于各种类型的PCI患者
10
比伐芦定在PCI中的应用
2011美国ACCF/AHA/SCAI PCI指南中评为I B级
11
Stone GW，TCT2008
泰加宁国内多中心随机、对照临床试验
广州军区总医院牵头多中心试验
401例高出血风险ＰＣＩ患者
阿司匹林, 氯吡格雷 R 1:1
肝素 75 IU/kg
比伐芦定
结果：对于大于75岁、糖尿病和肾功能减退PCI患者，尽管肝 素组使用了小剂量75 IU/kg，比伐芦定依然较肝素组大幅度显 著减少出血发生率，跟肝素相比，比伐芦定显著减少出血的作 用确切无疑
1.5% vs. 9.9% p<0.0001
20
主要临床终点
特殊事件： 仅一例患者（高剂量）在行择期CABG术时出
现大出血（1.9%） 7例患者出现轻微出血 未有患者出现明显的血小板减少 一例患者PCI术46h后死于心脏骤停
试验证明：比伐芦定应用于行PCI术 的HIT/HITTS患者是安全且有效的
21
泰加宁-比伐芦定 强适用于
23
亚组试验
比伐芦定v.s.肝素+GPI
HORIZONS-AMI subgroup : [1]
593例PCI糖尿病
比伐芦定 心源性死亡事件
卒中事件
62% （30天） 64.8%（1年） 100% （30天）（P<0.05）
REPLACE-2 subgroup [2]:
1624例PCI糖尿病
12.5%
MI only（without Major Bleeding ） （N=611）
比伐芦定
泰加宁国内多中心随机、对照临床试验
广州军区总医院牵头多中心试验
中国的第一个比伐芦定随机盲法、阳性药平行 对照、多中心临床试验，与肝素作对照，观察比 伐芦定对择期ＰＣＩ中国患者的疗效
泰加宁试验分组
218 例冠心病择期ＰＣＩ患者
阿司匹林, 氯吡格雷 R 1:1
108 例肝素
110 例泰加宁
疗效评价标准：1）PCI 手术成功率； 2）PCI 术后 30 天内无心脏事件生存率 安全性指标：１）术后 24 小时及 30 天的出血并发症 ２）穿刺血管损伤并发症和非血管并发症
试验结果(一)
试验结果(二)
P<0.05
结论
泰加宁具有至少不逊色于肝素的抗凝效果,但 显著地降低 24小时和 30天的出血事件。
信立泰药业使用国际先进技术研制的泰加宁可有 效、安全地应用于择期 PCI 术中的抗凝治疗。
十二.五国家科技支撑计划课题《 冠心病抗血小板治疗的优选方案研究 》子课题 ID: NCT01696110
对照组血小板
肝素组血小板
比伐芦定组血小板
比伐芦定(12μg/mL)或肝素0.1 to 1.0 U/mL给药30分钟后的 健康受试者血小板
Anand SX et al. Am J Cardiol. 2007
40 15 5 Thrombin U/mL Schneider et al Cor Ar Dis 2006
颗粒分泌物
时间(分:秒)
时间(分:秒)
时间 (分:秒)
人血小板富集型血浆体外试验； 肝素浓度0.1-1 U/mL模拟治疗剂量范围； 低分子肝素和磺达肝葵钠给药浓度相同
Adapted from Gao C. et al and supplemental data Blood 2011; 117(18):4946-52.
