比伐卢定抗凝机制 PPT

• 比伐芦定对已经结合的凝血酶抑制率可达到100%
比伐芦定对纤维蛋白肽产量的平均抑制率（％）
100.0% 80.0% 60.0% 40.0% 20.0% 0.0%
96.0% 87.0%
游离凝血酶
100.0% 100.0%
0.5μM比伐芦定 1.0μM比伐芦定
结合凝血酶
Data on file. The Medicines Company, Parsippany, NJ.
比伐芦定特点小结
是凝血酶的直接、特异抑制剂，与游离和结合的凝血酶均能直接结合
比伐芦定血药浓度与ACT值成正比，疗效可预测
Biol. Pharm. Bull. 2011,34(12):1841—1848
10000
比伐芦定给药后即刻起效，半衰期短，血药浓度相对稳定
• 比伐芦定静脉给药后即刻起效，半衰期较短，约25min • 比伐芦定给药10min至静滴结束，血药浓度相对稳定，波动在3100~4500μg/L之间，
比伐芦定为直接凝血酶抑制剂，特异性可逆与凝血酶结合
• 比伐芦定是凝血酶高亲和力和高 特异性的直接抑制剂
• 比伐芦定提供有效的凝血酶抑制 防止血栓形成和凝血酶介导的血 小板效应
Weitz JI et al. Thromb Res. 2002;106:V275-V284.
比伐芦定能够同时充分抑制游离型和结合型凝血酶
• 普通肝素的发现开启了抗凝治疗的历史篇章，大大改进了血栓性疾病的治疗手 段，且价格低廉
• 普通肝素虽然广泛用于临床，但存在分子量大、半衰期短、需要频繁监测凝血 指标、易引起肝素诱导性血小板减少症等
• 普通股肝素抑制多种凝血因子，增加了药物的不良反应
普通肝素 平均分子量15000d 有相似的抗Xa与抗IIa活性
比伐卢定抗凝机制
目录
传统抗凝药物作用靶点及分类 比伐芦定创新机制带来更多临床获益
凝血瀑布及不同抗凝药物作用靶点
• 凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带，不同抗凝药物的作用部位不同， 但最终都会抑制凝血酶的功能
内源性凝血途径
血管内皮损伤
XII
XIIa
XI
XIa
外源性凝血途径
组织损伤
VII VIIa
治
凝药物的疗效和安全性优化药 物选择
出血危险
疗
3. 减少出血事件成为进一步提高 治疗结果的主要目标
缺血危险
Steg PG, Huber K, Andreotti F, et al. Eur Heart J. 2011;32(15):1854-64.
传统抗凝药：第一代肝素分子量大，抗凝疗效不可预测
• 1916年发现，肝素分子量3000-30000ku的硫酸多糖（现称作“普通肝素”）， 通过与抗凝血酶结合，形成肝素-抗凝血酶复合物，抑制凝血酶活性
磺达肝癸钠
IX
IXa
Ca2+ 、Ⅷ
X
Xa
Ⅴ、Ca2+、PF3
Ⅱ（凝血酶原）
肝素、 依诺肝素
Ⅱa（凝血酶）
比伐芦定
Ⅰ（纤维蛋白原）
纤维蛋白
（各级凝血因子参与凝血反应的模式图与抗凝药作用位点示意图）
抗凝治疗的关键：平衡缺血同时减少出血
1. 指南推荐对ACS患者进行缺血 和出血风险的评估
抗
凝
2. 根据缺血和出血风险评估、抗
1
10
100
比伐芦定浓度(mcg/mL)
1000
对照组血小板
肝素组血小板
比伐芦定组血小板
比伐芦定(12μg/mL)或肝素0.1 to 1.0 U/mL给药30分钟后的 健康受试者血小板
Anand SX et al. Am J Cardiol. 2007
P表达血小板百分比
结合PAC-1血小板百分比
血小板活化百分率
静滴结束后，血药浓度迅速降低
临床药理学,2014,19(7):785-788
比伐芦定不激活血小板
凝血酶是目前所知最强的血小板激活剂
110% 90
凝血酶 (0.5 U/mL)
治疗血浆 水平范围
70
血小板聚集率（%）
Байду номын сангаас50
30
10
0.01
0.1
Coughlin SR, Nature 2000 Weitz J, et al. Am J Cardiol 2001.
100%
80%
60%
40%
20%
0%
40 15
5
肝素 1.2 U/mL 肝素 2 U/mL 肝素 + 依替巴肽 比伐芦定
60% 50% 40% 30% 20% 10%
0%
40
15
5
凝血酶U/mL
肝素 1.2 U/mL 肝素 2 U/mL 肝素 + 依替巴肽 比伐芦定
Schneider et al Cor Ar Dis 2006
• LMWH是从普通肝素分离而得，但LMWH分子链较短，主要与抗凝血酶、Xa 因子结合成复合物发挥抗凝，对其他凝血因子影响较小。
低分子肝素 平均分子量4000-5000d
抗Xa大于抗IIa活性
International Journal of Surgery.2011;38(12):828-832
第三代：磺达肝癸钠选择性抑制Xa因子
• 磺达肝癸钠是完全人工合成的戊糖，其设计基础是普通肝素和低分子肝素中均 包含的天然戊糖结构。通过改良结构，磺达肝癸钠对抗凝血酶的亲和力显著增 加，快速抑制Xa因子
• 磺达肝癸钠需依赖于抗凝血酶，且只能抑制游离的Ⅹa因子，不抑制与凝血酶 原结合的Ⅹa因子，而体内大部分以结合的形式存在，所以磺达肝癸钠不能完 全阻断凝血酶的生成，故其抑制接触性血栓的能力很弱，一般不用于PCI手术 （2011美国ACCF/AHA/SCAI PCI指南中评为ⅢC级）
International Journal of Surgery.2011;38(12):828-832
第二代：低分子肝素分子量更低，半衰期更长
• 20世纪80年代，1987年，全球第一个低分子肝素（LMWH）——那屈肝素 出现，之后，其他低分子肝素陆续开发成功。
• 与普通肝素相比，LMWH凭着半衰期长、不需频繁监测凝血指标、生物利用 度高、使用方便，较少引起HIT等优势，逐步取代普通肝素
戊糖 分子量1728d 只有抗Xa活性
International Journal of Surgery.2011;38(12):828-832
尽管不断进步和创新，肝素类抗凝药物存在局限性
• 高出血风险人群使用肝素进行存在局限性，难以平衡抗凝和出 血的关系，增加出血风险
肝素抗凝
出血风险
目录
传统抗凝药物作用靶点及分类 比伐芦定创新机制带来更多临床获益