抗凝药物简介ppt课件
12000-15000 4000-6500
给药途径 是否需要调整剂量
弹丸式注射+ 静脉持续输注
是
皮下注射，静 脉注射
否
抗FXa活性/抗FIIa活 1:1 性
与血浆蛋白结合
高
4~6:1 低
与血管内皮细胞结合 是
否
与血小板结合
是
否
增加血管通透性
是
否
致血小板减少
++++
++
与鱼精蛋白结合
1mg中和100u 1mg中和100u
Ⅴ 的活化形式，不是独立的因子。
抗凝血药物分类
分类
凝血 酶间 接抑 制剂
维生 素K 拮抗 剂
凝血 酶直 接抑 制剂
Ⅹa 抑制 剂
药物
机制
肝素、低分子 肝素与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，形成肝素 肝素（依诺肝 AT-Ⅲ复合物；增强抗凝血酶Ⅲ活性数百倍， 素、那曲肝素、 抗凝血酶Ⅲ使凝血因子，如凝血酶Ⅱa、因子 达肝素等） Ⅹa、Ⅸa、Ⅻa、Ⅺa和等灭活。
磺达肝葵钠
磺达肝癸钠是一种人工合成的、活化因子X选择性抑 制剂。其抗血栓活性是抗凝血酶III(ATIII)介导的对因子Xa选 择性抑制的结果。
通过选择性结合于ATIII，磺达肝癸钠增强了(大约300 倍)ATIII对因子Xa原来的中和活性。
而对因子Xa的中和作用打断了凝血级联反应，并抑制 了凝血酶的形成和血栓的增大。
活化纤溶作用
+
+++
低分子肝素不需要监测APTT、不 需调整剂量、不需静脉持续给药
低分子肝素较肝素并发出血少
低分子肝素所带负电荷不及肝素， 与肝素结合蛋白亲和力低，不易 清除，作用时间长
PCI围术期抗凝治疗中比伐卢定与肝素的比较ppt课件
•3
背景
目前急性冠脉综合症的患者抗凝治 疗争议的焦点是比伐卢定与肝素孰 优孰劣？
•4
比伐卢定
20 个氨基酸的肽类药物，凝血酶的直接抑制剂 与凝血酶的结合过程可控可逆 血浓度与促凝血酶原时间(APTT)、凝血酶时间 (TT)、凝血酶原时间(PT) 和活化凝血时间(ACT)呈 线性关系 不需要抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）作为辅助因子，量效 关系更吻合 对血栓中和循环中的凝血酶的抑制作用几乎相同 不受激活血小板的影响 不减少血小板
肌酐 心绞痛
•14
小结
用600mg氯吡格雷预处理后进行PCI的患者，比伐卢定和肝 素两组在1年内复合终点或任何单个终点事件中无显着差异。
Stefanie Schulz, Julinda Mehilli, Gjin Ndrepepa, et al. Bivalirudin vs. unfractionated heparin during percutaneous coronary interventions in
出血事件 支架内血栓发生率 全因死亡率 再梗塞
Heparin plus a glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitor versus bivalirudin monotherapy and paclitaxel-eluting stents versus bare-metal stents in
377(9784):2193-2204.DOI:10.1016/S0140-6736(11)60764-2.
•11
文献2
ISAR-REACT3试验
研究目的：评价经皮冠脉介入术(PCI)前接受600 mg氯吡格
雷治疗的肌钙蛋白阴性的患者，术中应用比伐卢定对心脏不良
事件的影响是否优于普通肝素(UFH) 方法
背景
目前急性冠脉综合症的患者抗凝治 疗争议的焦点是比伐卢定与肝素孰 优孰劣？
•4
比伐卢定
20 个氨基酸的肽类药物，凝血酶的直接抑制剂 与凝血酶的结合过程可控可逆 血浓度与促凝血酶原时间(APTT)、凝血酶时间 (TT)、凝血酶原时间(PT) 和活化凝血时间(ACT)呈 线性关系 不需要抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）作为辅助因子，量效 关系更吻合 对血栓中和循环中的凝血酶的抑制作用几乎相同 不受激活血小板的影响 不减少血小板
肌酐 心绞痛
•14
小结
用600mg氯吡格雷预处理后进行PCI的患者，比伐卢定和肝 素两组在1年内复合终点或任何单个终点事件中无显着差异。
Stefanie Schulz, Julinda Mehilli, Gjin Ndrepepa, et al. Bivalirudin vs. unfractionated heparin during percutaneous coronary interventions in
出血事件 支架内血栓发生率 全因死亡率 再梗塞
Heparin plus a glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitor versus bivalirudin monotherapy and paclitaxel-eluting stents versus bare-metal stents in
377(9784):2193-2204.DOI:10.1016/S0140-6736(11)60764-2.
•11
文献2
ISAR-REACT3试验
研究目的：评价经皮冠脉介入术(PCI)前接受600 mg氯吡格
雷治疗的肌钙蛋白阴性的患者，术中应用比伐卢定对心脏不良
事件的影响是否优于普通肝素(UFH) 方法
规范化应用比伐芦定 优化PCI抗凝治疗(全文)
规范化应用比伐芦定优化PCI抗凝治疗（全文）在冠心病发病率越来越高的今天，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）己成为冠心病的重要救治手段。
PCI治疗使药物无法控制心绞痛得到缓解，急性心肌梗死患者死亡率降低，降低了冠心病患者心血管不良事件的发生率。
但自从PCI手术诞生以来，血栓及出血这一对矛盾复合体便像梦魇一样纠缠着PCI术者。
PCI过程中使用球囊扩张狭窄病变血管，常使血管病变部位内膜撕裂，血管内皮暴露而激活凝血系统，诱发血栓形成。
目前的支架多为合金材质，与血液相容性低，易激活凝血系统，导致支架内血栓的发生。
而急性心肌梗死患者本身高凝倾向，如抗凝不充分，则容易出现无复流、慢血流，甚至支架内血栓。
支架内血栓发生率虽然较低（30d 内发生率为0.6％，3年内发生率为2.9％），但一旦发生，死亡率高达45％。
充分的抗凝治疗是预防PCI术中及术后血栓事件的保证。
上个世纪30年代，普通肝素问世，作为最早使用的抗凝药物一直应用至今。
普通肝素起效快，抗凝效果肯定，一直是PCI围手术期的首选药物，然而，随着应用经验的增多，肝素的不足也逐渐显现。
如对凝血酶的抑制作用不完全且不稳定、抗凝效果不可预测、不同个体差异大、有肝素诱导的血小板减少及其血栓栓塞风险、对血栓内己结合纤维蛋白的凝血酶无效等。
在某些个体患者，肝素的应用反而会导致不可预测的临床后果。
2002年，比伐芦定的上市，给PCI围手术期抗凝提供了新的选择。
比伐芦定是由水蛭素中提取的由20个氨基酸组成的多肽，其抗凝成分为水蛭素衍生物片段。
与肝素不同，比伐芦定与凝血酶的结合是可逆的，并且不需要其他辅酶的参与，能与凝血酶直接结合，是凝血酶特异性抑制剂，不管是在血液中流动的凝血酶，还是已经和血栓结合的凝血酶，它都能够使药物本身的催化位置与阴离子结合位点产生特殊的结合，在根本上解决凝血酶的生物效能。
比伐芦定对凝血酶的作用可逆而短暂，停药后出血风险较小。
比伐芦定经静脉“弹丸式”注射2分钟即可达峰浓度，其抗凝作用呈线性药代动力学，若以0.75mg/kg的速度给予负荷量，再以1.75mg/kg/h维持输液，停止输液后1h左右抗凝作用消失，其抗凝效果可以预测，无需调整剂量。
比伐卢定抗凝机制篇
治
凝药物的疗效和安全性优化药 物选择
出血危险
疗
3. 减少出血事件成为进一步提ຫໍສະໝຸດ 治疗结果的主要目标缺血危险
Steg PG, Huber K, Andreotti F, et al. Eur Heart J. 2011;32(15):1854-64.
传统抗凝药：第一代肝素分子量大，抗凝疗效不可预测
• 1916年发现，肝素分子量3000-30000ku的硫酸多糖（现称作“普通肝素”）， 通过与抗凝血酶结合，形成肝素-抗凝血酶复合物，抑制凝血酶活性
人群
SCAD NSTE-ACS
STEMI
推荐内容
如有肝素诱导的血小板减少症，使用比伐芦定（一 次性静脉注射0.75 mg/kg，随后1.75 mg/kg/h维持 至术后4h） 高出血风险患者，使用比伐芦定（一次性静脉注射 0.75 mg/kg，随后1.75 mg/kg/h维持至术后3~4h）
PCI 术 中 使 用 比 伐 芦 定 （ 一 次 性 静 脉 注 射 0.75 mg/kg，随后1.75 mg·kg-1·h-1维持至术后3~4 h） 作为普通肝素合用GPI的替代治疗
比伐芦定血药浓度与ACT值成正比，疗效可预测
Biol. Pharm. Bull. 2011,34(12):1841—1848
10000
比伐芦定给药后即刻起效，半衰期短，血药浓度相对稳定
• 比伐芦定静脉给药后即刻起效，半衰期较短，约25min • 比伐芦定给药10min至静滴结束，血药浓度相对稳定，波动在3100~4500μg/L之间，
1
10
100
比伐芦定浓度(mcg/mL)
1000
对照组血小板
肝素组血小板
比伐芦定组血小板
比伐
抗凝特性
有相似的抗Ⅹa 与抗Ⅱa活性
3000普通肝素 15000d
法安明 平均 （达肝素） 低分子 4000肝素 依诺肝素 5000d 那曲肝素
抗Ⅹa大于抗Ⅱa 活性
戊糖
1728d
磺达肝癸钠
只有抗Ⅹa活性
水蛭 素类
2180.29
比伐芦定
对游离型或结合型凝血酶均有直 接抑制作用，其与凝血酶的结合 过程是可逆的
抗Ⅱa活性
UFH：
• • • • • • • 抗凝反应难以预测 治疗窗很窄 在血栓中无效 对凝血酶和Xa相关的纤维蛋白/血小板作用有限 促凝血作用 HIT风险 2011美国ACCF/AHA/SCAI PCI指南中评为I C级
肝素/低分子肝素作用机制
AT
凝血酶抑制需要肝素链“桥接” (至少18个单位)
比伐芦定: 通过直接抑制凝血酶抑制血小板
凝血酶是目前所知最强的血小板激活剂
110% 凝血酶 (0.5 U/mL) 治疗血浆 水平范围
血小板活化百分率
血小板聚集率（%）
90 70 50 30 10 0.01 0.1 1
100%
P表达血小板百分比
80%
60% 40% 20% 0%
肝素 1.2 U/mL 肝素 2 U/mL 肝素 + 依替巴肽 比伐芦定
1. Hirsh J et al. Chest. 2001;119(suppl 1):64S-94S. 2. ANGIOX Prescribing Information. The Medicines Company; UK Ltd. 2008.
磺达肝癸钠作用机制示意图
普通肝素
平均分子量15000d
泰加宁（比伐芦定）药效学特点
比伐芦定在急诊pci术中抗凝ppt课件资料讲解37页PPT
谢谢！
比伐芦定在急诊pci术 ห้องสมุดไป่ตู้抗凝ppt课件资料讲
解
6、纪律是自由的第一条件。——黑格 尔 7、纪律是集体的面貌，集体的声音， 集体的 动作， 集体的 表情， 集体的 信念。 ——马 卡连柯
8、我们现在必须完全保持党的纪律， 否则一 切都会 陷入污 泥中。 ——马 克思 9、学校没有纪律便如磨坊没有水。— —夸美 纽斯
10、一个人应该：活泼而守纪律，天 真而不 幼稚， 勇敢而 鲁莽， 倔强而 有原则 ，热情 而不冲 动，乐 观而不 盲目。 ——马 克思
61、奢侈是舒适的，否则就不是奢侈 。——CocoCha nel 62、少而好学，如日出之阳；壮而好学 ，如日 中之光 ；志而 好学， 如炳烛 之光。 ——刘 向 63、三军可夺帅也，匹夫不可夺志也。 ——孔 丘 64、人生就是学校。在那里，与其说好 的教师 是幸福 ，不如 说好的 教师是 不幸。 ——海 贝尔 65、接受挑战，就可以享受胜利的喜悦 。——杰纳勒 尔·乔治·S·巴顿
抗凝药物概述 ppt课件
出血 ？
华法林临床应用
新型抗凝血药是以口服为特 点，具有单靶点凝血酶抑 制作用的一类药物。包括 直接凝血酶抑制剂（达比 加群酯），直接Xa因子抑 制剂（利伐沙班、依度沙 班、阿派沙班）。
优点：与常用药物及食物间 的相互作用很小，无需调 整剂量和用药监控。
利伐沙班 医保
• 作用机制：直接抑制Xa因子； • 适应症：
凝血因子
凝血过程分为三个阶段： 1、凝血酶原活物形成 2、凝血酶形成 3、纤维蛋白原形成
凝血酶原复合物的形成又 分为： 1、内源性凝血 2、外源性凝血
内源性凝血过程 ：参与凝血的全 部因子均来自血 浆
外源性凝血过程 ：由来自于血液 之外的组织因子 启动
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
抗凝药物发展史
1930s
普通肝 素
1940s
，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病 或高血压。
用法用量：1) 在开始本品治疗前应通过计
算肌酐清除率对肾功能进行评估，并以此 排除重度肾功能受损的患者（即CrCL < 30 mL/min）。用一大杯水送服，餐时或餐后 服用均可。请勿打开胶囊。 2) 成人的推荐 剂量为每日口服300mg，即每次1粒150mg 的胶囊，每日两次。 3) 存在高出血风险的 患者，推荐剂量为每日口服220mg，即每
3. 激活血小板
强
弱
无
4. 血小板4因子中和
强
弱
无
5. 肝素诱导的血小板减少症（HIT) 1%
0.1%
0%
6. 监测抗凝活性
常规
非常规
不需要
7. 骨质疏松症
高
低
无
8. 清除方式
网状内皮/肾脏 网状内皮/肾脏 肾脏
抗凝的药物ppt课件
X IIa V
Xa Xa Va Ca2+
Ca2+
凝血酶原(II)
PF3（磷脂）
XIII
凝血酶(IIa)
XIIIa
纤维蛋白原(I)
可溶性纤维蛋白
稳固性纤维蛋白
参加因子： VIII、IX、XI、XII
V、X、 II、I Ca2+、PF3
III、VII
5
各种凝血因子的生理作用及病理表现
凝血 因子
同义名称
[内源性途径]
正常凝血过程（瀑布学说）
[外源性途径]
胶原等带负电荷表面
组织损伤释放
HMWK K
HMWK PK
XII
XIIa
IIa
XI
XIa
K
组织因子（III）
Ca2+
IX
IXa
VIIa IIa、IXVaII
IIa Ca2+
XIIa、K
VIII
VIIIa
III
Plt------------------ PF3
血液与粗糙表面接触后被激活，从而在钙离子及血 缺乏时凝血时间延长 小板第3因子作用下与某些血浆凝血因子（Ⅺ、Ⅸ、 Ⅷ、Ⅹ、Ⅴ）作用形成内源性凝血酶原激活物
促进纤维蛋白原的聚合，参与纤维蛋白凝块的形成
小结一
1、凝血因子是参与血液凝固过程的各种生化物质的总 称。
2、凝血因子分为主要凝血因子与凝血辅因子两大类。
参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成
缺乏时引起类血友病甲（副血友 病）
因子Ⅴ转变过程的中间产物，作用同因子Ⅴ
参与外源性凝血酶原激活物的形成
缺乏时引起类血友病乙
参与内源性凝血酶原激活物的形成 同上
有关比伐卢定的几个问题 PPT
I
• PCI in STEMI and NSTE-ACS
Circulation and JACC 2005, 2007, 2009, 2011 EHJ 2010
有關比伐盧定的幾個問題
▪ 為什麼要用比伐盧定替代肝素？ ▪ 何時和如何使用比伐盧定？ ▪ 為什麼美國心導管室比伐盧定使用率不是
100%？ ▪ 非冠脈以外介入治療的應用
有關比伐盧定的幾個問題
Bivalirudin Use Guidelines: ACC/AHA
I • PCI in STEMI and NSTE-ACS • Pts with HIT or HITTS
IIa
• Elective PCI
ESC/EACTS Guidelines on Myocardial Revascularization
↑ Bleeding
Yes Reduced Very bad
普通肝素→依諾肝素→磺達肝癸鈉
▪ 肝素誘導的血小板減少症 ▪ 肝素“抵抗現象” ▪ 肝素類藥物依賴抗凝血酶Ⅲ發揮作用，對於抗凝血酶Ⅲ
缺乏的患者則沒有抗凝效應 ▪ 出血
－最主要的副作用，低分子肝素抗凝可預測性高，不需監測，但出 血發生率，特別是在腎功能不全的患者中仍顯著增高
8.4%
Heparin Group
(n = 1,179)
13.0%
Cardiac Mortality
2.3%
3.8%
Reinfarction
4.0%
7.1%
Bivalirudin remained safe and effective regardless of ACT
P Value
0.0003 0.04 0.002
J Am Coll Cardiol. 2012;59(13s1):E288-E288
• PCI in STEMI and NSTE-ACS
Circulation and JACC 2005, 2007, 2009, 2011 EHJ 2010
有關比伐盧定的幾個問題
▪ 為什麼要用比伐盧定替代肝素？ ▪ 何時和如何使用比伐盧定？ ▪ 為什麼美國心導管室比伐盧定使用率不是
100%？ ▪ 非冠脈以外介入治療的應用
有關比伐盧定的幾個問題
Bivalirudin Use Guidelines: ACC/AHA
I • PCI in STEMI and NSTE-ACS • Pts with HIT or HITTS
IIa
• Elective PCI
ESC/EACTS Guidelines on Myocardial Revascularization
↑ Bleeding
Yes Reduced Very bad
普通肝素→依諾肝素→磺達肝癸鈉
▪ 肝素誘導的血小板減少症 ▪ 肝素“抵抗現象” ▪ 肝素類藥物依賴抗凝血酶Ⅲ發揮作用，對於抗凝血酶Ⅲ
缺乏的患者則沒有抗凝效應 ▪ 出血
－最主要的副作用，低分子肝素抗凝可預測性高，不需監測，但出 血發生率，特別是在腎功能不全的患者中仍顯著增高
8.4%
Heparin Group
(n = 1,179)
13.0%
Cardiac Mortality
2.3%
3.8%
Reinfarction
4.0%
7.1%
Bivalirudin remained safe and effective regardless of ACT
P Value
0.0003 0.04 0.002
J Am Coll Cardiol. 2012;59(13s1):E288-E288
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• LMWH是从普通肝素分离而得，但LMWH分子链较短，主要与抗凝血酶、Xa 因子结合成复合物发挥抗凝，对其他凝血因子影响较小。
低分子肝素 平均分子量4000-5000d
抗Xa大于抗IIa活性
International Journal of Surgery.2011;38(12):828-832
第三代：磺达肝癸钠选择性抑制Xa因子
100%
80%
60%
40%
20%
0%
40 15
5
肝素 1.2 U/mL 肝素 2 U/mL 肝素 + 依替巴肽 比伐芦定
60% 50% 40% 30% 20% 10%
0%
40
15
5
凝血酶U/mL
肝素 1.2 U/mL 肝素 2 U/mL 肝素 + 依替巴肽 比伐芦定
Schneider et al Cor Ar Dis 2006
比伐卢定抗凝机制
目录
传统抗凝药物作用靶点及分类 比伐芦定创新机制带来更多临床获益
凝血瀑布及不同抗凝药物作用靶点
• 凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带，不同抗凝药物的作用部位不同， 但最终都会抑制凝血酶的功能
内源性凝血途径
血管内皮损伤
XII
XIIa
XI
XIa
外源性凝血途径
组织损伤
VII VIIa
比伐芦定血药浓度与ACT值成正比，疗效可预测
Biol. Pharm. Bull. 2011,34(12):1841—1848
10000
比伐芦定给药后即刻起效，半衰期短，血药浓度相对稳定
• 比伐芦定静脉给药后即刻起效，半衰期较短，约25min • 比伐芦定给药10min至静滴结束，血药浓度相对稳定，波动在3100~4500μg/L之间，
比伐芦定为直接凝血酶抑制剂，特异性可逆与凝血酶结合
• 比伐芦定是凝血酶高亲和力和高 特异性的直接抑制剂
• 比伐芦定提供有效的凝血酶抑制 防止血栓形成和凝血酶介导的血 小板效应
Weitz JI et al. Thromb Res. 2002;106:V275-V284.
比伐芦定能够同时充分抑制游离型和结合型凝血酶
1
10
100
比伐芦定浓度(mcg/mL)
1000
对照组血小板
肝素组血小板
比伐芦定组血小板
比伐芦定(12μg/mL)或肝素0.1 to 1.0 U/mL给药30分钟后的 健康受试者血小板
Anand SX et al. Am J Cardiol. 2007
P表达血小板百分比
结合PAC-1血小板百分比
血小板活化百分率
磺达肝癸钠
IX
IXa
Ca2+ 、Ⅷ
X
Xa
Ⅴ、Ca2+、PF3
Ⅱ（凝血酶原）
肝素、 依诺肝素
Ⅱa（凝血酶）
比伐芦定
Ⅰ（纤维蛋白原）
纤维蛋白
（各级凝血因子参与凝血反应的模式图与抗凝药作用位点示意图）
抗凝治疗的关键：平衡缺血同时减少出血
1. 指南推荐对ACS患者进行缺血 和出血风险的评估
抗
凝
2. 根据缺血和出血风险评估、抗
• 磺达肝癸钠是完全人工合成的戊糖，其设计基础是普通肝素和低分子肝素中均 包含的天然戊糖结构。通过改良结构，磺达肝癸钠对抗凝血酶的亲和力显著增 加，快速抑制Xa因子
• 磺达肝癸钠需依赖于抗凝血酶，且只能抑制游离的Ⅹa因子，不抑制与凝血酶 原结合的Ⅹa因子，而体内大部分以结合的形式存在，所以磺达肝癸钠不能完 全阻断凝血酶的生成，故其抑制接触性血栓的能力很弱，一般不用于PCI手术 （2011美国ACCF/AHA/SCAI PCI指南中评为ⅢC级）
静滴结束后，血药浓度迅速降低
临床药理学,2014,19(7):785-788
比伐芦定不激活血小板
凝血酶是目前所知最强的血小板激活剂
110% 90
凝血酶 (0.5 U/mL)
治疗血浆 水平范围
70
血小板聚集率（%）
50
30
10
0.01
0.1
Coughlin SR, Nature 2000 Weitz J, et al. Am J Cardiol 2001.
治
凝药物的疗效和安全性优化药 物选择
出血危险
疗
3. 减少出血事件成为进一步提高 治疗结果的主要目标
缺血危险
Steg PG, Huber K, Andreotti F, et al. Eur Heart J. 2011;32(15):1854-64.
传统抗凝药：第一代肝素分子量大，抗凝疗效不可预测
• 1916年发现，肝素分子量3000-30000ku的硫酸多糖（现称作“普通肝素”）， 通过与抗凝血酶结合，形成肝素-抗凝血酶复合物，抑制凝血酶活性
• 普通肝素的发现开启了抗凝治疗的历史篇章，大大改进了血栓性疾病的治疗手 段，且价格低廉
• 普通肝素虽然广泛用于临床，但存在分子量大、半衰期短、需要频繁监测凝血 指标、易引起肝素诱导性血小板减少症等
• 普通股肝素抑制多种凝血因子，增加了药物的不良反应
普通肝素 平均分子量15000d 有相似的抗Xa与抗IIa活性
戊糖 分子量1728d 只有抗Xa活性
International Journal of Surgery.2011;38(12):828-832
尽管不断进步和创新，肝素类抗凝药物存在局限性
• 高出血风险人群使用肝素进行存在局限性，难以平衡抗凝和出 血的关系，增加出血风险
肝素抗凝
出血风险
目录
传统抗凝药物作用靶点及分类 比伐芦定创新机制带来更多临床获益
International Journal of Surgery.2011;38(12):828-832
第二代：低分子肝素分子量更低，半衰期更长
• 20世纪80年代，1987年，全球第一个低分子肝素（LMWH）——那屈肝素 出现，之后，其他低分子肝素陆续开发成功。
• 与普通肝素相比，LMWH凭着半衰期长、不需频繁监测凝血指标、生物利用 度高、使用方便，较少引起HIT等优势，逐步取代普通肝素
比伐芦定特点小结
是凝血酶的直接、特异抑制剂，与游离和结合的凝血酶均能直接结合
• 比伐芦定对已经均抑制率（％）
100.0% 80.0% 60.0% 40.0% 20.0% 0.0%
96.0% 87.0%
游离凝血酶
100.0% 100.0%
0.5μM比伐芦定 1.0μM比伐芦定
结合凝血酶
Data on file. The Medicines Company, Parsippany, NJ.
低分子肝素 平均分子量4000-5000d
抗Xa大于抗IIa活性
International Journal of Surgery.2011;38(12):828-832
第三代：磺达肝癸钠选择性抑制Xa因子
100%
80%
60%
40%
20%
0%
40 15
5
肝素 1.2 U/mL 肝素 2 U/mL 肝素 + 依替巴肽 比伐芦定
60% 50% 40% 30% 20% 10%
0%
40
15
5
凝血酶U/mL
肝素 1.2 U/mL 肝素 2 U/mL 肝素 + 依替巴肽 比伐芦定
Schneider et al Cor Ar Dis 2006
比伐卢定抗凝机制
目录
传统抗凝药物作用靶点及分类 比伐芦定创新机制带来更多临床获益
凝血瀑布及不同抗凝药物作用靶点
• 凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带，不同抗凝药物的作用部位不同， 但最终都会抑制凝血酶的功能
内源性凝血途径
血管内皮损伤
XII
XIIa
XI
XIa
外源性凝血途径
组织损伤
VII VIIa
比伐芦定血药浓度与ACT值成正比，疗效可预测
Biol. Pharm. Bull. 2011,34(12):1841—1848
10000
比伐芦定给药后即刻起效，半衰期短，血药浓度相对稳定
• 比伐芦定静脉给药后即刻起效，半衰期较短，约25min • 比伐芦定给药10min至静滴结束，血药浓度相对稳定，波动在3100~4500μg/L之间，
比伐芦定为直接凝血酶抑制剂，特异性可逆与凝血酶结合
• 比伐芦定是凝血酶高亲和力和高 特异性的直接抑制剂
• 比伐芦定提供有效的凝血酶抑制 防止血栓形成和凝血酶介导的血 小板效应
Weitz JI et al. Thromb Res. 2002;106:V275-V284.
比伐芦定能够同时充分抑制游离型和结合型凝血酶
1
10
100
比伐芦定浓度(mcg/mL)
1000
对照组血小板
肝素组血小板
比伐芦定组血小板
比伐芦定(12μg/mL)或肝素0.1 to 1.0 U/mL给药30分钟后的 健康受试者血小板
Anand SX et al. Am J Cardiol. 2007
P表达血小板百分比
结合PAC-1血小板百分比
血小板活化百分率
磺达肝癸钠
IX
IXa
Ca2+ 、Ⅷ
X
Xa
Ⅴ、Ca2+、PF3
Ⅱ（凝血酶原）
肝素、 依诺肝素
Ⅱa（凝血酶）
比伐芦定
Ⅰ（纤维蛋白原）
纤维蛋白
（各级凝血因子参与凝血反应的模式图与抗凝药作用位点示意图）
抗凝治疗的关键：平衡缺血同时减少出血
1. 指南推荐对ACS患者进行缺血 和出血风险的评估
抗
凝
2. 根据缺血和出血风险评估、抗
• 磺达肝癸钠是完全人工合成的戊糖，其设计基础是普通肝素和低分子肝素中均 包含的天然戊糖结构。通过改良结构，磺达肝癸钠对抗凝血酶的亲和力显著增 加，快速抑制Xa因子
• 磺达肝癸钠需依赖于抗凝血酶，且只能抑制游离的Ⅹa因子，不抑制与凝血酶 原结合的Ⅹa因子，而体内大部分以结合的形式存在，所以磺达肝癸钠不能完 全阻断凝血酶的生成，故其抑制接触性血栓的能力很弱，一般不用于PCI手术 （2011美国ACCF/AHA/SCAI PCI指南中评为ⅢC级）
静滴结束后，血药浓度迅速降低
临床药理学,2014,19(7):785-788
比伐芦定不激活血小板
凝血酶是目前所知最强的血小板激活剂
110% 90
凝血酶 (0.5 U/mL)
治疗血浆 水平范围
70
血小板聚集率（%）
50
30
10
0.01
0.1
Coughlin SR, Nature 2000 Weitz J, et al. Am J Cardiol 2001.
治
凝药物的疗效和安全性优化药 物选择
出血危险
疗
3. 减少出血事件成为进一步提高 治疗结果的主要目标
缺血危险
Steg PG, Huber K, Andreotti F, et al. Eur Heart J. 2011;32(15):1854-64.
传统抗凝药：第一代肝素分子量大，抗凝疗效不可预测
• 1916年发现，肝素分子量3000-30000ku的硫酸多糖（现称作“普通肝素”）， 通过与抗凝血酶结合，形成肝素-抗凝血酶复合物，抑制凝血酶活性
• 普通肝素的发现开启了抗凝治疗的历史篇章，大大改进了血栓性疾病的治疗手 段，且价格低廉
• 普通肝素虽然广泛用于临床，但存在分子量大、半衰期短、需要频繁监测凝血 指标、易引起肝素诱导性血小板减少症等
• 普通股肝素抑制多种凝血因子，增加了药物的不良反应
普通肝素 平均分子量15000d 有相似的抗Xa与抗IIa活性
戊糖 分子量1728d 只有抗Xa活性
International Journal of Surgery.2011;38(12):828-832
尽管不断进步和创新，肝素类抗凝药物存在局限性
• 高出血风险人群使用肝素进行存在局限性，难以平衡抗凝和出 血的关系，增加出血风险
肝素抗凝
出血风险
目录
传统抗凝药物作用靶点及分类 比伐芦定创新机制带来更多临床获益
International Journal of Surgery.2011;38(12):828-832
第二代：低分子肝素分子量更低，半衰期更长
• 20世纪80年代，1987年，全球第一个低分子肝素（LMWH）——那屈肝素 出现，之后，其他低分子肝素陆续开发成功。
• 与普通肝素相比，LMWH凭着半衰期长、不需频繁监测凝血指标、生物利用 度高、使用方便，较少引起HIT等优势，逐步取代普通肝素
比伐芦定特点小结
是凝血酶的直接、特异抑制剂，与游离和结合的凝血酶均能直接结合
• 比伐芦定对已经均抑制率（％）
100.0% 80.0% 60.0% 40.0% 20.0% 0.0%
96.0% 87.0%
游离凝血酶
100.0% 100.0%
0.5μM比伐芦定 1.0μM比伐芦定
结合凝血酶
Data on file. The Medicines Company, Parsippany, NJ.